NSAID : obat- obat anti radang non steroid

Pendahuluan

Obat-obat anti radang , analgesic dan antipiretik merupakan suatu kelompok senyawa yang

heterogen , yang sering tidak berkaitan secara kimiawi , namun mempunyai kerja terapetik dan

efek samping yang sama. Prototipe obat golongan ini adalah aspirin. 1

Klasifikasi AINS tidak banyak manfaat klinis nya, karena AINS dari subgolongan yang sama

memliliki sifat yang berbeda, sebaliknya ada obat AINS yang berbeda subgolongan tetapi

memiliki sifar serupa.2 Klasifikasi yang lebih bermafaat untuk diterapkan klinis adalah

berdasarkan selektivitasnya terhadap siklooksigenase (COX)

Gambar 14-1

Sifat dasar NSAID

Mekanisme kerja berhubungan dengan sistem biosintesis PG mulai dilaporkan pada tahun 1971

oleh Vane dkk yang memperlihatkan secara in vitro bahwa dosis rendah aspirin dan indometasin

mengambat produksi enzimatik Prostaglandin.

Obat golongan ini menghambat enzim siklooksigenase, sehingga konversi asam arakidonat

menjadi PGG2 terganggu. Setiap obat menghabat sikooksigenase COX dengan kekuatan dan

selektivitas yang berbeda.

enzim siklooksigenase terdapat 2 isoform disebut cox 1 dan cox 2.Kedua isoform dikode oleh

gen yang berbeda dan ekspresinya bersifat unik.Secara garis besar sikooksiganase esensial dalam

pemeliharaan berbagai fungsi dalam kondisi normal diberbagai jaringan khusunya ginjal, saluran

cerna dan trombosit. Di mukosa labung , aktivasi COX-1 menghasilakn prostasiklin yang bersifat

sitoptotektif. COX-2 semula diduga diinduksi berbagai stimululus infkamantoar, termasuk

sitokin, endotoksin dan growth factors. COX-2 juga memiliki fungsi fisiologis yaitu di ginjal,

jaringan vascular dan pada proses perbaikan jaringan. Tromboksan A2 yang disintesis trombosit

oleh COX-1 menyebabkan agregasi trombosit, vasokonstriksi dan proliferasi otot polos.

Sebaliknya prostasiklin (PGI2) yang disintesis oleh COX-2 di endotel makrovaskular untuk

melawan efek tersebut dan menyebabkan penghambatan agregasi trombosit, vasodilatasi dan

efek anti proliferative. Aspirin 166 kali lebih kuat menghambat COX-1 daripada COX-2.

Penghambat COX-2 dikembangkan dalam mencari penghambat COX untuk pengobatan

inflamasi dan nyeri yang kurang menyebabkan toksistas saluran cerna dan perdarahan. Anti-

inflamasi nonsteroid yang tidak selektif dinamakan AINS tradisional (AINSt).

Khusus parasetamol , hambatan biosintesis PG hanya terjadi bila lingkungannya rendah kadar

peroksid yaitu di hipotalamus. Lokasi inflamasi biasanya mengandung banyak peroksid yang

dihasilakan oleh leukosit. Ini menjelaskan mengapa efek anti-inflamasi parasetamol praktis tidak

ada. Parasetamol diduga menghambat isoenzim COX-3 , suatu variant dari COX-1. COX-3 ini

hanya ada di otak. Aspirin bekerja dengan cara mengasetilasi gugus serin 530 dari COX-1.

Trombosit sangat rentan terhadap penghambatan enzim , karena trombosit tidak mampu

mensintesis enzim baru. Dosis tunggal asprin 40 mg sehari cukup untuk menghambat

siklooksigenase trombosit manusia selama masa hidup trombosit, yaitu 8-11 hari.

