1Neutrofil dalam Paru-paruWalaupun tanpa adanya peradangan paru, neutrofil terkonsentrasi lebih banyak di kapiler paru dibandingkan dengan darah sistemik. 17 Konsentrasi neutrofil ini kemungkinan hasil dari ukuran diameter kapiler paru yang relatif kecil terhadap neutrofil, hal ini menunjukkan bahwa traspor neutrofil melalui kapiler paru tergantung pada deformasi seluler. Stimulus inflamasi, seperti bakteri dalam paru-paru atau darah, meningkatkan jumlah neutrofil dalam kapiler paru. Akumulasi ini akibat dari kekakuan neutrofil, menjebak neutrofil dalam kapiler paru, dan menempel ke sel endotel, memperpanjang retensi neutrofil. Ketika rangsangan inflamasi (seperti mikroba berada dalam ruang udara alveolar, neutrofil berpindah dari kapiler paru. Setidaknya, satu jalur anatomi dimana neutrofil berpindah antara sel-sel endotel, selama infeksi pernapasan melalui lubang-lubang yang sudah ada dalam membrana basalis sub-endotel, sepanjang permukaan fibroblast interstitial ke lubang yang telah ada dalam membran basalis sub-epitel, antara tipe 1 dan tipe 2 sel epitel alveolar, dan ke dalam ruang udara alveolar. 19,20 Beberapa interaksi molekular yang menginduksi neutrofil untuk membuat perjalanan tersebut selama infeksi pernafasan dirangkum dalam Gambar 1 dan dibahas lebih lanjut di bawah ini.Perekrutan Neutrofil selama pneumonia: adhesi molekul Perekrutan leukosit mengharuskan mereka untuk perlahan-lahan menempel pada sel endotel kemudian ke sel dan secara substrat dalam jaringan ekstravaskular. Sel menempel pada sel lain dan komponen matriks ekstraseluler menggunakan molekul adhesi. 1Selectin adalah molekul adhesi menyerupai lektin yang mengikat ligan modified glycoconjugate dengan cepat tapi singkat. Dalam kondisi mengalir, interaksi selectin-ligan menghasilkan neutrofil yang bergulir sepanjang permukaan endotel, yang menjadi penting dalam emigrasi neutrofil dari venula postkapiler. Namun, neutrofil yang bergulir sepanjang endotelium tidak mungkin berkontribusi dalam emigrasi dari kapiler paru, karena masalah geometris yang menghalangi proses tersebut. 17 Selain memfasilitasi proses bergulir, selectin juga dapat berfungsi sebagai reseptor perangsang sinyal. 21 Mungkin inilah penyebab terjadinya inhibisi interaksi kompromi selectin-ligan neutrofil yang ber emigrasi dalam paru bagian distal selama terjadinya reaksi inflamasi, seperti yang ditimbulkan oleh IgG kompleks imun intrapulmoner. 22 Jadi, selectin dapat diperlukan untuk emigrasi neutrofil yang ditimbulkan oleh bakteri di paru-paru, bahkan tanpa adanya persyaratan bergulir.

Hipotesis ini diuji dengan membandingkan emigrasi neutrofil yang ditimbulkan oleh S. pneumoniae di paru-paru tikus jenis liar (WT) dan tikus yang memiliki defisiensi E-dan P-selectin, yang biasanya diekspresikan oleh sel endotel pada daerah inflamasi. Berbeda dengan emigrasi neutrofil akut oleh S. pneumoniae atau thioglycollate yang terjadi dalam rongga peritoneum 8 atau di kulit dengan croton oil. 15 Emigrasi Neutrofil yang ditimbulkan oleh S. pneumoniae dalam paru-paru tidak terganggu oleh defisiensi gabungan dari E-dan P- selectin. 9 Selanjutnya, fucoidin, yang menghambat molekul selectin sisa (L-selectin, yang diekspresikan oleh leukosit), tidak mengurangi emigrasi neutrofil pada paru-paru tikus yang defisiensi E-dan P-selektin yang terinfeksi S. pneumoniae. 9 Dengan demikian, S. pneumoniae dalam paru-paru memunculkan emigrasi neutrofil yang tidak memerlukan selectin.

