Mekanisme Terjadinya Inkompabilitas ABO pada NeonatusKevin Giovanno102011208Mahasiswa Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Krida Wacana

PendahuluanIkterus merupakan masalah neonatus yang umum dan sering ditemukan pada bayi baru lahir. Peningkatan bilirubin yang disertai ikterus ini dapat merupakan proses fisiologis pada bayi baru lahir, namun dapat pula menunjukkan suatu proses patologis.1

Ikterus merupakan suatu pertanda adanya penyakit (patologik) atau adanya gangguan fungsional (fisiologik). Ikterus patologik apabila ikterus dengan dasar patologik atau kadar bilirubin mencapai hiperbilirubinemia yaitu bila peningkatan konsentrasi bilirubin 5 mg/dl atau lebih setiap 24 jam atau konsentrasi bilirubin serum lebih dari 15 mg/dl pada bayi cukup bulan dan 12 mg/dl pada bayi kurang bulan.

Hiperbilirubinemia pada bayi baru lahir sebagian besar disebabkan oleh bilirubin indirek yang dapat memberikan efek toksik pada otak dan dapat menimbulkan kematian atau cacat seumur hidup. Penyebab hiperbilirubinemia pada neonatus banyak, namun penyebab yang tersering adalah penyakit hemolitik neonatus, antara lain karena inkompatibilitas golongan darah (Rh, ABO), defek sel darah merah (defisiensi G6PD, sferositosis) lisis hematomdan lain-lain.Inkompatibilitas ABO, hiperbilirubinemia lebih menonjol dibandingkan dengan anemia dan timbulnya pada 24 jam pertama. Reaksi hemolisis terjadi saat zat anti dari ibu masih terdapat dalam serum bayi. Dua puluh sampai 25% kehamilan terjadi inkompabilitas ABO, yang berarti bahwa serum ibu mengandung anti-A atau anti-B sedangkan eritrosit janin mengandung antigen respective. Inkompabilitas ABO nantinya akanmenyebabkan penyakit hemolitik pada bayi yang baru lahir dimana terdapat lebihdari 60% dari seluruh kasus.2,3Anamnesis1. Identitas PasienMenanyakan kepada pasien atau orang tua dari anak, meliputi: Nama lengkap pasien, umur pasien. tanggal lahir, jenis kelamin agama, alamat, umur (orang tua), pendidikan dan pekerjaan (orang tua), suku bangsa

2. Keluhan Utama Menanyakan keluhan utama pasien yaitu : bayi tampak kuning

3. Riwayat Penyakit SekarangMenanyakan pada orang tua sebagai wali : Sejak kapan kuningnya? Berapa berat badan sebelum sakit ? adakah penurunan berat badan?

4. Riwayat Penyakit DahuluApakah pernah mengalami hal seperti ini sebelumnya ? jika ya, apakah sudah berobat ke dokter dan apa diagnosisnya serta pengobatan yang diberikan ?

5. Riwayat Maternal dan PerinatalMenanyakan berapa usia ibu saat hamil ini dan taksiran persalinannya kapan. bagaimana kondisi dan kebiasaan selama hamil, berapa kali memeriksakan kehamilannya, adakah penyakit yang diderita selama hamil, menanyakan hasil APGAR score, menanyakan golongan darah orangtuanya.

6. Riwayat Penyakit Dalam Keluarga.Apakah ada anggota keluarga yang menderita penyakit kronis seperti hipertensi, asma, DM, penyakit menular dan penyakit lainnya selain itu juga perlu ditanyakan apa ada keturunan kembar.

