TINJAUAN PUSTAKA

MIKROBIOLOGI

ANALISIS MOLEKULER PADA PROSES RESISTENSI

MIKOBAKTERIUM TUBERKULOSIS TERHADAP

OBAT – OBAT ANTI TUBERKULOSIS

Oleh

dr. NOFRIYANDA

Pembimbing

dr. ROSLAILI RASYID, M.Biomed

BAGIAN PULMONOLOGI DAN ILMU KEDOKTERAN RESPIRASI

FAKULTAS KEDOKTERAN UNAND / RS.DR.M.DJAMIL

PADANG 2010

DAFTAR ISI

BAB I. PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang .............................................................................................. 1

1.2 Tujuan Penulisan ............................................................................................ 2

BAB II TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Resistensi terhadap Antibiotik ...................................................................... 3

2.2 Resistensi Obat Anti Tuberkulosis ................................................................ 3

2.3 Mekanisme Resistensi Obat Anti Tuberkulosis .............................................. 5

2.3.1 Isoniazid ......................................................................................................... 6

2.3.2 Rifampisisn ..................................................................................................... 9

2.3.3 Pirazinamid ..................................................................................................... 10

2.3.4 Etambutol ....................................................................................................... 11

2.3.5 Streptomisin ................................................................................................... 13

BAB III KESIMPULAN ............................................................................................... 14

BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Saat ini Tuberkulosis ( TB ) terutama TB paru masih menjadi masalah kesehatan yang

penting di dunia baik negara berkembang dan juga di sebagian negara maju. Sejak tahun

1993 World Health Organization ( WHO ) telah mencanangkan TB sebagai kedaruratan

dunia ( global emergency ). Hal ini karena situasi TB di dunia yang semakin memburuk

dimana jumlah kasus TB meningkat dan banyak yang tidak berhasil disembuhkan.1

Berdasarkan laporan WHO, secara global terdapat peningkatan kasus TB dari tahun

ke tahun. Pada tahun 2000 didapatkan kasus TB sebanyak 8,3 juta penderita, sedangkan pada

tahun 2007 terjadi peningkatan yang cukup tinggi dimana didapatkan sebanyak 9,27 juta

kasus baru ( 139 per 100.000 penduduk ) dan angka mortalitas sebesar 19,7 per 100.000

penduduk. Kasus TB terbanyak didapatkan di benua Asia ( 55 % ) dan Afrika ( 31 % ).2

Indonesia sebagai negara berkembang menempati peringkat ketiga setelah India dan

China dalam jumlah kasus TB. Jumlah kasus TB sepanjang tahun 2007 diperkirakan sebesar

232.358 orang. Kasus TB paru BTA positif pada tahun 2007 sebesar 160.617 kasus dengan

angka penemuan penderita ( Case Detection Rate / CDR ) sebesar 69,12 %. Pencapaian ini

hampir mendekati global target yaitu 70 %. Sementara itu angka insiden kasus baru BTA (+)

mengalami kecenderungan penurunan kasus selama kurun waktu 2000 – 2006 dari 126 per

100.000 penduduk menjadi 104 per 100.000 penduduk. Penurunan ini tidak terlepas dari

adanya pengendalian penyakit TB.3

Timbulnya kasus resisten terhadap obat anti tuberkulosis terutama terjadinya

kekebalan ganda ( Multi Drug Resisten = MDR ) kuman TB semakin menjadi masalah serius.