Demam

Pengaturan suhu tubuh memerlukan keseimbangan yang akurat antara pembentukan dan

hilangnya panas , hipotalamus mengatur set point sehingga suhu tubuh dipertahankan. Alat

pengatur suhu tubuh berada di hipotalamus. Pada keadaan demam keseimbangan ini terganggu

dan set point meningkat tetapi dapat dikembalikan ke normal oleh obat NSAID. Peningkatan

suhu tubuh pada keadaan patologik diawali pelepasan suatu zat pirogen endogen atau sitokin

misalnya IL1 yang memicu pelepasan PG yang berlebihan di daerah preoptik hipotalamus

kemudian PGE2 terbukti menimbulkan demam. Obat NSAID menekan efek zat pirogen endogen

dengan menghambat sintesis PG. . Obat ini tidak mempengaruhi suhu tubuh jika suhu tubuh naik

oleh faktor seperti olahraga atau meningkatnya suhu lingkugan.2

INFLAMASI

Fenomena inflamasi pada tingkat bioselular semakin jelas. Respon inflamasi terjadi dalam 3

fase dan diperantarai mekanisme yang berbeda.

1. Fase akut, dengan ciri vasodilatasi local dan peningkatan permeabilitas kapiler.

2. Reaksi lambat, tahap subakut dengan ciri infiltrasi sel leukosit dan fagosit.

3. Fase proliferative kronik, saat degenerasi dan fibrosis terjadi.

Kalau pada masa lalu dalam proses inflamasi ditekankan promosi migrasi sel, akhir-akhir ini

focus tertuju pada interaksi mediator-mediator adesif antara leukosit dan trombosit, termasuk

selektin-L, -E, -P, ICAM-1 (intercellular adhesive molecule-1), dan leukosit integrin dalam

proses adhesi leukosit dan trombosit dengan endothelium di area inflamasi. Sel endotel

teraktivasi merupakan kunci tertariknya sel dari sirkulasi ke tempat inflamasi. Adesi sel terjadi

karena peningkatan ekspresi sel yang telah teraktivasi oleh molekul adesi, mengenali

glikoprotein dan karbohidrat permukaan sel di sirkulasi. Ada dugaan bahwa beberapa t-AINS

mengganggu adesi dengan menghambat ekspresi atau aktivitas molekul adesi-sel tertentu.

Fenomena inflamasi ini meliputi kerusakan mikrovaskular, meningkatnya permeabilitas

kapiler dan migrasi leukosit ke jaringan radang. Gejala proses inflamasi yang sudah dikenal yaitu

kalor, rubor, tumor, dolor dan fungtiolaesa. Selama berlangsungnya fenomoena inflamasi banyak

mediator kimiawi yang dilepaskan secara local antara lain histamine. 5-hidroksitriptamin (5HT),

factor kemotaktik, bradikinin, leukotrien da PG. penelitian akhir menunjukkan autacoid lipid

PAF (platelet-activating-factor) juga merupakan mediator inflamasi. Dengan migrasi sel fagosit

ke daerah ini, terjadi lisis membrane lisozim dan lepasnya enzim pemecah. Obat mirip-aspirin

dapat dikatakan tidak berefek terhadap mediator-mediator kimiawai tersebut kecuali PG.

Secara in vitro terbukti bahwa prostaglandin E2 (PGE2) dan prostasiklin (PGI2) dalam

jumlah nanogram, menimbulkan eritema, vasodilatasi dan peningkatan aliran darah local.

Histamine dan bradikinin dapat meningkatkan permeabilitas vascular, tetapi efek vasodilatasinya

tidak besar. Dengan penambahan sedikit PG, efek eksudasi histamine plasma dan bradikinin

menjadi lebih jelas. Migrasi leukosit ke jaringan radang merupakan aspek penting dalam proses

inflamasi. PG sendiri tidak bersifat kemotaktik, tetapi roduk lain dari asam arakidonat yakni

leukotriene B, merupakan zat kemotaktik yang sangat poten. Obat mirip-aspirin tidak

menghambat system lipoksigenase yang menghasilkan leukotriene sehingga golongan obat ini

tidak menekan migrasi sel. Walaupun demikian pada dosis tinggi terlihat juga penghambatan

migrasi sel tanpa mempengaruhi enzim lipoksigenase. Obat yang menghambat biosintesis PG

maupun leukotriene diharapkan biosintesis PG maupun leukotriene diharapkan akan lebih poten

menekan proses inflamasi.

