MEKANISME PROGRESI PENYAKIT GINJAL KRONIK

Abstrak

Penyakit ginjal kronis (CKD) terjadi pada semua kelompok umur, termasuk anak-

anak. Terlepas dari penyebab yang mendasari, CKD ditandai oleh jaringan parut

progresif yang pada akhirnya mempengaruhi semua struktur ginjal.

Perkembangan tanpa henti dari CKD diperkirakan merupakan hasil dari lingkaran

setan fibrosis yang terus berjalan yang diaktifkan setelah kerusakan awal. Kami

akan meninjau kemungkinan mekanisme kerusakan ginjal yang progresif,

termasuk hipertensi sistemik dan glomerulus, berbagai sitokin dan faktor

pertumbuhan, dengan penekanan khusus pada sistem renin-angiotensin-aldosteron

(RAAS), hilangnya podosit, dislipidemia dan proteinuria. Kami juga akan

membahas mekanisme spesifik dari fibrosis tubulointerstitial yang tidak

bergantung pada glomerulosklerosis, dan kemungkinan predisposisi yang

mendasari untuk CKD, seperti faktor genetik dan jumlah nefron yang sedikit.

Kata kunci

Angiotensin – Inhibitor angiotensin I converting enzim (ACEI) – Reseptor

angiotensin – Reseptor angiotensin bloker – Transforming growth factor (TGF)-

beta - Glomerulosklerosis – podosit fibrosis interstisial - berat badan lahir rendah

Pendahuluan

Penyakit ginjal kronis (CKD) terjadi pada semua kelompok umur, dengan

kejadian pada anak-anak antara 1,5 per juta dan 3,0 per juta. Kelainan

perkembangan ginjal (kelainan bawaan dari ginjal dan saluran kemih, CAKUT)

adalah penyebab CKD yang paling umum pada anak-anak. Penyakit lain yang

umumnya mendasari CKD pada anak-anak termasuk glomerulosklerosis fokal

segmental (FSGS), sindrom uremik hemolitik (HUS), penyakit kompleks imun,

dan nefropati herediter, seperti penyakit Alport [1]. Insiden diabetes, terutama tipe

2, meningkat pada anak-anak. Meskipun CKD sekunder untuk diabetes biasanya

tidak berkembang sampai dewasa, lesi struktural awal nefropati diabetes dimulai

pada masa kanak-kanak [2].

CKD menampilkan gambaran umum glomerulosklerosis, sklerosis

vaskuler dan fibrosis tubulointerstitial, yang menunjukkan jalur akhir yang umum

dari kerusakan yang progresif [3]. Perubahan adaptif pada nefron setelah cedera

awal pada akhirnya diperkirakan menjadi maladaptif, dan akhirnya menyebabkan

jaringan parut dan hilangnya nefron lebih lanjut, sehingga mengabadikan suatu

lingkaran setan yang mengakibatkan gagal ginjal stadium akhir. Kami akan

meninjau kemungkinan mekanisme kerusakan ginjal yang progresif, yang

meliputi, namun tidak terbatas pada, faktor hemodinamik, sistem renin-

angiotensin-aldosteron (RAAS), berbagai sitokin dan faktor pertumbuhan,

hilangnya podosit, dislipidemia, proteinuria, mekanisme spesifik dari

tubulointerstitial fibrosis, dan predisposisi yang mendasari untuk CKD, seperti

faktor genetik dan jumlah nefron yang sedikit.

Hipertensi sistemik dan glomerulus

Hipertensi sistemik sering menyertai penyakit ginjal dan mungkin dapat

diakibatkan dari CKD atau justru menyebabkan CKD. Perkembangan CKD

dipercepat oleh hipertensi, dan pengontrolan tekanan darah adalah kunci dalam

pengobatan CKD. Selain itu, glomerulus memiliki struktur yang unik, baik

arteriole aferen dan eferen, yang memungkinkan modulasi perfusi glomerular dan

tekanan tanpa perubahan tekanan darah sistemik yang sesuai.

Model ginjal sisa telah banyak dipelajari untuk menyelidiki CKD [4]. Pada

model ini, satu ginjal dan infark / penghapusan dua-pertiga dari ginjal yang tersisa

(yaitu lima perenam nefrektomi) akan mengakibatkan hiperfiltrasi, hipertrofi,

hiperperfusi, dan FSGS yang progresif [4-6]. Model tambahan dengan cedera

podosit awal, yaitu aminonucleoside puromycin dan model adriamisin untuk

penyakit ginjal, menunjukkan mulainya suatu proteinuria dan kerusakan podosit

mirip dengan penyakit perubahan minimal pada manusia, yang diikuti oleh FSGS

progresif [7].