Berdasarkan laporan WHO diperkirakan selama tahun 2007 didapatkan kasus MDR TB

sekitar 0,5 juta kasus. Kasus MDR TB terbanyak didapatkan di India ( 131.000 ), China

(112.000 ), Rusia ( 43.000 ), Afrika selatan ( 16.000 ) dan Bangladesh ( 15.000 )2. Kasus

MDR TB ini bersifat mematikan, sangat infeksius dan sukar disembuhkan. Pengobatan

terhadap kasus MDR TB sangat komplek dimana membutuhkan waktu yang lama, biaya

besar dan pengawasan yang ketat. Keadaan ini pada akhirnya akan menyebabkan terjadinya

epidemi kasus TB yang sulit ditangani. Keterlambatan dalam mengenali adanya resitensi

terhadap obat anti tuberkulosis menyebabkan terlambatnya pemberian terapi yang efektif,

memperbesar kemungkinan penularan kuman yang resisten terhadap obat dan meningkatkan

resiko kematian pada penderita TB dengan resistensi obat anti tuberkulosis(4,5)

Terjadinya resistensi kuman mikobakterium tuberkulosis terhadap obat anti

tuberkulosis biasanya meliputi beberapa jenis obat yang termasuk dalam “first line drugs”

yaitu INH, rifampisin, pirazinamid dan etambutol. Penyebab utama timbulnya resistensi

terhadap obat anti tuberkulosis adalah pengobatan yang tidak adekuat dimana pemakaian obat

anti tuberkulosis yang tidak sesuai dengan aturannya baik dari segi dosis, cara pemakaian

maupun lamanya pemakaian obat yang akan menyebabkan berkembangnya kuman yang

resisten. Namun resistensi terhadap kuman mikobakterium tuberkulosis juga dapat terjadi

secara langsung yaitu jika penderita tertular oleh kuman mikobakterium tuberkulosis yang

telah resisten dari penderita TB yang lain4,5

Resistensi kuman mikobakterium tuberkulosis terhadap obat anti tuberkulosis terjadi

karena terdapatnya mutasi pada kuman mikobakterium tuberkulosis. Mutasi ini terjadi karena

pengaruh obat yang tidak adekuat membunuh seluruh kuman mikobakterium tuberkulosis

sehingga kuman yang bertahan hidup dapat mengalami mutasi. Bahkan kuman yang telah

mengalami mutasi ini menjadi semakin virulen. Mutasi ini terjadi pada tingkat gen yang

akan mengkode enzim yang sebelumnya merupakan target obat anti tuberkulosis,

sehingganya dengan terjadinya mutasi ini maka obat anti tuberkulosis tidak dapat

mengganggu kerja enzim dari kuman mikobakterium tuberkulosis(6)

Untuk itu perlu diketahui

tentang mekanisme resitensi kuman mikobakterium tuberkulosis secara biomolekuler.

1.2 Tujuan Penulisan

Dalam makalah ini akan dibahas tentang mekanisme resistensi kuman mikobakterium

tuberkulosis terhadap obat – obat anti tuberkulosis secara analisis molekuler.

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Resistensi terhadap Antibiotik

Masalah resistensi antibiotik sangat berpengaruh terhadap keberhasilan pengobatan

dan biaya pengobatan. Selain itu kuman yang telah resisten terhadap antibiotik menjadi

semakin virulen. Untuk dapat menghambat bakteri yang sensitif maka harus terdapat 3

kondisi dalam waktu yang bersamaan(7)

:

a. Antibiotik harus dapat mencapai target dalam konsentrasi yang cukup dan dalam

kondisi metabolit aktif.

b. Antibiotik tidak di inaktif sebelum berikatan dengan target

c. Target yang sensitif terhadap kerja antibiotik harus ada pada sel bakteri

Target dari antibiotik yang sering adalah pada enzim atau protein esensial lainnya.

Antibiotik mulanya akan melewati dinding sel untuk mencapai target dan dibawa ke dalam

sel menuju target untuk berikatan dengan target site. Dengan berikatannya antibiotik dengan

target site maka baru antibiotik dapat mempengaruhi kerja dari sel(6,7)

.