NYERI

PG hanya berperan pada nyeri yang berkaitan dengan kerusakan jaringan atau inflamasi.

Penelitian telah membuktikan bahwa PG menyebabkan sensitisasi reseptor nyeri terhadap

stimulasi mekanik dan kimiawi. Jadi PG menimbulkan keadaan hiperalgesia, kemudian mediator

kimiawi seperti bradikinin dan histamine merangsangnya dan menimbulkan nyeri yang nyata.

Obat mirip-aspirin tidak mempengaruhi hiperalgesia atau nyeri yang ditimbulkan oleh

efek langsung PG. Ini menunjukkan bahwa sintesis PG dihambat oleh golongan obat ini, dan

bukannya blockade langsung pada reseptor PG.

Efek farmakodinamik

Semua obat mirip aspirin bersifat antipiretik, analgetik dan anti inflamasi. Ada perbedaan

aktivitas di antara obat-obat tersebut, misalnya parasetamol (asetaminofen) bersifat antipiretik

dan analgesic tetapi sifat antiinflamasinya lemah sekali

Efek analgetik

Sebagai analgetik obat aspirin hanya efektif terhadap nyeri dengan intensitas rendah sampai

sedang misalnya sakit kepala, mialgia, artalgia dan nyeri lain yang berasal dari integument,

terutama terhadap nyeri yang berkaitan dengan inflamasi. Efek analgesiknya jauh lebih lemah

daripada efek analgesic opiate. Tetapi berbeda dengan opiate , obat NSAID tidak menimbulkan

efek ketagihan dan tidak menimbulkan efek samping sentral yang merugikan. NSAID hanya

mengubah persepsi modalitas sensorik nyeri, tidak mengubah sensorik lain. Nyeri akibat

terpotongnya saraf aferen, tidak teratasi dengan NSAID. Sebaliknya nyeri kronis pasca bedah

dapat diatasi oleh NSAID.

Efek antipiretik

Sebagai antipiretik, NSAID akan menurunkan suhu badan hanya saat demam. Walaupun

kebanyakan obat ini memperlihatkan efek antipiretik in vitro, tidak semuanya berguna sebagai

antipiretik karena bersifat toksik bila digunakan secara rutin atau terlalu lama. Ini berkaitan

dengan hipotesis bahwa COX yang ada di sentral otak terutama COX-3 dimana hanya

parasetamol dan beberapa obat NSAID lainya dapat menghambat. Fenilbutazon dan antireumatik

lainya tidak dibenarkan digunakan sebagai antipiretik atas alas an tersebut.

Efek antiinflamasi

Kebanyakan obat NSAID t, lebih dimanfaaatkan sebagai antiinflamasi pada pengobatan kelainan

musculoskeletal , misalnya arthritis rheumatoid , OA dan spondilitis ankilosa

Efek samping

Selain menimbulan efek terapi yang sama, NSAID jugan menimbulkan efek samping serupa,

karena didasari oleh hambatan pada sistem biosintesis PG. Selain itu kebanyakan obatbersifat

asam sehingga lebih banyak terkumpul dalam sel yang bersifat asam misalnya di lambung, ginjal

dan jaringan inflamasi. Jelas efek ini akan lebih nyata pada tempat yang kadar asamnya tinggi

Secara umum NSAID berpotensi menyebabkan pada 3 sistem organ yaitu saluran cerna, ginjal

dan hati. Efek samping paling sering adalah ulkus peptikum (ulkus duodenum dan ulkus gaster)

yang kadang disertai dengan anemia sekunder akibat perdarahan saluran cerna. Beratnya

efeksamping ini berbeda setiap obat. Dua mekanisme terjadinya iritasi gaster :

1. Iritasi yang bersifat local yang menimbulkan difusi kembali asam lambung ke mukosa

dan menyebabkan kerusakan jaringan

2. Iritas yang bersifat sistemik melalui hambatan biosintesis PGE2 dan PGE1 . Kedua PG

ini banyak ditemukan di mukosa lambing dengan fungsi menghambat sekresi asam

lambung dan merangsang sekresi mucus usus halus yang bersifat sitoprotektif.

Mekanisme ini terjadi pada pemberian parenteral.