Studi micropuncture langsung telah menunjukkan bahwa fungsi nefron

tunggal meningkat setelah ablasi ginjal, dan menciptakan suatu hipotesis bahwa

hiperfiltrasi menyebabkan sklerosis, pengaturan dalam lingkaran setan

hiperfiltrasi dan glomerulosklerosis [3, 8]. Manuver yang mengurangi

hiperfiltrasi, seperti diet rendah-protein, inhibitor angiotensin I converting enzyme

(ACEI), agen penurun lipid, atau heparin, memang efektif dalam memperbaiki

sklerosis glomerulus. Namun, dalam beberapa penelitian, sklerosis glomerular

menurun tanpa mengubah hiperfiltrasi glomerulus [9], dan sklerosis glomerular

terjadi di beberapa keadaan bahkan tanpa adanya intervensi hiperperfusi [10].

Dengan demikian, fokus dialihkan dengan hipertensi glomerulus sebagai mediator

kunci terjadinya sklerosis progresif. Manuver yang meningkatkan tekanan kapiler

glomerulus, seperti terapi dengan eritropoietin, glukokortikoid, atau diet tinggi

protein, akan mempercepat terjadinya glomerulosklerosis, sedangkan penurunan

tekanan glomerular akan dapat memperbaiki sklerosis. Efek yang menguntungkan

itu terutama terlihat dalam perbandingan agen seperti ACEI yang secara istimewa

dapat menurunkan tekanan glomerular bahkan lebih dari tekanan darah sistemik

karena obat antihipertensi non-spesifik [11].

Sistem Renin-angiotensin-aldosteron

RAAS telah menjadi fokus penyelidikan progresi CKD karena kemanjuran

inhibisi komponennya pada CKD. ACEI menurunkan tekanan kapiler glomerulus

dengan pelebaran preferensial dari arteri eferen [1] yang kemungkinan dimediasi

oleh kedua inhibisi angiotensin II (AngII) dan terutama oleh pengaruh ACEI

dalam menambah bradikinin, yang terdegradasi oleh angiotensin I converting

enzyme (ACE) [12]. Memang, angiotensin receptor blockers tipe 1 (ARB), yang

tidak memiliki aktivitas untuk meningkatkan bradikinin, tidak menunjukkan

dilatasi arteri eferen atau menurunkan tekanan glomerulus ke tingkat yang terlihat

dengan ACEI pada kebanyakan studi eksperimental. Namun, baik ACEI dan ARB

telah menunjukkan keberhasilan dalam memperlambat CKD progresif dalam

model eksperimental dan pada CKD manusia [13-16].

ARB meninggalkan jenis angiotensin 2 (AT2) reseptor tetap aktif, dan

mungkin secara teori bahkan dapat menyebabkan penambahan efek AT2 dengan

memungkinkan AngII yang tidak terikat untuk mengikat reseptor ini. Reseptor

AT2 melawan beberapa tindakan klasik reseptor AT1 dan dengan demikian hanya

sedikit memvasodilatasi dan menengahi penghambatan pertumbuhan dan

apoptosis [17-20]. Apoptosis sering dikaitkan dengan penurunan cedera, sel-sel

terluka dengan cepat dihapus tanpa aktivasi sitokin dan kemokin profibrotik.

Tidak adanya kerja reseptor AT2, baik oleh inhibisi farmakologis atau ketiadaan

genetik, memang mengakibatkan apoptosis berkurang setelah cedera, terkait

dengan fibrosis yang meningkat [21, 22]

Gabungan pengobatan ACEI dan antagonis reseptor AT1 bisa memiliki

keuntungan secara teoritis, memungkinkan blokade lanjut dari tindakan AngII

yang tetap menjaga ketersediaan lokal dari reseptor AT2 [23]. Dalam model

eksperimental, terapi kombinasi ACEI dan ARB tidak menghasilkan manfaat

tambahan pada glomerulosklerosis bila dibandingkan dengan terapi obat tunggal

dengan pengontrolan tekanan darah yang sama [24, 25]. Namun, penambahan

inhibiitor reseptor AT2 untuk pengobatan ARB mencegah efek menguntungkan

dari ARB [26]. Sebuah efek menguntungkan dari reseptor AT2 pada cedera ginjal

juga ditunjukkan pada tikus transgenik yang mengekspresikan reseptor AT2

secara berlebih. Tikus-tikus ini mengalami kerusakan lebih parah daripada tipe

liar setelah nefrektomi subtotal [27]. Hasil dari studi klinis kecil mengenai CKD