7. Riwayat Status Sosial EkonomiKeluarga ini termasuk berkecukupan atau tidak. Dari sini dapat diperkirakan apakah pasien tinggal ditempat yang cukup memadai dan kondisi lingkungan rumah yang cukup higienis

8. Riwayat PengobatanObat apa saja yang sudah diminum pasien untuk mengatasi kuning pada bayi.

Pemeriksaan FisikPemeriksaan fisik:Pada pemerikasaan daerah kepala, telinga, mata, hidung, dan tenggorakan didapatkan Konjungtiva anemis, mukos pucat yaitu anemis, jundice atau iterik menandakan hemolisis, hiperbilirubinemia, petekie sebagai trombositopenia, glositis (peradangan pada lidah) tanda anemia defisiensi zat besi, anemia defisiensi vitamin B12, limfadenopati maka Limfoma.

Sistem integumen terlihat pucat, anemia, jaundice : hiperbilirubinemia, koilonisia (kuku seperti sendok) : anemia defisiensi zat besi, ekimosis dan petekie : trombositopenia. Bagian sistem kardivaskular yaitu takikardia, S4 : anemia berat dan gagal ginjal.

Bagian abdomen jika splenomegali tanda adanya polisitemia, limfoma. Pemeriksaan sistem neurologi jika terjadi kehilangan sensasi getar (vibration sense) tanda adanya anemia megaloblastik. Sistem muskuloskeletal adanya nyeri tulang /tenderness tanda terjadi mieloma multipel.4 Pemeriksaan PenunjangPemeriksaan sediaan hapus darah tepiBila dari pemeriksaan sediaan hapus darah tepi ditemukan adanya penghancuran eritrosit disertai dengan adanya retikulositosis dan peningkatan bilirubin indirek dari hasil pemeriksaan laboratorium maka ini merupakan tanda adanya hemolisis. Periksa kadar bilirubin indirek >16mg/dl, sedangkan kadar hemoglobin darah tali pusat < 15 gr%, kadar bilirubin dalam darah tali pusat > 5 mg% .2

1. COOMBS DIREKPemeriksaan Coombs direk (antiglobulin) mendeteksi antibodi-antibodi yang lain dari grup ABO, yang bersatu dengan sel darah merah. Sel darah merah dapat diperiksa dan jika sensitive terjadi reaksi aglutinasi. Pemeriksaan Coombs positif menunjukan adanya antibodi pada sel-sel darah merah, tetapi pemeriksaan ini tidak mendeteksi antibodi yang ada. Positif (+1 sampai +4) : Eritroblastosis fetalis, anemia hemolitik (autoimun atau obat-obatan), reaksi hemolitik transfusi (darah inkompatibel), leukemia< SLE.1

2. COOMBS INDIREK (Pemeriksaan skrining antibodi )Pemeriksaan coombs indirek mendeteksi antibodi bebas dalam sirkulasi serum. Pemeriksaan skrining akan memeriksa antibodi di dalam serum resipien dan donor sebelum transfusi untuk mecegah reaksi transfusi. Ini tidak secara langsung mengidentifikasi antibodi yang spesifik. Pemeriksaan ini dilakukan sebagai bagian dari pemeriksaan pencocokan silang (croos-match). Positif (+1 sampai +4) : darah pencocokan silang inkompatibel, antibody yang spesifik (transfuse sebelumnya), antibody anti-Rh, anemia hemolitik didapat.3

3. Pemeriksaan bilirubinPeningkatan kadar bilirubin direk menunjukkan adanya gangguan pada hati (kerusakan sel hati) atau saluran empedu (batu atau tumor). Peningkatan kadar bilirubin indirek sering dikaitkan dengan peningkatan destruksi eritrosit (hemolisis), seperti pada penyakit hemolitik oleh autoimun, transfusi, atau eritroblastosis fatalis. Nilai Rujukan: Dewasa : total : 0.1 1.2 mg/dl, direk : 0.1 0.3 mg/dl, indirek : 0.1 1.0 mg/dl Anak : total : 0.2 0.8 mg/dl, indirek : sama dengan dewasa. Bayi baru lahir : total : 1 12 mg/dl, indirek : sama dengan dewasa