Terjadinya proses resistensi terhadapa obat dapat melalui macam. Namun secara

umum terjadinya resistensi terhadap obat melalui(7)

:

a. Destruksi atau inaktifasi antibiotik

b. Perobahan pada target site untuk mengurangi atau menghilangkan tempat ikatan

antibiotik pada target

c. Pengurangan permeabilitas permukaan sel atau mekanisme blokade antibiotik

masuk sel atau pengeluaran antibiotik dari sel ( efflux system )

d. Penggantian tahapan metabolisme yang dihambat oleh antibiotik

2.2 Resistensi Obat Anti Tuberkulosis

Terjadinya resistensi kuman mikobakterium tuberkulosis terhadap obat – obat anti

tuberkulosis menimbulkan masalah untuk penatalaksanaan terhadap penderita TB. Selain

membutuhkan biaya besar, lamanya pengobatan yang bertambah, butuh pengawasan yang

ketat, resiko kematian dan resiko penularan yang tinggi karena kuman mikobakterium

tuberkulosis menjadi semakin virulen(4,6)

Resistensi terhadap obat anti tuberkulosis dapat berupa(4)

:

- Mono Resisten

adalah terdapatnya resistensi terhadap 1 macam obat anti tuberkulosis

- Multi Drug Resisten ( MDR )

adalah terdapatnya resistensi terhadap minimal 2 macam obat anti tuberkulosis yatu

INH dan rifampisin dengan atau tanpa obat anti tuberkulosis lainnya.

- Poli Resisten

adalah terdapatnya resistensi terhadap lebih dari 1 obat anti tuberkulosis tapi bukan

kombinasi INH dan rifampisin

Secara umum timbulnya resistensi terhadap obat anti tuberkulosis dibagi menjadi(8)

:

a. Resistensi Primer

yaitu terdapatnya strain mikobakterium tuberkulosis yang resisten pada penderita

TB yang belum pernah diobati dengan obat anti tuberkulosis atau telah minum

obat anti tuberkulosis kurang dari 1 bulan. Penderita ini terinfeksi dari penderita

TB lain yang sebelumnya telah mengalami resistensi terhadap obat anti

tuberkulosis.

b. Resistensi Sekunder

yaitu terdapatnya strain mikobakterium tuberkulosis yang resisten pada penderita

TB yang telah minum obat anti tuberkulosis minimal 1 bulan. Pada awalnya

kuman masih sensitif namun karena pengobatan yang tidak adekuat maka terjadi

mutasi pada sel kuman mikobakterium tuberkulosis sehingga terjadi resistensi

terhadap obat anti tuberkulosis.

Terdapat beberapa faktor yang mempengaruhi terjadinya resistensi terhadap obat anti

tuberkulosis. Faktor – faktor tersebut dapat meliputi faktor dari penderita, tenaga kesehatan

maupun faktor obat itu sendiri. Diantara faktor – faktor yang mempengaruhi terjadinya

resistensi terhadap obat anti tuberkulosis adalah(4)

:

- Obat tidak diminum sesuai dengan yang dianjurkan karena pengetahuan yang salah,

terputusnya obat, adanya efek samping, hamil dan lain – lain

- Obat tidak diminum sesuai dosis yang diberikan

- Cara pemberian obat yang salah

- Adanya penyakit yang menyebabkan penyerapan obat tidak sempurna

- Tenaga kesehatan tidak memberikan terapi yang adekuat

- Pasien sebelumnya telah resisten terhadap salah satu obat yang diberikan

- Mendapat monoterapi

- Riwayat penggunaan obat anti tuberkulosis tanpa pengawasan

- Pemberian obat anti tuberkulosis bersama dengan obat lain sehingga menyebabkan

terjadinya interaksi obat.

2.3 Mekanisme Resistensi Obat Anti Tuberkulosis

Resistensi kuman mikobakterium tuberkulosis terhadap obat anti tuberkulosis terjadi

pada umumnya karena mutasi sel kuman pada tingkat gen. Gen yang mengalami mutasi ini

berperan untuk mengkode enzim yang menjadi target obat anti tuberkulosis.

