Fungsi Neutrofil Dalam Inflamasi Dan Infeksi

download Fungsi Neutrofil Dalam Inflamasi Dan Infeksi

of 26

  • date post

    16-Sep-2015
  • Category

    Documents

  • view

    59
  • download

    24

Embed Size (px)

description

Neutrofil

Transcript of Fungsi Neutrofil Dalam Inflamasi Dan Infeksi

Pendahuluan

Neutrofil memainkan peran utama dalam respon inflamasi dan pertahanan terhadap infeksi pada tubuh. Respon inflamasi sering timbul pada pasien dengan cedera traumatis dan pada prosedur bedah yang luas. Dalam banyak kasus, pasien yang sebelumnya sehat, melemah pada gangguan yang mengancam jiwa yang terkait dengan serangan inflamasi. Sindrom yang menyebabkan keadaan ini termasuk sindrom gangguan pernapasan dewasa (ARDS), kegagalan sistem organ multiple (MOSF) dan sindrom sepsis. Sindrom ini merupakan penyebab utama kematian di kalangan orang dewasa muda yang sebelumnya sehat. Dalam artian, sindrom ini mencerminkan hilangnya regulasi proses pertahanan tubuh yang normal, sebagai akibat dari inflamasi cedera jaringan. Bab ini membahas mekanisme seluler dan molekuler di mana neutrofil memulai proses cedera jaringan. Dengan belajar tentang fisiologi neutrofil dan kemungkinan alat kontrol farmakologis, kita bisa mulai baik untuk intervensi terapeutik. Pendekatan molekuler baru dari sindrom inflamasi ini meliputi (1) gangguan pada agen yang mengaktifkan neutrofil; (2) penghambatan respon neutrofil intraseluler ke jalur yang mengatur partisipasi mereka dalam peradangan; dan (3) blokade produk neutrofil merugikan yang menyebabkan kerusakan jaringan. contoh pendekatan terapi tersebut termasuk penggunaan antibodi terhadap endotoksin, tumor necrosis factor-alpha (TNF-) dan molekul adhesi pada neutrofil dan sel endotel; penggunaan karbohidrat yang menghalangi interaksi adhesi neutrofil; dan jalan pemberian oksigen radikal bebas serta inhibitor metabolit asam arakidonatGambaran KlinisSindrom inflamasi termasuk ARDS, MOFS dan sepsis sering dimulai oleh trauma kecelakaan. Cedera dapat menghasilkan konduksi mediator inflamasi dan respon inflamasi yang memuncak dengan kegagalan jantung dan organ lain. Peran utama dari neutrofil adalah jalan masuk yang menyebabkan stimulasi sel, generasi atau pengeluaran mediator inflamasi yang dapat merusak jaringan, dimana neutrofil diaktifkan dan jaringan selular serta interaksi humoral yang menyebabkan respon inflamasi tersebar (Gambar 1). Jantung adalah target yang rentan, karena akumulasi neutrofil dan menjadi teraktivasi pada vascular bed.

