Mekanisme Penyakit

download Mekanisme Penyakit

of 28

  • date post

    19-Oct-2015
  • Category

    Documents

  • view

    74
  • download

    4

Embed Size (px)

description

ggggg

Transcript of Mekanisme Penyakit

Mekanisme Penyakitartikel ulasanFilaggrin Mutasi Terkait dengan Kulitdan Penyakit Alergi

Mutasi pada gen filaggrin ( FLG ) adalah yang palingcacat gen tunggal umum dan mendalam diidentifikasi hingga saat ini dalam penyebabnyadan modifikasi penyakit . FLG mengkodekan protein epidermal pentingberlimpah disajikan dalam lapisan luar dari epidermis.1 Sekitar 10 %orang keturunan Eropa adalah pembawa heterozigot dari kerugian -of -fungsi mutasidi FLG , menghasilkan penurunan 50 % dalam menyatakan protein.2 Peran pentingfilaggrin fungsi epidermal mendasari pentingnya patogen gen inidalam dermatologi umum dan penyakit alergi . Spektrum penyakit seperti meliputigangguan monogenik keratinisasi melalui kelainan komplekstransportasi lipid epidermal dan alergen . FLG pembawa mutasi memiliki sangatpeningkatan risiko sifat kompleks umum, termasuk dermatitis atopik ( yang mempengaruhi42 % dari semua pembawa mutasi ) , alergi kontak , asma , demam , dan alergi kacang .Varian genetik juga mempengaruhi keparahan asma dan alopecia areata dankerentanan terhadap infeksi herpes .

Filaggrin Identifikasi dan GenomicsPada tahun 1977 , Beverly Dale mengidentifikasi , kaya protein histidin yang sangat tidak larut yang co - dimurnikandengan protein filamen menengah keratin di epidermis extracts.3 The dimurnikanprotein kental dan selaras antara filamen keratin in vitro dan , sesuai ,bernama filaggrin ( untuk filamen menggabungkan protein ) .4 Antiboditerhadap protein ini digunakan untuk mengidentifikasi kedua protein filaggrin 37 - kD dan highmolecular -proprotein berat , profilaggrin , 5 sekarang dikenal memiliki massa lebih dari400 kD.6 upaya selanjutnya untuk mengkloning filaggrin messenger RNA gagal untuk mengisolasiseluruh coding urutan , tetapi fragmen dari urutan menyarankan bahwa mayoritaspesan sekitar 15 - kb dikodekan beberapa salinan filaggrin yangprotein diapit oleh pendek , sequences.7 unik Yang terakhir termasuk S100 -jenis kalsium -mengikat domain , A dan B domain fungsi pasti di N - terminal , danurutan ekor yang unik di terminal C (Gambar 1 ) .FLG terdiri dari tiga ekson , yang pertama adalah noncoding.1 Exon 2 mengkodekanbagian dari domain S100 , dan ekson 3 , salah satu ekson terbesar dalam genom pada lebihdari 12,7 kb , mengkodekan protein hampir seluruh profilaggrin (Gambar 1 ) .1 Manusiaurutan genom referensi terdiri dari 10 filaggrin hampir identik mengulangi dalamekson 3 , tetapi analisis blot Southern sampel populasi , 8 dikonfirmasi melalui kloningdan sequencing , 9 telah menunjukkan bahwa ada yang umum alel ukuran - varian pada umumnyapenduduk, dengan 10 , 11 , atau 12 mengulangi . Sampai saat ini , sifat yang sangat berulang-ulangekson 3 analisis diagnostik rutin FLG terhambat gen ini pada manusiadisease.6 , 9