Integrin adalah molekul adhesi heterodimerik yang terdiri dari transmembran rantai dan . Rantai 2 (CD18), diekspresikan secara eksklusif oleh leukosit, berpasangan dengan 1 dari 4 rantai , dari famili CD11. Molekul CD11/CD18 memediasi adhesi ke berbagai sel endotel oleh ligan yang mengikat, termasuk ICAM-1. Molekul adhesi CD11/CD18 yang penting untuk neutrofil emigrasi di berbagai rangkaian. 1Studi yang menggunakan fungsi penghambat antibodi menunjukkan bahwa molekul adhesi CD11/CD18 berkontribusi perekrutan neutrofil di paru-paru, tetapi peran relatif CD11/CD18 khusus untuk memulai stimulus peradangan. Penghambatan antibodi terhadap CD11/CD18 menurunkan neutrofil emigrasi sampai 30% dari nilai kontrol dari E. coli, E.coli LPS, atau P. aeruginosa, 7,23,24 sedangkan mereka tidak mempengaruhi emigrasi yang ditimbulkan oleh S. pneumoniae, Streptococcus Grup B, atau Staphylococcus aureus. 7,24,25Tikus dengan defisiensi gen-target CD18 26 menyediakan alat independen, sesuai dengan pengaturan yang berbeda dalam memblokir antibodi, untuk mempelajari fungsi in vivo CD11/CD18. Leukosit dari tikus yang memiliki defisiensi CD18 tidak mengekspresikan CD11/CD18. Berbeda dengan harapan dari studi antibodi penghambat, tikus defisiensi CD18 menunjukkan peningkatan yang signifikan dalam jumlah neutrofil yang beremigrasi dibandingkan dengan WT dalam merespon E. coli ataupun S. pneumoniae dalam paru-paru. 27 Hasil ini memastikan bahwa jalur independen CD11/CD18 untuk emigrasi neutrofil dapat ditimbulkan oleh bakteri di paru-paru, tetapi mereka gagal untuk menunjukkan peran jalur dependen CD11/CD18, mungkin karena perubahan fenotipik dari defisiensi CD18.Defisiensi escalates CD18 jumlah neutrofil pada darah perifer, karena peranan dari CD11/CD18 dalam mengatur kedua fungsi kekebalan tubuh dan hematopoietik. 28 neutrofilia dari darah perifer ini menyulitkan atau mustahil untuk mengumpulkan nilai kontrol yang tepat atau untuk mendapatkan sebuah nilai yang 'diharapkan' untuk neutrofil yang beremigrasi dalam jaringan hewan yang defisiensi CD18. Untuk membandingkan secara langsung kemampuan neutrofil WT dan yang defisiensi CD18 beremigrasi dalam menanggapi stimuli di paru-paru, dimasukkan kedua jenis neutrofil ke dalam darah tikus. Tikus C57BL / 6 diiradiasi mematikan, dan sistem hematopoietik mereka dilarutkan dari campuran sel hati janin WT dan yang defisiensi CD18. Setelah intratrakeal instillation E. coli LPS atau P. aeruginosa, sebagian kecil neutrofil beremigrasi adalah yang defisiensi CD18 dibandingkan dengan fraksi neutrofil yang beredar, 12 menunjukkan bahwa neutrofil yang defisiensi CD18 dikompromikan dalam kemampuan mereka untuk beremigrasi dibandingkan dengan sel WT . Sebaliknya, setelah berangsur-angsur dari S. pneumoniae, tidak ada perbedaan yang signifikan dalam fraksi yang beremigrasi dan neutrofil bersirkulasi yang merupakan defisiensi-CD18, 12 Terindikasi bahwa neutrofil defisiensi-CD18 yang mampu seperti neutrofil beremigrasi WT dalam menanggapi rangsangan ini. Dengan demikian, teknik yang berbeda dari fungsi inhibis CD11/CD18 (menghambat antibodi dan penargetan gen), dengan berbagai set keterbatasan, masing-masing menghasilkan kesimpulan bahwa emigrasi neutrofil di