Gambar 1. Peran utama untuk aktivasi neutrofil dalam siklus inflamasi. Stimulus inflamasi dapat mengakibatkan trauma, operasi, atau bencana klinis lainnya, atau berhubungan dengan infeksi. Rangsangan inflamasi termasuk cedera vaskular langsung mengarah ke koagulasi intravaskular, aktivasi komplemen, atau pelepasan endotoksin (lipopolisakarida, LPS). Masing-masing dapat menyebabkan aktivasi neutrofil langsung dan adhesi. LPS juga dapat bertindak langsung pada monosit, menyebabkan produksi neutrofil priming nekrosis agen tumor faktor-alpha (TNF-alpha). koagulasi intravaskular dalam konteks neutrofil mengaktifkan dan produk inflamasi dapat menyebabkan iskemia, kerusakan endotel sel dan aktivasi, dan cedera organ. Produk neutrofil juga dapat memperkuat aktivasi leukosit lainnya. Dua kepala tanda panah merupakan interaksi umpan balik potensialInflamasi memiliki konsekuensi pada molekular, selular, organ dan tahap sistemik. Tanda-tanda kardinal pada inflamasi lokal adalah panas, eritema, edema dan nyeri. Tanda ini merupakan hasil dari perubahan haemodinamik, perubahan permeabilitas vaskuler dan eksudasi leukosit. Cedera akut dapat menyebabkan vasokonstriksi pembuluh darah kecil diikuti oleh vasodilatasi yang meningkatkan laju aliran darah lokal dan menyebabkan hangat dan eritema. Edema mengikuti mikrosirkulasi statis dengan pengeluaran darah, cairan kaya protein kepada interstisium disebabkan oleh peningkatan permeabilitas vena kecil. Peningkatan permeabilitas ini ditimbulkan oleh histamin dan mediator lainnya seperti cedera jaringan sedang. Dengan stasis neutrofil dimulai dari pinggir kemudian menempel pada endotelium, pada proses emigrasi. Mediator inflamasi meningkatkan ekspresi permukaan endotelial vaskular molekul adhesi dalam jangka waktu menit sampai jam dan menyebabkan penumpahan neutrofil. Infeksi akut atau inflamasi merangsang leukosit dengan mempengaruhi pengeluaran sel dari sumsum tulang setelah postmitotik dalam respon interleukin-1 (IL-1) dan TNF-alfa. Tahap respon inflamasi akut ciri-cirinya adalah peningkatan jumlah pembentukan netrofil yang immature, yang mana infeksi berkepanjangan merangsang proliferasi pendahulu di sumsum tulang, terutama respon peningkatan produksi CSFs.Adult Respiratory Distress Syndrome adalah tahap patologis yang diikuti jejas terkait (trauma, sepsis, atau cardiopulmonary bypass). ARDS merepresentasikan jalur umum yang sudah final pada jejas kapiler utama paru-paru endothelial dengan pengeluaran plasma dan edema paru-paru. Hal tersebut dapat muncul pada keberadaan pathologi pada organ atau berkaitan dengan MOSF. Keseluruhan, mortalitas dari ARDS dapat mencapai 65% dan kehadiran sepsis atau neoplasma dapat mencapai 90%. Walaupun 4 mekanisme mayor kerusakan endotelial kapiler paru-paru tergambar, netrofil merupakan sel utama pada mediator seluler ARDS. Kerusakan utama endothelial dapat disebabkan oleh endotoxin, disaat mekanisme jejas mayor yang lain, termasuk aspirasi, inhalasi toksik, dan hypoxia dari jejas superoxide anion, seperti metabolisme asam arachidonic dan koagulasi produk jejas. Seluler dan faktor humoral seperti fibrin dan degradasi produk fibrin, komplemen, leukotrienes, prostaglandin, tromboxan, histamin, serotonin, bradykinin, makrofag, dan platelet juga terimplikasi. Peran agregasi netrofil pada evolusi ARDS terkonfirmasi secara eksperimen dan klinis. Agregat neutrofil dan deposit pada pembuluh darah paru-paru di hewan. ARDS pada pasien manusia, netrofil didapatkan dari pembuluh darah arteri paru-paru, muncul secara fungsional dan aktivasi metabolik. Karena fragmen C5a dapat dihasilkan oleh jejas atau infeksi, merupakan inisiator utama inflamasi yang dapat mentriger akumulasi netrofil pada paru-paru. Pada perkembangan penyakit, terdapat kegagalan bentuk paru-paru. Alveoli menjadi distorsi dan menghasilkan jejas dalam hasil serangan inflamasi pada dasar membran kapiler, selain itu jejas sel endotelial terjadi dengan peningkatan permeabilitas kapiler dengan kehilangan keseimbangan cairan pada paru-paru, akumulasi, eksudat kaya protein pada insterstisium dan alveoli, termasuk ventilasi efektif (Gambar 2).