EtiologiInkompabilitas ABO disebabkan golongan darah ibu O yang secara alami mempunyai antibodi anti-A dan anti-B pada sirkulasinya. Jika janin memiliki golongan darah A atau B, eritroblastosis dapat terjadi karena IgG melewati plasenta.5

Epidemiologi Inkompatibilitas ABO menurut stastitik kira-kira 2-% seluruh kehamilan terlihat dalam ketidakselarasan golongan darah ABO dari 75% dari jumlah ini terdiri dari ibu golongan darah O dan janin golongan darah A atau B. Mayoritas inkompatibilitas ABO 40% diderita oleh anak pertama, dan anak-anak berikutnya makin lama makin baik keadaannya.

Lebih sering terjadi pada bayi golongan B daripada A dan lebih sering pada bayi kulit hitam daripada bayi kulit putih dengan golongan A atau B

PatofisiologiInkompatibilitas ABO terjadi ketika sistem imun Ibu menghasilkan antibodi melawan sel darah merah janin yang dikandungnya. Pada saat ibu hamil, eritrosit janin dalam beberapa insiden dapat masuk kedalam sirkulasi darah ibu yang dinamakan fetomaternal microtransfusion. Bila ibu tidak memiliki antigen seperti yang terdapat pada eritrosit janin, maka ibu akan distimulasi untuk membentuk imun antibodi. Imun anti bodi tipe IgG tersebut dapat melewati plasenta dan kemudian masuk kedalam peredaran darah janin sehingga sel-sel eritrosit janin akan diselimuti (coated) dengan antibodi tersebut dan akhirnya terjadi aglutinasi dan hemolisis, yang kemudian akan menyebabkan anemia (reaksi hipersensitivitas tipe II).4

Ibu yang golongan O secara alamiah mempunyai antibodi anti A dan anti-B pada sirkulasi darahnya. Jika janin mempunyai golongan darah A atau B, eritoblastosis dapat terjadi. Sebagian besar, secara alamiah, membentuk anti-A dan anti-B berupa antibodi IgM, yang tidak melewati plasenta dan melisiskan eritrosis janin. Oleh karena itu, meskipun dapat menyebabkan anem penyakit hemolitik pada neonatus, namus isoimunisasi ABO tidak dapat menyebabkan hidrops fetalis dan lebih merupakan penyakit pediatrik dari pada obstetris. Beberapa ibu juga relatif mempunyai kadar IgG anti-A atau anti-B yang tinggi, yang potensial menyebabkan eritoblastosis, karena IgG melewati plasenta. Ibu golongan O mempunyai kadar IgG anti-A lebih tinggi daripada ibu golongan B dan kadar IgG-anti B lebih tinggi dari pada ibu golongan A. Dengan demikian, penyakit hampir selalu terjadi pada ibu golongan darah O. Penyakit jarang terjadi bila ibu golongan A dan bayi golongan B. Sekitar seperti tiga bayi golongan A atau B dari ibu O akan mempunyai antibodi ibu yang dapat didekteksi pada eritrositnya.

Akibat terjadi anemia yang berlebihan dalam tubuh bayi maka tubuh mengkompensasi dengan cara memproduksi dan melepaskan sel-sel darah merah yang imatur yang berinti banyak, disebut dengan eritroblas (yang berasal dari sumsum tulang) secara berlebihan.

Produksi eritroblas yang berlebihan dapat menyebabkan pembesaran hati dan limpa yang selanjutnya dapat menyebabkan rusaknya hepar dan ruptur limpa. Produksi eritroblas ini melibatkan berbagai komponen sel-sel darah, seperti platelet dan faktor penting lainnya untuk pembekuan darah. Pada saat berkurangnya faktor pembekuan dapat menyebabkan terjadinya perdarahan yang banyak dan dapat memperberat komplikasi.4,6,7

Gejala KlinisPada beberapa kasus, penyakit hemolitik ABO tampak hiperbilirubinemia ringan sampai sedang selama 24-48 jam kelahiran. Hal ini jarang muncul dengan anemia yang signifikan. Tingginya jumlah bilirubin dapat menyebabkan kern ikterus terutama pada neonatus preterm.