paru-paru dapat diperoleh melalui jalur CD11/CD18-dependen dan melalui jalur CD11/CD18 -independen. Data sampai saat ini menunjukkan bahwa bakteri gram negatif di paru-paru menyebabkan emigrasi CD11/CD18-dependen, dan bakteri gram positif di paru-paru menyebabkan emigrasi CD11/CD18-independen.ICAM-1, sebuah ligan untuk CD11/CD18 dan anggota dari superfamili gen imunoglobulin, diekspresikan pada tingkat rendah basal pada sel endotel kapiler paru dan selanjutnya diinduksi dalam merespon LPS di paru-paru. 29,30 Penghambatan fungsi ICAM-1 dengan antibodi, atau penurunan ekspresi dengan oligonukleotida antisense, menurunkan neutrofil emigrasi yang ditimbulkan oleh LPS atau P. aeruginosa di paru-paru. 23,31 Dengan demikian, ICAM-1 memediasi emigrasi neutrofil di paru-paru yang ditimbulkan oleh stimuli bakteri gram negatif.Dua jalur independen tikus dengan sisipan di gen ICAM-1, 32,33 dirancang untuk menghilangkan ekspresi ini, menghasilkan temuan bahwa beberapa produk gen ICAM-1 timbul dari splicing alternatif. 34,35 Beberapa bentuk alternatif disambung tampaknya LPS-diinduksi dan terutama berlimpah di paru-paru. 34 emigrasi neutrofil ditimbulkan oleh LPS di paru-paru tidak diubah oleh penargetan gen yang menghilangkan seluruh panjang ICAM-1 tetapi suku cadang subset bentuk alternatif disambung, 31 menunjukkan bahwa bentuk-bentuk alternatif disambung dapat melakukan fungsi penting dari ICAM-1 dalam mediasi emigrasi neutrofil ini. Hal ini juga mungkin bahwa yang lainnysa, ICAM-1-independen bertanggung jawab untuk kurangnya efek ICAM-1 terget gen pada emigrasi neutrofil yang ditimbulkan oleh LPS di paru-paru. Peranan penting dari bentuk alternatif disambung dari ICAM-1 dalam mengatur rekrutmen neutrofil ditentukan.Molekul adhesi tambahan juga berkontribusi terhadap neutrofil emigrasi yang ditimbulkan oleh rangsangan bakteri di paru-paru. Dalam menanggapi LPS, rekrutmen neutrofil ke dalam ruang udara paru berkurang dengan memblokir antibodi terhadap CD29, CD49e, atau CD49f, menunjukkan bahwa 1 integrin Very Late Antigen (VLA) -5 (CD49e/CD29) dan VLA-6 (CD49f / CD29) berkontribusi terhadap proses ini. 13 1 integrin ligan penting untuk emigrasi neutrofil yang ditimbulkan oleh LPS di paru-paru tetap diidentifikasi, tetapi VLA-5 dan VLA-6 dapat memediasi rekrutmen neutrofil oleh pengikat fibronektin dan laminin dan memfasilitasi transit melalui interstitium. 13 Glycosylphosphatidylinositol-anhored urokinase reseptor (uPAR) dapat memediasi adhesi substrat dan dapat mengubah adhesi dan sifat sinyal dari CD11/CD18 dan molekul adhesi lainnya, di samping bertindak sebagai reseptor untuk urokinase-tipe plasminogen aktivator (UPA).36 Kekurangan genetik uPAR, tapi bukan dari UPA, menurunkan emigrasi neutrofil yang ditimbulkan oleh P. aeruginosa di paru-paru, 37 menunjukkan uPAR yang memfasilitasi emigrasi neutrofil independen interaksinya dengan UPA, mungkin secara langsung atau tidak langsung mengatur attachment seluler. Akhirnya, neutrofil emigrasi yang ditimbulkan oleh bakteri gram positif di paru-paru belum terbukti tergantung pada setiap molekul adhesi, sepengetahuan penulis. Rekrutmen neutrofil tersebut mungkin menjadi hal baru, begitu pun dengan identifikasi molekul adhesi.