Tabel 1. Gen dan protein yang terlibat dalam resistensi anti tuberkulosis

Antituberculosis Drug Gene Mutated % of Mutation Product of that gene

Isoniazid katG 40 – 60 % Catalase – peroxidase

Isoniazid inhA 15 – 43 % Reductase analog

Isoniazid ahpC 10 % Hydroperoxidase reductase

Isoniazid kasA Unknown Carrier protein synthase

Rifampisin rpoB > 96 % Sub unit of RNA polymerase

Pyrazinamide pncA 72 – 97 % Pyrazinamidase

Ethambutol embB 47 – 65 % Arabinosyl transferase

Streptomycin rpsL 70 % Ribosomal protein S12

Streptomycin Rrs 70 % 16S rRNA

Fluoroquinolones gyrA 75 – 94 % DNA gyrase A sub unit

Dikutip dari Francis J. Curry National Tuberculosis Center 2004

2.3.1 ISONIAZID ( INH )

Isoniazid ( INH ) atau isonicotinic acid hydrazide,4-pyridinecarboxylic acid hydrazide

termasuk obat yang bersifat bakterisid dimana INH membunuh cepat kuman yang sedang

aktif bermultiplikasi. INH merupakan obat obat anti tuberkulosis yang bersifat pro drug

dimana obat ini akan dirubah menjadi metabolit aktifnya didalam sel supaya menjadi

substansi yang toksik untuk sel mikobakterial (9,10,11,12)

. INH yang telah aktif ini nantinya

akan mempengaruhi sintesis asam mikolat. Asam mikolat ini merupakan salah satu

komponen penting untuk pembentuk dinding sel(13,14)

.

Setelah masuk ke dalam sel mikobakterium, INH dirobah menjadi bentuk aktifnya

oleh enzim katalase – peroksidase ( Kat G ) dimana enzim ini dikode oleh gen katG. INH

yang telah aktif ini akan bereaksi dengan Nicotinamide Adenine Dinucleotide ( NADH )

yang merupakan suatu ko faktor yang terikat pada enzim Inh A. INH aktif dengan NADH ini

akan membentuk suatu ikatan kovalen INH – NAD. Enzim Inh A atau enoil acyl carrier

protein ( ACP ) reductase merupakan suatu enzim yang berperan dalam proses katalisis

tahap awal sintesis asam mikolat dimana enzim ini di kode oleh gen inhA. Kepekaan

terhadap INH yang disebabkan karena penggabungan INH – NAD akan menghambat

aktivitas enzimatik InhA dan akan menghambat sintesis asam mikolat yang merupakan salah

satu bahan utama sebagai pembentuk dinding sel(10,11,15,16,17)

Mekanisme terjadinya resistensi kuman mikobakterium tuberkulosis terhadap INH

secara biomolekuler dipengaruhi oleh mutasi pada beberapa gen, tapi mutasi ini terutama

terjadi pada gen katG, gen inhA, gen ahpC, gen ndh dan gen kasA.

2.3.1.1 Gen katG

Gen kat G berfungsi dalam mengkode enzim catalase – peroxidase ( Kat G ). Enzim

ini berperan dalam merobah INH menjadi metabolit aktifnya supaya INH bisa berikatan

dengan NADH membentuk ikatan INH-NAD. Terjadinya mutasi pada gen katG akan

menyebabkan hilangnya aktivitas enzim catalase – perxidase sehingga INH yang masuk ke

dalam sel tidak dapat dirobah menjadi bentuk aktifnya. INH yang tidak dalam bentuk

aktifnya tidak dapat mengganggu aktivitas enzim enoil – acyl carrier protein ( ACP )

reductase. Dengan tidak terganggunya kerja enzim ini maka sintesis asam mikolat untuk

pembentuk dinding sel tidak terganggu dan sel tidak akan mati(10,11,16)

.

2.3.1.2 Gen inhA

Setelah terjadi perobahan INH menjadi bentuk aktifnya, maka INH ini akan bekerja

pada target utamanya yaitu mengganggu Inh A atau enzim enoyl – acyl carrier protein (ACP)

reductase melalui adanya ikatan kovalen INH – NAD. Dengan adanya ikatan ini maka

terjadi hambatan aktivitas enzimatik Inh A sehingga mengganggu sintesis asam mikolat.