Hidrops fetalis suatu sindroma ditandai edema menyeluruh pada bayi, asites dan pleural efusi pada saat lahir. Perubahan patologi klinik yang terjadi bervariasi, tergantung intensitas proses. Pada kasus parah, terjadi edema subkutan dan efusi ke dalam kavum serosa (hidrops fetalis). Hemolisis yang berlebihan dan berlangsung lama akan menyebabkan hiperplasia eritroid pada sumsum tulang, hematopoesis ekstrameduler di dalam lien dan hepar, pembesaran jantung dan perdarahan pulmoner. Asites dan hepatosplenomegali yang terjadi dapat menimbulkan distosia akibat abdomen janin yang sangat membesar. Hidrothoraks yang terjadi dapat mengganggu respirasi janin.

Hiperbilirubin dapat menimbulkan gangguan sistem syaraf pusat, khususnya ganglia basal atau menimbulkan kernikterus. Gejala yang muncul berupa letargia, kekakuan ekstremitas, retraksi kepala, strabismus, tangisan melengking, tidak mau menetek dan kejang-kejang. Kematian terjadi dalam usia beberapa minggu. Pada bayi yang bertahan hidup, secara fisik tak berdaya, tak mampu menyanggah kepala dan tak mampu duduk. Kemampuan berjalan mengalami keterlambatan atau tak pernah dicapai. Pada kasus yang ringan akan terjadi inkoordinasi motorik dan tuli konduktif. Anemia yanag terjadi akibat gangguan eritropoesis dapat bertahan selama bermingguminggu hingga berbulan-bulan.2,5

Gambar 1. Metabolisme bilirubin

Diagnosis Banding Inkompabilitas RhInkompatibiltas Rh dapat disebabkan oleh isoimmunisasi maternal ke antigen Rh oleh transfusi darah Rh positif atau isoimmunisasi maternal dari paparan ke antigen Rh janin pada kehamilan pertama atau kehamilan yang sekarang. Pada inkompatibilitas Rh, anak pertama lahir sehat karena ibu belum banyak memiliki benda-banda penangkis terhadap antigen Rh, asalkan sebelumnya ibu tidak menderita abortus atau mendapat transfusi darah dari Rh positif. Pasangan suami istri hanya mempunyai 1 atau 2 anak, sedang anak-anak berikutnya semua meninggal.

Pada wanita Rhesus negatif yang melahirkan bayi pertama Rhesus positif, risiko terbentuknya antibodi sebesar 8%, sedangkan insidens timbulnya antibodi pada kehamilan berikutnya sebagai akibat sensitisitas pada kehamilan pertama sebesar 16%. Tertundanya pembentukan antibodi pada kehamilan berikutnya disebabkan oleh proses sensitisasi, diperkirakan berhubungan dengan respons imun sekunder yang timbul akibat produksi antibodi pada kadar yang memadai. Kurang lebih 1% dari wanita akan tersensitasi selama kehamilan terutama trimester ketiga. Kemungkinan terjadinya imunisasi Rh diperkirakan 1-2% dari semua kehamilan namun di Asia frekuensi ini lebih rendah. Untuk inkompabilitas Rh, predominan seks adalah perempuan.