pada manusia menunjukkan bahwa kombinasi ARB dan ACEI memiliki efek yang

lebih besar dalam penurunan proteinuria, namun tidak memberikan efek pada

tekanan darah sistemik [28, 29]. Dalam sebuah studi besar pasien hipertensi

dengan nefropati diabetes dan mikroalbuminuria, terapi kombinasi mengakibatkan

penurunan tekanan darah dan albuminuria lebih besar dibandingkan terapi dengan

salah satunya saja [30]. Dalam sebuah penelitian di Jepang, selain mengurangi

proteinuria, kemiringan penurunan laju filtrasi glomerulus (GFR) diperbaiki

dengan kombinasi ACEI dan ARB dibandingkan hanya monoterapi [31]. Namun,

perbandingan yang lengkap mengenai terapi kisaran dosis yang dikombinasikan

dengan monoterapi tidak dibuat dalam uji klinis. Sebuah review terkini tentang uji

klinis terapi kombinasi dengan ACEI dan ARB pada pasien CKD memberikan

dukungan bahwa terapi kombinasi tersebut meningkakant efek untuk mengurangi

proteinuria tanpa peningkatan efek samping yang signifikan [16].

Efek antifibrotik dari terapi kombinasi vs monoterapi dapat termasuk

penambahan bradikinin dan aktivitas AT2 dan juga penurunan urin faktor

pertumbuhan pengubah (TGF)-β [32]. Selain itu, mungkin ada penekanan yang

lebih besar dari sistem renin angiotensin-(RAS) dengan terapi kombinasi,

penurunan kedua pembentukan ligan dengan inhibisi ACE dan mengikat setiap

AngII tersisa ke reseptor AT1. Namun, bahkan dosis suprafarmakologis dari ACE

inhibitor tidakakan mencapai penekanan lengkap dari RAS lokal dalam model

eksperimental [33]. Demikian pula, pasien yang mendapat ACEI jangka panjang

masih memiliki ACE dalam jumlah yang cukup dalam plasma mereka. Data ini

mendukung gagasan bahwa pembentukan AngII non-ACE-dependent oleh enzim

pembentuk chymotrypsin-sensitif terjadi pada manusia. Arah baru dalam

penyelidikan meliputi pengembangan antagonis renin yang bisa menghindarkan

hambatan-hambatan terhadap inhibisi RAAS yang optimal. Renin sendiri

mungkin memiliki efek secara langsung, independen dari aktivasi RAAS, dengan

aktivitas renin reseptor pada sel mesangial yang terdeteksi [34]

Banyak aktivitas profibrotik RAAS diperantarai langsung oleh AngII.

AngII menyebabkan migrasi endotel vaskular dan sel-sel otot polos, serta

hipertrofi dan hiperplasia sel otot polos dan sel-sel mesangial [35,36]. Semua

komponen RAS ada dalam makrofag, dengan demikian dapat berfungsi sebagai

sumber lain dari AngII dan juga berespon terhadap ACEI dan ARB. AngII juga

menginduksi faktor pertumbuhan lainnya, termasuk faktor pertumbuhan fibroblast

dasar (FGF dasar), platelet-derived growth factor (PDGF) dan TGF-β, dan

plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1), yang semuanya dapat berdampak pada

fibrosis (lihat di bawah), [37-39].

Yang penting, data terbaru menunjukkan aldosteron yang memiliki

aktivitas genomik dan non-genom untuk memicu fibrosis, tidak bergantung dari

aktivitas dalam meningkatkan tekanan darah dengan memperantarai retensi garam

[40, 41]. Aldosteron meningkatkan induksi angiotensin dari PAI-1 (lihat di

bawah), dan juga memiliki aksi langsung pada fibrosis [40]. Sebaliknya, antagonis

aldosteron reseptor dengan spironolactone dapat mengurangi cedera [40].

Defisiensi PAI-1 mencegah kerusakan glomerulus yang dipicu aldosteron, tapi

menariknya tidak mengubah kerusakan jantung atau aorta dalam model tikus,

yang menunjukkan sifat mekanisme fibrosis yang diperantarai aldosteron-PAI-1

yang spesifik tempat dan mungkin spesifik spesies [42]. Dalam uji klinis,

antagonisme aldosteron telah lebih jauh mengurangi proteinuria ketika

ditambahkan pada terapi ACEI dan ARB [43, 44]. Namun, potensi risiko

hiperkalemia dapat membatasi kemampuan untuk menambahkan antagonis

aldosteron dengan inhibitor angiotensin. Apakah pendekatan ini juga berlaku

untuk anak-anak dengan CKD masih belum diselidiki.