Terjadinya mutasi pada gen inhA yang berperan dalam mengkode enzim enoyl – acyl carrier

protein ( ACP ) reductase akan menyebabkan terjadinya resistensi terhadap INH. Resistensi

ini terjadi karena adanya mutasi pada gen inhA yang menyebabkan terjadiny penurunan

terhadap afinitas ikatan INH – NAD pada Inh A. Dengan terjadinya gangguan terhadap

afinitas ikatan INH-NAD ini menyebabkan kerja enzim Inh A tidak terganggu. Selain itu juga

dapat terjadi hiperekspresi enzim Inh A sehingga menyebabkan terjadinya resistensi terhadap

INH(10,11,15,16,17)

2.3.1.3 Gen ahpC

Gen ahpC merupakan gen yang bertanggung jawab dalam mengkode enzim alkyl

hydroperoksidase reductase ( AhpC ) dimana enzim ini berfungsi sebagai reduktase

antioksidan. Jika gen katG mengalami mutasi maka terjadi over ekspresi pada region

intergen oxyR-ahpC sehingga meningkatkan kerja enzim AhpC untuk mengatasi hilangnya

fungsi gen katG melawan stres oksidatif(10,11,15)

2.3.1.4 Gen ndh

Gen ndh berperan dalam mengkode Nicitinamide Adenine Dinucleotide (NADH)

dehydrogenase yang merupakan suatu ko faktor dimana ko faktor ini akan terikat pada enzim

Inh A. NADH akan berikatan dengan INH yang telah aktif dengan membentuk ikatan

kovalen INH – NAD dimana dengan adanya ikatan ini akan menyebabkan hambatan terhadap

aktivitas enzimatik Inh A sehingga menghambat pembentukan asam mikolat. Terjadinya

mutasi pada gen ndh akan menyebabkan gangguan pada proses oksidasi NADH menjadi

NAD sehingga terjadi peningkatan rasio NADH/NAD. Peningkatan rasio NADH/NAD

menandakan dimana terdapat akumulasi NADH dan penurunan NAD. Tingginya kadar

NADH ini dapat menyebabkan hambatan untuk terikatnya ikatan INH – NAD pada bagian

aktif dari enzim Inh A sehingganya kerja dari enzim InhA tidak terganggu(10,16,18)

2.3.1.5 Gen kasA

Pada suatu penelitian didapatkan bahwa sekitar 10 % dari kasus resisten INH terjadi

mutasi pada gen kasA(19)

. Fungsi gen kasA adalah mengkode enzim β ketoacyl - ACP

synthase dimana enzim ini merupakan salah satu enzim yang berperan dalam sintesis asam

mikolat dimana terjadi elongasi dari asam lemak intermediet, untuk pembentukan dinding sel.

INH bekerja menghambat kerja enzin ini sehingga mengganggu pembentukan dinding sel.

Dengan terjadinya mutasi pada gen kasA maka INH tidak dapat mengganggu kerja enzim

ini(13,16)

Namun beberapa penelitian menunjukkan bahwa mutasi pada gen ini bersamaan

dengan terjadinya mutasi pada gen lain yang menyebabkan terjadinya resistensi terhadap

INH(10)

Gambar 1. Mekanisme kerja dan resistensi terhadap INH(dikutip dari 11)

2.3.2 RIFAMPISIN

Rifampisin pertama kali diperkenalkan pada tahun 1972 sebagai obat yang efektif

sebagai anti tuberkulosis. Rifampisin terutama bekerja membunuh kuman yang mengalami

metabolisme lambat dan membunuh kuman yang persisten(6)

. Obat ini bekerja dengan

menghambat sintesis asam nukleat dimana target utama dari rifampisin adalah pada RNA

polimerase sehingga menghambat proses transkripsi yang berakibat matinya sel. RNA

polimerase ini dibentuk oleh 4 sub unit yaitu α, β, β’ dan σ yang masing – masing dikode

oleh gen rpo A, rpo B, rpo C dan rpo D(10,11)

.