Uji klinis menyimpulkan bahwa gangguan saluran cerna penghambat selektif COX-2 lebih

ringan dari pada COX-1. Diantara pengahambat COX yang selektifpun insidenns gangguan

cerna berbeda.

Efek samping lain adalah gangguan fungsi trombosit akibat penghambatan biosintesis

tromboksan A2 (TX2) dengan akibat pemanjangan waktu perdarahan. Efek ini dimanfaatkan

untuk terapi profilaksis tromboemboli.

Penghambatan biosintesis PG di ginjal terutama PGE2, mendasari gangguan homeostasis

ginjal yang ditimbulkan oleh NSAID .Pada pasien hipovolemia, sirosis hepatis yang disertai

asites dan pasien gagal jantung, aliran darah ginjal dan kecepatan laju filtrasi glomerolus

akan berkurang, bahkan dapat terjadi gagal ginjal akut. Penggunaan berlebih dan lama dapat

menyebabkan nefropati analgesil. Pada beberapa orang dapat terjadi reaksi hipersensitivitas

terhadap NSAID. Reaksi umunya berupa rhinitis vasomotor, edema angioneurotik, urtika

luas, hipotensi sampai syok. Diantara NSAID dapat terjai hipertensivititas silang. Hal ini

terjadi bukan karena suatu reaksi imunologis tertapi akibat tergsernya metabolimse asam

arakidonat ke jalur lipoksigenase yang menghasikan leukotrien. Kelebihan produksi

leukotrien ini lah yang mendasari terjadinya gejala tersebut.

Salisilat

Asam asetil salisilat yang lebih dikenal sebagai asetosal atau aspirin adalah analsesik

antipiretik dan anti inflamasi yang luas digunakan dan digolongkan dalam obat bebas. Selain

sebagai prototype obat ini merupakan standar dalam menilai obat sejenis

FARMAKODINAMIS

Aspirin dosis terapi bekerja cepat dan efektif sebagai antipiretik. Dosis toksisk obat ini justru

memperlihatkan efek antipiretik sehingga pada keracunan berat terjai demam dan

hiperhidrosis. Untuk memperololeh efek anti inflamasi yang baik kadar plasmaperlu

dipertahankan antara 250-300 µg/mL. Kadar ini tercapai dengan dosis aspirin oral 4 gram /

hari untuk orang dewasa. Pada penyakit demam rematik , aspirin masih dijadikan sebagai

standar dalam terapi

Efek terhadap pernapasan

Efek salisilat pada pernafasan terjadi karena gangguan keseibangan asam basa dalam darah.

Salisilat merangsang pernapasan secara langsung dan tidak langsung . Pada dosis terapi

salisilat mempertinggi konsumsi oksigen dan produksi CO2. Peninggian PCO2 akan

merangsang pernapsan sehingga pengeluaran CO2 melalui alveoli bertambah dan PCO2

dalam plasma turun. Hai ini ditandai dengan penapasan cepat dan dalam

Efek terhadap keseimbangan asam basa

Dalam dosis terapi yang tinggi salisilat menyebabkan peningkatan konsumsi oksigen dan

produksi CO2 terutama di otot rangka karena perangsangan fosforilasi oksidatif.

Karbondioksida yang dihasilkan selanjutnya mengakibatkan perangsangan pernafasan

sehinggaCO2 dalam darah tidak meningkat. Ekskresi bikarbonat melalui ginjal meningkat

disertai Na+ dan K+ , sehingga bikarbonat dalam plasma menurun dan pH darah kembali

normal.Keadaaan ini disebut alkalosis respiratorik terkompensasi dan sering dijumpai pada

orang dewasa yang mendapat terapi salisilat secara intensif.