FLG terletak di diferensiasi epidermalkompleks, sekelompok sekitar 60 gen yang terlibatdalam diferensiasi epitel, pada kromosom1q21.10 FLG adalah salah satu dari subcluster genpengkodean tujuh protein S100 menyatu. protein ini- Filaggrin, filaggrin-2, hornerin, trichohyalin,trichohyalin-seperti 1, cornulin, dan repetin- Berbagi organisasi protein-domain umum,S100 memiliki kalsium mengikat motif diN-terminal dengan diperpanjang, sangat berulangtail.1 The epidermal diferensiasi kompleksberisi beberapa keluarga lain gen, termasukyang menyandi protein S100 klasik,loricrin, involucrin, protein kaya prolin kecil,dan akhir amplop cornified (LCE) protein. Copynumbervariasi dalam cluster gen LCEbaru-baru ini terlibat sebagai penyebab potensialkerentanan yang mendasari varian untuk psoriasis.11 Sebuah biasa gain-of-fungsi mutasi padaloricrin adalah penyebab dari genodermatosis monogenikdisebut loricrin keratoderma.12

Fitur seluler FilaggrinEpidermis adalah kompleks , sangat dinamis , selfrenewingjaringan penghalang yang meliputi sebagian besar sangattubuh . Diferensiasi epidermalProgram diilustrasikan pada Gambar 1 di TambahanLampiran , tersedia dengan teks penuhartikel ini di NEJM.org . Proliferasi sel dalamepidermis terbatas pada sel induk epidermis dilapisan sel terdalam , lapisan basal (Gambar 1 diLampiran Tambahan ) . Setelah pembelahan sel ,sel anak keluar dari siklus sel dan bermigrasi ke atasuntuk membentuk lapisan sel spinosus , di mana selpersimpangan diperkuat dan keratin tambahanprotein disajikan . Lebih dekat ke permukaan kulit ,sel-sel dari lapisan granular mengandung sitoplasma padatbutiran terutama terdiri dari profilaggrin ,dengan komponen protein lain yang diperlukan untukpembentukan squames , pipih , sel-sel matidari stratum korneum terluar yang bertanggung jawabuntuk fungsi penghalang kulit (Gambar 1 diLampiran Tambahan ) . Dua hambatan pentingfungsi bertingkat, skuamosa cornified iniepitel adalah untuk mencegah kehilangan air melaluiluas permukaan besar dari tubuh manusia dan untuk blokmasuknya zat asing ( patogen , antigen ,alergen , dan iritasi kimia ) darienvironment.1 eksternal , 13Profilaggrin dinyatakan terlambat dalam epidermisProgram diferensiasi , dalam sel granular