Rifampisin secara spesifik akan terikat dengan sub unit β RNA polimerase yang

dikode oleh gen rpo B sehingga menghambat proses transkripsi dengan menghambat proses

perpanjangan untaian RNA. Mutasi pada gen rpo B akan menyebabkan perobahan konfirmasi

pada tempat ikatan antara rifampisin dan sub unit β. Perobahan pada tempat ikatan ini

menyebabkan rifampisin tidak dapat terikat pada sub unit β. Dengan tidak terikatnya

rifampisin maka proses transkripsi RNA tidak akan terganggu dan mengakibatkan kuman

menjadi resisten terhadap rifampisin(9,10,11,16)

Gambar 2. Mutasi gen rpoB yang berperan terjadinya resisten terhadap rifampisin (dikutip dari11)

2.3.3 PIRAZINAMID

Pirazinamid merupakan analog nikotinamide yang pertama kali sebagai anti

tuberkulosis pada tahun 1952. Pirazinamid bertanggung jawab untuk membunuh kuman

mikobakterium tuberkulosis yang semi dorman yang tidak mampu dibunuh oleh obat anti

tuberkulosis lainnya. Aktivitas pirazinamid spesifik untuk kuman mikobakterium

tuberkulosis dan tidak memiliki efek terhadap mikobakterium lainnya(9,16)

Pirazinamid hanya

mampu bekerja pada suasana PH asam sehingga obat ini juga dapat membunuh kuman yang

berada dalam jaringan nekrotik kaseosa(6)

Target utama dari pirazinamid adalah enzim yang berperan dalam sintesis asam

lemak. Pirazinamid merupakan pro drug yang harus dikonversi menjadi bentuk aktifnya yang

disebut pyrazinoic acid oleh enzim pyrazinamidase. Enzim pyrazinamidase ini dihasilkan

oleh phagolysosome kuman dimana enzim pyrazinamidase ini dikode oleh gen pncA. Dengan

terjadinya perobahan pirazinamid menjadi bentuk aktifnya ( pyrazinoic acid ) maka akan

terjadinya penumpukan pyrazinoic acid di dalam sitoplasma dan didukung pula oleh tidak

efektifnya efflux system. Akumulasi dari pyrazinoic acid menyebabkan penurunan PH

intrasel ke level yang menyebabkan terganggunya sintesis asam lemak(10,11)

.

Terjadinya mutasi pada gen pncA yang mengkode enzim pyrazinamidase akan

menyebabkan enzim ini tidak dapat bekerja merobah pirazinamid yang masuk ke dalam sel

menjadi bentuk aktifnya yaitu pyrazinoic acid. . Dengan tidak terbentuknya pyrazinoic acid

ini maka obat ini tidak dapat mengganggu sintesis asam lemak dan akan menyebabkan

terjadinya resistensi pada kuman M.TB terhadap pirazinamid(10,11,15)

2.3.4 ETAMBUTOL

Etambutol {dextro-2,2’(ethyldiimino)-di-1onol}adalah obat anti tuberkulosis lini

pertama dengan aktivitas broadspektrum. Pemberian obat ini harus digabung dengan obat

antituberkulosis lainnya untuk dapat membunuh kuman secara menyeluruh(11,20)

. Target

utama dari kerja etambutol adalah pada enzim arabinosyl transferase yaitu suatu enzim yang

terlibat dalam proses pembentukan dinding sel bakteri dimana enzim ini di kode oleh gen

embB, gen embA dan embC. Enzim arabinosyl transferase ini berperan dalam pembentukan

arabinan yang merupakan salah satu komponen arabinogalaktan pada dinding sel

M.TB(10,16,17)

. Akan terjadi suatu proses dimana asam mikolat berikatan pada gugus D-

arabinose dari arabinogalaktan. Ikatan ini membentuk komplek mycolyl-arabinogalactan-

peptidoglycan pada dinding sel(13,14,20)