Efek urikosurik

Efek ini sangat bergantung pada dosis obat . Dosis kecil (1 atau 2 gr / hari) menghambat

ekskersi asam urat , sehingga kadar asam urat dalam darah meningkat. Dosis 2 atau 3 gr /

hari biasanya tidak mengubah asam urat. Tetapi dosis > 5gr/ hari terjadi peningkatan ekskresi

asam urat melaui urin, sehingga kadar asam urat dalam darah menurun. Hal ini terjaid

karena pada dosis rendah menghambat sekresi tubuli sedangkan pada dosis tinggi juga

menghambat reabsorbsinya. Efek urikosurik juga bertambah jika urin basa, maka bila perlu

di berikan NaHCO3

Efek terhadap darah

Pada orang sehat aspirin menyebabkan perpanjangan masa perdarahan . Hal ini bukan karena

hipoprotrombinemia, tetapi karena asetilasi siklooksigenase trombosit sehingga pembentukan

TXA2 terhambat. Dosis tunggal 650 mg aspirin dapat memperpanjang msasa pserdarahan

hingga 2 x lipat. Saat ini aspirin dosis kecil digunakan untuk profilaksis thrombosis koroner

dan serebral. Aspirin tidak boleh digunakan pada pasien dengan kerusakan hati berat,

hipoprotrombinemia, def vit K dan hemophilia, karena dapat menyebabkan perdarahan.

Efek terhadap hati dan ginjal

Salisilat bersifat hepatotoksikdan ini berkaitan dengan dosis bukan reaksi imun. Gejala yang

sseing terjadi hanya kenaikan SGOT dan SGPT

FARMAKOKINETIK

Pada pemberian oral , sebagian salisilat diabsobsi dengan cepat dalam bentuk utuh di

lambung, tetapi sebagian besar di usus halus bagian atas. Kadar tertinggi di capai 2 jam

setelah pemberian. Kecepatan absobsi nya tergantng dari kecepatan disintegrasi dan disolusi

tablet, pH permukaan mukosa dan waktu pengosongan lambung. Absorbsi pada pemberian

rectal lambat, sehingga tidak disarankan melalui rectal. Absobsi melalui kulit cepat, terutama

bila dipakai dengan sediaan minyak atau salep. Setelah di absosbsi , salisilat segera menyebar

ke seluruh tubuh dan cairan transeluler sehingga ditemukan dalam cairan synovial,

peritoneal, liur dan air susu. Obat ini mudah menembus sawar darah otak. 80-90% salisilat

plasma terikat albumin. Aspirin diserap dalam bentuk utuh, dihidrolisis menjadi asam

salisilat terutama dalam hati, sehingga hanya kira-kira 30 menit berada dalam plasma.

Biotranformasi salisilat terjadi banyak dijaringan, tetapi terutama di mikrosom dan

mitokondria hati. Salisilat diekskesikan dalam berntuk metabolitnya terutama melalui ginjal,

sebagian kecil melalui keringat dan empedu

Indikasi

Antipiretik

dosis salsilat untuk dewasa adalah 325-650 mg, diberikan secara oral tiap 3-4 jam . untuk

anak 15-20mg/KgBB, diberikan tiap 4-6 jam. Berdasarkan asosiasi penggunaan aspirin

dengan sindrom Reye, aspirin di kontraindikasikan sebagai antipiretik pada anak di bawah 12

tahun.

Analgesik

Salisilat bermanfaat terhadap nyeri dengan intensitas rendah sampai sedang misalnya sakit

kepala, mialgia, artalgia dan nyeri lain yang berasal dari integument, terutama terhadap nyeri

yang berkaitan dengan inflamasi. Dosis sema seperti pada penggunaan antipiretik.

Demam rematik Akut

Dalam waktu 24-48 ja setelah pemberian obat yang cukup terjadi pengurangan nyeri,

kekakuan, pembengkakan , rasa panas dan memerahnya jaringan setempat. Dosis untuk

dewasa 5-8 gr/ haridiberikan 1 gr/ kali. Dosis untuk anak 100-125 mg/KgBB/hari diberikan

tiap 4-6 jam selama seminggu. Setelah itu dosis berangsur turun sampai 60 mg/kgBB/hari

Artritis rheumatoid

Sebagian pasien RA (rheumatoid arthritis) dapat dikontrol dengan salisilat saja , bila hasilnya

tidak memadai dapat digunakan oabt lai, Selain menghilangkan nyeri salisilat menhambat

inflamasinya. Dosisnya 4-6 gr. Hari, tetapi dosis 3 gr/hari kadang cukup memuaskan