Sitoplasma darisel granular epidermal dikemas dengan densestainingbutiran keratohialin , konstituen utamadari yang profilaggrin - fakta dikonfirmasidengan absennya butiran pada orangmembawa mutasi homozigot nol di FLG (Gambar 1dalam Lampiran Tambahan ) .6 butiran inibertindak sebagai reservoir profilaggrin tidak aktif , bersamadengan protein lain yang penting untuk squamepembentukan dan pematangan , seperti loricrin . ituzona transisi pada dasarnya adalah lapisan paling atassel granular dari layak yang sedang dalam proses akhirdiferensiasi ke diratakan , eratdikemas , dan kimia cross-linked anuclear keratinosit( squames ) , yang membentuk stratacorneum . A " batu bata dan mortir " modelstratum korneum telah diusulkan , di mana 15sel-sel sisa diratakan ( squames ) bertindak sebagaibatu bata dan cornified bertindak amplop sel sebagaimortar . Bersama-sama , mereka membentuk matriks yang sangatmemerintahkan dan khusus lipids.16 Produk akhirpengolahan filaggrin ditemukan dalam sisasitoplasma squames ini .Dalam sel-sel transisional , pengolahan profilaggrindimulai . Acara memicu tepat adalahjelas , tetapi kemungkinan untuk melibatkan defosforilasidari proprotein dalam konser dengan derepresi dari kaskade protease yang mengarah ke pembebasan cepatmonomer filaggrin fungsional aktif .1 Sejumlah protease telah terbuktiterlibat dalam proses ini , dengan data yang pastiberasal dari studi KO dan transgenikmice.17 - 20 Baru-baru ini , kulit - spesifik retroviral sepertiaspartat protease telah terbukti secara khususdinyatakan dalam lapisan transisi dan menjadienzim kunci yang bertanggung jawab untuk pembelahanindividual filaggrin ulangi units.21 Tidak adanyaserin protease inhibitor LEKTI , dikodekan olehSPINK5 , menyebabkan pengolahan prematur profilaggrindan fenotipe kompleks yang mencakupichthyosis , kelainan rambut - poros , dan atopi ( yangNetherton syndrome ) .22Dalam squames , filaggrin mengalami lanjutmodifikasi . Fragmen filaggrin telahdiidentifikasi dalam kovalen cross-link dimediasi olehtransglutaminase23 , karena itu, memberikan kontribusi proteinpembentukan amplop sel cornified- Yang sangat kedap , mortir proteolipidstruktur stratum korneum . residu arginindi filaggrin dikonversi ke citrulline24 ; inididuga memfasilitasi proteolisis lebih lanjut kepeptida pendek dan , akhirnya , kolam higroskopisasam amino dan turunannya , yang dikenalfaktor pelembab alami sebagai ( NMF ) .25 Proses inimelibatkan caspase 14 dan proteases.26 lainnya , 27Turunan penting dari asam amino termasukasam trans - urocanic dan asam karboksilat pirolidon .Asam Urocanic memberikan perlindungan terhadap ultravioletradiation28 dan memodulasi fungsi kekebalan tubuh .29 asam karboksilat pirolidon merupakan bahan kimia yangturunan dari glutamine.30 Profilaggrin adalah salah satuprotein yang paling histidin - kaya dan kaya glutamindalam genom manusia , dan bertindak sebagai kolam renangdari asam amino ini , yang pada gilirannya memodulasi pH dari stratum korneum , mengerahkan intracytoplasmicKegiatan humektan ( yaitu , meningkatkan retensikelembaban ) , dan mungkin mengerahkan aktivitas antimikrobaterhadap staphylococcus.31 Pengukuran epidermalNMF dengan cara in vivo confocal Ramanspektroskopi telah terbukti sangat berkorelasidengan filaggrin nol Pengukuran mutasi genotype.32asam karboksilat pirolidon dan urocanicasam dalam epidermal pita strip sangatberkorelasi dengan filaggrin genotype.33The multifungsi filaggrin jelasdiilustrasikan dengan membandingkan tikus ekor bersisik (yangmemiliki kerugian -of - ekspresi mutasi FLG ) dengancaspase tikus 14 - knockout . Pada tikus ekor bersisik , kehilangandari profilaggrin dan semua peristiwa hilir mengarahuntuk biogenesis menyimpang dari stratum korneum( ichthyosis ) serta kulit normal kering ( xerosis ) .34 Sebaliknya , caspase - 14 hewan null, diyang pengolahan profilaggrin -to - filaggrin normaltapi pengolahan filaggrin - to- NMF tidak hadir ,memiliki xerosis dan kepekaan terhadap cahaya ultraviolet tanpaichthyosis.26Kekurangan filaggrin telah eksperimentalterbukti menyebabkan kegagalan dalam fungsi penghalangkulit . Epidermis dari filaggrin -kekurangantikus memungkinkan transfer pasif alergen protein .Dalam budaya keratinosit Organotypic manusia ,knockdown ekspresi FLG oleh interferensi RNAmemfasilitasi penyerapan pewarna fluorescentdan tracers.35 heavy - metal , 36 Tidak jelas bagaimana filaggrindefisiensi menyebabkan cacat ini dalam penghalangFungsi dari segi model batu bata - dan - mortir ;Namun , karena perakitan lipid dan proteinkomponen stratum korneum harus dikoordinasikan ,sinyal dua arah harus ada antarasistem ini . KO dari 12 - lipoxygenase ,esensial enzim untuk biogenesis lipid dalamstratum korneum , 37 atau kaset ATP - mengikattransporter A12 ( ABCA12 ) , transporter lipid , 38 mengarah ke pengolahan profilaggrin menyimpang, sugestifsignaling lipid-protein. Telah terbuktibahwa mempertahankan pH rendah dalam stratum korneumsangat penting untuk sekresi lipid dan p