Mayoritas inkompatibilitas Rh terjadi pada janin dengan Rh-positif dari ibu yang mempunyai Rh- negatif. Faktor Rh adalah protein, suatu antigen dalam sel darah merah. Hadirnya faktor Rh membuat sel darah tidak cocok terhadap sel-sel darah yang tidak mempunyai antigen. Jika seseorang dengan Rh-positif, berarti dia mempunyai faktor Rh di dalam darahnya. Jika seseorang dengan Rh-negatif, berarti dia tidak mempunyai faktor Rh di dalam darahnya. Sekitar 85% orang-orang mempunyai Rh-positif dan sekitar 15% dengan Rh-negatif. Faktor Rh bermasalah ketika darah dengan Rh-negatif mengalami kontak dengan darah Rh-positif. Sistem immun dari orang dengan Rh-negatif mengidentifikasi darah Rh-positif sebagai penyerang yang berbahaya, suatu antigen, dan dapat memproduksi antibodi untuk melawan darah tersebut. Antibodi adalah substansi protein yang dihasilkan oleh tubuh dalam merespon suatu antigen. Antibodi ini yang mennyebabkan masalah kehamilan.1,8

Ikterus NeonatorumIkterus Neonatorum adalah menguningnya sclera (selaput mata), kulit, dan mukosa akibat penimbunan bilirubin dalam tubuh. Ikterus neronatorum adalah keadaan ikterus yang terjadi pada bayi baru lahir hingga usia 2 bulan setelah lahir. Penyebab ikterus secara umum yaitu pembentukan bilirubin yang berlebihan (Ikterus Pra Hepatik). Produksi bilirubin yang berlebihan ini diakibatkan karena adanya abnormalitas pada hemolisis sel darah merah (sehingga disebut juga ikterus hemolitik) dan Kapasitas sel hepar mengadakan konjugasi terbatas, sehingga peningkatan produksi heme (dari pemecahan hemoglobin) sehingga bilirubin inderek tinggi. Terjadi akumulasi pembentukan bilirubin inderek, juga akan meningkatkan jumlah bilirubin direk secara progresif. Sehingga urobilinogen yang dihasilkan melebihi normal yang mengakibatkan peningkatan kandungan urobilinogen dalam feses tinggi.

Gangguan konjugasi bilirubin (Ikterus Hepatoseluler)Ikterus pada kasus ini terjadi karena adanya kelainan konjugasi pada sel hati sehingga jumlah bilirubin inderek tinggi. Beberapa penyakit akibat gangguan pada konjugasi bilirubin yaitu, Ikterus Fisiologis Neonatus mempunyai manifestasi klinis yaitu terjadi hiperbilirubinemia ringan (12.9 mg/100ml) dengan onset: 2-3 hari setelah bayi lahir. Hal ini disebabakan oleh imaturitas enzim glukoronil transferase atau aktifitas enzim glukoronidase pada neonatus masih tinggi. Akibat akumulasi bilirubin inderek atau peningkatan siklus enterohepatik.

Kernikterus, manifestasi klinisnya adalah Bilirubin inderek mencapai 20mg/dl disebabkan suatu peningkatan hemolitik sel darah merah (seperti eritroblastosis fetalis) juga terdapat defisiensi glukoronil transferase. Akibat: Penimbunan bilirubin inderek pada ganglia basalis sehingga dapat menyebabkan defek neurologis bahkan kematian.

Gangguan herediter- Sindrom GilbertSuatu penyakit familial ringan yg dicirikan dengan ikterus dan hiperbilirubinemia inderek ringan (2-5mg/dl) yang kronis- Sindrom Crigler-Najjar ITerdapat gen resesif, tidak adanya glukoronil transferase sejak lahir sehingga tidak terjadi konjugasi bilirubin. Bilirubin inderek mencapai 20mg/dl. - Sindrom Crigler-Najjar IITerjadinya lebih ringan daripada Tipe I. Diwariskan sebagai gen dominan defisiensi sebagian glukoronil transferase.5