. Dengan pemberian etambutol maka akan terjadi

gangguan pada sintesis arabinogalaktan, yang pada akhirnya juga tidak akan terbentuknya

ikatan komplek mycolyl-arabinogalactan-peptidoglycan pada dinding sel. Kondisi ini

menyebabkan terjadinya peningkatan permeabilitas dinding sel sehingga memudahkan

masuknya obat – obat antituberkulosis lainnya. Selain itu juga akan terjadi penumpukan asam

mikolat di dalam sel sehingga menyebabkan sel mati(11,20)

Terjadinya mutasi pada lokus gen embB yang berperan dalam mengkode enzim

arabinosyl transferase menyebabkan perobahan pada enzim ini yang juga menyebabkan

berobahnya target untuk etambutol. Hal ini menyebabkan etambutol tidak dapat mengganggu

kerja enzim arabinosyltransferase dalam pembentukan arabinan sehingga pembentukan

dinding sel tidak terganggu. Selain itu juga dapat terjadi hiperekspresi dari enzim ini yang

juga dapat menyebabkan terjadinya resistensi terhadap etambutol (11,16)

Gambar 3. Mekanisme kerja Etambutol (dikutip dari 11)

2.3.5 STREPTOMISIN

Streptomisin ( O-2odeoxy-2-methylamino-α-L-glucopyranosyl(1-2)-O-5-deoxy-3-C-

formyl-α-L-lyxofuranosyl-(1-4)-N,N-diamidino-D-streptamine;C21H39N7O12 ) merupakan

obat anti tuberkulosis yang termasuk ke dalam golongan aminoglikosida. Target utama dari

kerja streptomisin adalah mekanisme pada tingkat ribosom. Dalam hal ini yang berperan

adalah 16S rRNA dan S12 dimana 16S rRNA dikode oleh gen rrs dan S12 dikode oleh gen

rpsL. Streptomisin akan berinteraksi dengan 16S rRNA dan S12 ribosom yang akan

menyebabkan terjadinya perobahan pada ribosom dan menyebabkan terjadinya misreading

pada mRNA sehingga menghambat proses sintesis protein. (10,11)

.

Proses resistensi terhadap streptomisin terjadi karena terjadinya mutasi pada protein

ribosom S12 yang dikode oleh gen rpsL dan mutasi pada 16S rRNA yang dikode oleh gen

rrs. Mutasi lebih sering terjadi pada gen rpsL dimana terjadi lebih dari 2/3 kasus resisten

streptomisin(11,21)

. Mutasi ini akan menyebabkan terjadinya proses substitusi asam amino

tunggal yang akan mempengaruhi struktur 16S rRNA. Dengan terjadinya perobahan struktur

ini maka streptomisin tidak dapat mempengaruhi 16S rRNA sehingganya tidak terjadi

gangguan pada mRNA yang mengakibatkan proses sintesis protein tidak terganggu. Dengan

tidak terganggunya proses sintesis protein maka terjadi resistensi terhadap streptomisin.(11,16)

BAB III

KESIMPULAN

1. Terjadinya resistensi terhadap INH disebabkan oleh mutasi pada gen katG, inhA,

ahpC, ndh dan kasA

2. Mutasi pada gen rpoB yang bertanggung jawab pada proses RNA polimerase

menyebabkan kuman mikobakterium tuberkulosis resisten terhadap rifampisin

3. Resistensi terhadap pirazinamid terjadi karena mutasi gen pncA yang mengkode

enzim pirazinamidase dimana enzim ini berperan merobah pirazinamid menjadi

bentuk aktifnya

4. Mutasi gen embB yang mengkode enzim arabinosyl transferase berperan dalam

terjadinya resitensi terhadap etambutol

5. Timbulnya resistensi terhadap streptomisin karena terjadinya mutasi pada gen rpsL

dan gen rrs.