Gambar 2. Gangguan pertahanan sel endotel dan cedera alveolar. Aktivasi neutrofil dalam sirkulasi dapat menyebabkan akumulasi dalam mikrovaskulatur dari paru-paru, menghambat aliran darah. Sebagai rangsangan neutrofil untuk pelepasan sitotoksik dan agen immunoactive, endotelium dan jaringan ikat yang mendasari rusak. Peningkatan seiring dalam hasil permeabilitas kapiler. Yang mana cairan plasma dan protein memancarkan ke alveoli, selanjutnya mengurangi kemampuan paru-paru untuk mengoksidasi darah. Atas izin dari Dr Sheila D. LynamTahap septik dapat muncul secara klinis tidak hanya saat infeksi namun juga pada luka bakar hebat, trauma, dan kondisi inflamasi lainnya, termasuk pankreatitis dan keganasan. Pada penyakit lain etiologi berbeda dapat mengaktivasi sel target dan kemampuan untuk merespon dan mengembangkan mediator inflamasi. Kekacauan fungsi neutrofil dapat muncul karena inflamasi yang luar biasa, infeksi atau abnormalitas kongenital, mengurangi kemampuan pasien untuk merespon imunologis. Sindrom sepsis menunjukkan sebagai disregulassi yang ekstrem pada respon inflamasi normal dan keparahan penyakit menunjukkan respon patologis pada level seluler. Ekspresi sitokin menunjukkan respon patologis inflamasi ada atau tidaknya infeksi. Interaksi sel endotelial-sel inflamasi dan sinergi mediator inflamasi.Sepsis terjadi dengan tanda klinis infeksi disertai respon sistemik terhadap infeksi yaitu takipnea, takikardi dan hiper atau hipotermia. Sindrom sepsis juga termasuk perubahan perfusi organ dengan minimal salah satu dari berikut ini: hiposemia, laktat yang tinggi, output urin yang menurun dan perubahan mental pasien. Kriteria syok septik termasuk sindrom sepsis ditambah hipotensi (Tekanan darah sistol kurang dari 90 mmHg atau penurunan pada tekanan darah arteri lebih dari 40 mmHg dari dasar). Syok septik yang sulit diatasi lebih dari 1 jam dan tidak merespon terhadap administrasi cairan intravena atau intervensi farmakologis. MOSF (Multiple Organ Disfunction Syndrome) menunjukkan kegagalan organ utama karena kegagalan atas primer atau sekunder terhadap konsekuensi respon sistemik inflamasi dan disfungsi organ lain. Hal penting untuk diketahui adalah darah positif atau kultur jaringan bukan untuk mendiagnosa MOSF. Bakteremia biasanya hadir pada syok septik. Patogenesis sindrom sepsis pada interaksi aktivasi leukosit dengan endotelium vaskular merupakan gabungan dari signal inflamasi, perubahan fungsi adhesif seluler dan produk mikrobial. Endotelium vaskuler penting, secara metabolik aktif menarget jaringan untuk beraksi dan mengeluarkan peredaran sitokin. Vaskular endotelium ini, berfungsi untuk regulasi pola vaskular dan migrasi leukosit kepada jaringan. Makrofag yang berasal dari TNF- dan interleukin-1 meningkatkan aktivitas faktor jaringan endotelial dan mendukung formasi trombin. TNF- dan trombin menstimulasi sel endotelial untuk memproduksi prostaglandin seperti PGI2 dimana berkontribusi terhadap vasodilatasi dan menurunkan resisten vaskular sistemik terhadap syok septik.Data statistik dari Centers For Diseases Control and Prevention mengindikasi sepsis meningkat terhadap ranking ke 13 yang menyebabkan kematian di United States. Prevalensi syok septik muncul sebagi kewaspadaan yang tinggi terhadap resusitasi secara dini. Mortalitas sindrom sepsis tanpa syok mencapai 13% untuk sindrom sepsis disertasi syok mencapai 28% dan syok yang berkembang setelah sindrom sepsis sebesar 43%. Syok dapat merupakan komplikasi dari bakterimia gram positif yang sesering bakterimia gram negatif. Selain peran utama dari perkembangan mediator inflamasi penderita.PERAN NEUROFIL PADA S