Penyebab Ikterus Pada Neonatus1. 0-24 jam setelah lahira. Inkompabilitas darah Rh, ABO, dllb. Infeksi intrauterine (karena virus TORCH, kadang bakteri)c. Kadang defisiensi G6PD2. 24-72 jam setelah lahira. Fisiologisb. Inkompabilitas darah Rh, ABOc. Defisiensi G6PDd. Polisitemiae. Hemolisis perdarahan tertutupf. Hipoksia, Asidosis3. 72 Jam Akhir minggu pertamaa. Infeksib. Dehidrasi asidosisc. Defisiensi enzim G6PDd. Pengaruh obat e. Sindrom Criggler-Najjar, Sindrom Gilbert4. Akhir minggu pertamaa. Obstruksib. Hipotiroidismec. Infeksid. Neonatal Hepatitise. Galaktosemia (setelah pemberian ASI).4

Tabel 1. Perbedaan inkompabilitas rhesus dan ABO

PenatalaksanaanTujuan transfusi tukar yang dapat dicapai : 1. Memperbaiki keadaan anemia, tetapi tidak menambah volume darah2. Menggantikan eritrosit yang telah diselimuti oleh antibodi (coated cells) dengan eritrosit normal (menghentikan proses hemolisis).3. Mengurangi kadar serum bilirubin 4. Menghilangkan imun antibodi yang berasal dari ibu

Transfusi tukar digunakan untuk menurunkan secara bermakna kadar bilirubin tidak terkonjugasi yang meningkat yang tidak responsive terhadap terapi sinar, namun masih banyak silang pendapat di antara para dokter mengenai kapan saatnya menerapkan strategi ini. Rekomendasi sebelumnnya untuk transfuse tukar adalah jika kadar serum >20 mg/dL dengan adanya hemolisis dengan ambang yang lebih rendah untuk bayi dengan berat lahir rendah/premature dan dengan penyakit lain.6

Foto terapiFoto terapi dengan bantuan lampu blue violet dapat menurunkan kadar bilirubin. Fototerapi sifatnya hanya membantu dan tidak dapat digunakan sebagai terapi tunggal.

KomplikasiKomplikasi yang terjadi bisa ringan sampai parah. Berikut ini adalah beberapa masalah yang dapat diakibatkan: Selama kehamilana. Anemia hiperbilirubinemia, ringan, dan penyakit kuning.b. Anemia berat dengan pembesaran hati dan limpa.c. Hidrops fetalis Hal ini terjadi sebagai organ bayi tidak mampu untuk menangani anemia. Jantung mulai gagal dan sejumlah besar cairan membangun pada jaringan bayi dan organ. Sebuah janin dengan hidrops berisiko besar yang lahir mati.5

Setelah lahir a. Hiperbilirubinemia berat dan ikterus b. Kernicterus Kernicterus adalah bentuk yang paling parah hiperbilirubinemia dan hasil dari penumpukan bilirubin dalam otak. Hal ini dapat menyebabkan kejang, kerusakan otak, ketulian, dan kematian.4

PencegahanPencegahan inkompabilitas ABO dapat dilakukan dengan: Uji antiglobulin direk atau indirek untu anti-A atau anti-B pada setiap bayi bergolongan darah A atau B. transfuse darah yang digunakan adalah golongan darah O yang rhesus negative dan kalau mungkin dalam plasma golongan AB. Tindakan terpenting untuk menurunkan insidens kelainan hemolitik adalah imunisasi pasif pada ibu. Setiap dosis preparat imunoglobulin yang digunakan memberikan tidak kurang dari 300 mikrogram anti-A/B Suntikan anti Rhesus (D) yang diberikan pada saat persalinan bukan sebagai vaksin dan tak membuat wanita kebal terhadap penyakit Rhesus. Suntikan ini untuk membentuk antibodi bebas, sehingga ibu akan bersih dari antibodi pada kehamilan berikutnya.