DAFTAR PUSTAKA

1. Departemen Kesehatan. Pedoman Nasional Penanggulangan Tuberkulosis edisi 2.Jakarta,

Depkes. 2006

2. WHO. WHO report 2009 - Global TB Control 2009; Epidemiology, Strategy, Financing.

Geneva : WHO, 2009 p 1 - 33

3. Departemen Kesehatan. Profil Kesehatan Indonesia 2007. Jakarta, Depkes. 2008. p 31-33

4. Francis.J.Curry National Tuberculosis Center. Drug Resistant Tuberculosis, a Survival

guide for clinicians. California,2004 p 1-15

5. WHO. Guidelines for the Programmatic Management of Drug Resistant Tuberculosis,

Emergency Update 2008. Swiss 2008

6. Gillespie SH. Evolution of Drug Resistance in Mycobacterium Tuberculosis : Clinical

and Molekuler Perspective. Antimicrobial agents and chemotherapy 2002. p 267 – 274

7. Greenwood D, Finch R, Davery P, Wilcox M. Antimicrobial Chemotherapy 5th edition.

Oxoford University Pres, 2007 p 130-144

8. PDPI, Tuberkulosis. Pedoman Diagnosis dan Penatalaksanaandi Indonesia, Jakarta, 2006

9. Brunton L, Parker K, Blumenthal D, Burton I. Manual of Pharmacology and

Therapeutics. McGraw-Hill Companies 2008 p 784-793

10. Pym AS, Cole S. Mechanism of Drug Resistance in Mycobacterium Tuberculosis. In

Wax RG, Lewis K, Salyers AA, Taber H. Bacterial Resistance to Antimicrobals. Denver

2008 p 313-331

11. Rattan A, Kalla A, Ahmad N. Multi Drug-Resistant Mycobacterium Tuberculosis :

Molekuler Perspectives. diakses dari http://www.cdc.gov/ncidod/EID/vol4no2/rattan.htm

12. Debbie S.retnoningrum, Roga F.kembaren. Mekanisme Tingkat Molekul Resistensi

Terhadap Beberapa Obat pada Mycobacterium Tuberculosis. Acta Pharmaceutica

Indonesia vol XXIX no 3, 2004 p 92-95

13. Crick DC, Brennan PJ, McNeil MR. The Cell Wall of Mycobacterium Tuberculosis. In

Rom W, Garay SM. Tuberculosis 2nd edition. Philadelphia 2004 p 115-134

14. Palomino JC, Leao SC, Ritacco V. Tuberculosis 2007 from Basic Science to Patient Care.

Argentina 2007

15. Raynaud C, Laneelle MA, Senaratne RH et al. Mechanism of Pyrazinamide Resistance in

Mycobacteria : Importance of lack of Uptake in Addition to Lack of Pyrazinamidase

Activity. Microbiology 1999 p 1359-1367

16. Johnson R, Streicher EM, Louw GE et al. Drug Resistance in Mycobacterium

Tuberculosis. Curr.Issues Mol.Biol. 8 : p 97-112

17. Mendez JC. Multi Drug Resistance in Tuberculosis and The Use of PCR for Defining

Molekuler Markers of Resistance. diakses dari http://www.dcmsonline.org/jax-

medicine/2001journals/Feb2001/TBresistance.htm

18. Lee AS, Teo AS, Wong SY. Novel Mutations in ndh in Isoniazid-Resistant

Mycobacterium Tuberculosis Isolates. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2001 p

2157-2159

19. Lee AS, Lim IH, Tong LL, Telenti A, Wong SY. Contribution of kasA analysis to

Detection of Isoniazid-Resistant Mycobacterium Tuberculosis in Singapore.

Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Singapore 1999 p 2087-2089

20. Lee ASG, Othman SN, Wong SY. Novel Mutation Within The embB Gene in

Ethambutol-Susceptible Clinical Isolates of Mycobacterium Tuberculosis. Antimicrobial

Agents and Chemotherapy 2004 p 4447-4449

21. Tracevska T, Jansone I, Nodieva A. Characterisation of rpsL, rrs and embB Mutations

associated with Streptomycin and Ethambutol Resistance in Mycobacterium

Tuberculosis. Research in Microbiology 155 (2004) p 830-834