PrognosisPengukuran titer antibodi dengan tes Coombs indirek < 1:16 berarti bahwa janin mati dalam rahim akibat kelainan hemolitik tak akan terjadi dan kehidupan janin dapat dipertahankan dengan perawatan yang tepat setelah lahir. Titer yang lebih tinggi menunjukan kemungkinan adanya kelainan hemolitik berat. Titer pada ibu yang sudah mengalami sensitisasi dalam kehamilan berikutnya dapat naik meskipun janinnya Rhesus negatif.

Jika titer antibodi naik sampai secara klinis bermakna, pemeriksaan titer antibodi diperlukan. Titer kritis tercapai jika didapatkan nilai 1:16 atau lebih. Jika titer di dibawah 1:32, maka prognosis janin diperkirakan baik.a. Mortalitas Angka mortalitas dapat diturunkan jika :1. Ibu hamil dengan Rhesus negatif dan mengalami imunisasi dapat dideteksi secara dini.2. Hemolisis pada janin dari ibu golongan darah O dapat diketahui melalui kadar bilirubin yang tinggi didalam cairan amnion atau melalui sampling pembuluh darah umbilikus yang diarahkan secara USG.3. Pada kasus yang berat, janin dapat dilahirkan secara prematur sebelum meninggal di dalam rahim atau dapat diatasi dengan transfusi intraperitoneal atau intravaskuler langsung sel darah merah.b. Perkembangan anak selanjutnya Menurut Bowman (1978), kebanyakan anak yang berhasil hidup setelah mengalami tranfusi janin akan berkembang secara normal. Dari 89 anak yang diperiksa ketika berusia 18 bulan atau lebih, 74 anak berkembangan secara normal, 4 anak abnormal dan 11 anak mengalami gangguan tumbuh kembang.9

KesimpulanPerbedaan golongan darah antar ibu dan anak dapat menyebabkan berbagai kelainan baik bagi ibu maupun janin yang dikandungnya. Misalnya pada kasus PBL ini didapat golongan darah ibu O sedangkan golongan darah bayi B, sehingga terjadi hemolytic of the newborn (HDN) atau erythroblastosis fetalis yang disebabkan oleh inkompabilitas ABO. HDN merupakan suatu penyakit darah yang terjadi apabila tipe darah ibu dan anaknya tidak kompatibel. Jika tipe darah bayi masuk ke dalam darah ibu sewaktu di dalam kandungan atau kelahiran, maka sistem imun ibu akan membentuk antibodi yang akan menyerang sel darah merah bayi. Hal ini akan menyebabkan hemolisis pada eritrosit bayi. HDN biasanya terjadi karena inkompatibilitas Rhesus ataupun inkompatibilitas golongan darah ABO.

Daftar Pustaka1. Abraham M. Rudolph. Buku ajar pediatri Rudolph. Ed. 20. Jakarta:EGC; 2007.h. 1313-21.2. Gleadle J. At a glance anamnesis dan pemeriksaan fisik. Jakarta: Erlangga; 2005.h.81.3. Hartanto H, penyunting. Tinjauan klinis hasil pemeriksaan laboratorium. Edisi ke-11. Jakarta: EGC; 2004.h.271-6.1. Behrman RE, Kliegman RM. Ensensi pediatri nelson. Jakarta: EGC; 2003.h.212-214, 245-9.4. Hoffbrand AV. Hematologi pada kehamilan dan anak. Dalam: Mahanani DA, penyunting. Kapita selekta hematologi. Edisi ke-4. Jakarta: EGC; 2005.h.303-6.5. Hassan R, Alatas H. Buku kuliah ilmu kesehatan anak. Jakarta: FKUI; 200.h.1095-1115.2. Leveno KJ. Obstetri williams: panduan ringkas. Edisi 21. Jakarta: EGC; 2003.h.307.3. Lissauer T, Fanaroff AA. At a glance neonatologi. Jakarta: Erlangga; 2008.h. 98-100.6. Wagle S. Hemolytic disease of the newborn. Edisi 12 November 2002. Diunduh dari: www. Neonatology.org, 23 April 2013.