Jelas, RAAS memiliki banyak aktivitas non-hemodinamik dan dengan

demikian, dosis yang melampaui dosis antihipertensi biasanya berpotensi

memberikan manfaat tambahan. Regresi bahkan telah dicapai dalam model

eksperimental dengan dosis tinggi ACEI / ARB. Sebuah pergeseran keseimbangan

sintesis / degradasi matriks ekstraselular (ECM) harus dicapai untuk mencapai

regresi sklerosis, sel endotel harus beregenerasi, sel-sel mesangial harus tumbuh

kembali, dan akhirnya, podosit harus dipulihkan. Glomeruli yang baru tidak dapat

dihasilkan kembali setelah kelahiran aterm pada manusia. Namun, segmen yang

tersisa dari loop nonsklerotik dapat menimbulkan daerah kapiler yang lebih

terbuka dengan pemanjangan atau percabangan kapiler yang tersisa [45-48]. Data

eksperimen terbaru menunjukkan regresi yang dapat diinduksi oleh dosis tinggi

ACEI atau ARB atau spironolactone, terkait dengan penurunan PAI-1,

memulihkan aktivitas plasmin dan remodeling kapiler [25, 49-51]. Sebagai

catatan, regresi tidak dikaitkan dengan peningkatan ekspresi atau aktivitas matriks

metalloproteases-2 atau -9 atau penurunan mRNA untuk TGF-β atau penurunan

lokal ekspresi TGF-β sebagaimana dinilai oleh hibridisasi in situ. Namun,

kurangnya perubahan mRNA tidak mengesampingkan perubahan lokal dari

aktivitas TGF-β bisa terjadi, dan jelas, dalam banyak sistem, TGF-β telah terbukti

berdampak pada akumulasi ECM. Regresi juga mungkin terjadi pada CKD pada

manusia, yang ditunjukkan dalam prinsip regresi sklerosis diabetes awal dan

fibrosis tubulointerstitial pada pasien selama periode 10 tahun ketika diabetes

yang mendasari disembuhkan oleh transplantasi pankreas [52]. Regresi lesi yang

ada juga terjadi pada nefropati IgA dalam merespon kortikosteroid dosis tinggi

dan tonsilektomi [53].

Sitokin / faktor pertumbuhan spesifik dan progresi CKD

Banyak sitokin / faktor pertumbuhan muncul untuk memodulasi progresi jaringan

parut glomerulus dan tubulointerstitial. Faktor-faktor dan peran mereka mungkin

berbeda pada berbagai cedera. Ekspresi gen yang berubah dan / atau manipulasi

farmakologis dalam pengaturan patofisiologi telah terlibat misalnya PDGF, TGF-

β, AngII, FGF dasar, endotelin, berbagai kemokin, Peroksisom proliferator-

activated reseptor-γ (PPAR-γ) dan PAI-1, pada proses pembentukan jaringan

parut ginjal yang progresif [10, 54-56]. Saat ini pendekatan state-of-the-art

dengan analisis proteomika dan array jaringan ginjal pada CKD manusia dan pada

model binatang dapat mengidentifikasi target baru dan marker, dan bahkan

mediator progresivitas [57, 58]. Karena banyak potensi yang menarik dari

molekul ini, kita akan membahas hanya beberapa yang telah diteliti secara

mendalam.

Peningkatan PAI-1 dikaitkan dengan penyakit kardiovaskular yang

meningkat dan penyakit ginjal fibrosis [59]. Sebaliknya, PAI-1 dapat dikurangi

dengan inhibisi AngII dan / atau aldosteron, dan terkait dengan pencegahan

sklerosis atau bahkan regresi fibrosis ginjal yang ada [25, 38, 51, 60]. AngII dan

aldosteron juga dapat menginduksi ekspresi PAI-1 dan fibrosis yang selanjutnya

tidak bergantung pada aktivasi TGF-β [61]. Beberapa efek dari PAI-1 dalam

memicu fibrosis adalah tidak bergantung dari pengaruhnya terhadap proteolisis.

PAI-1 juga memodulasi migrasi sel, mungkin dengan dampaknya pada interaksi

vitronektin [59]. Dengan demikian, PAI-1 dalam beberapa setting penyakit

inflamasi atau interstisial dapat meningkatkan fibrosis terutama dengan

meningkatkan migrasi sel dan transisi epithelial mesenkimal (EMT). Sebaliknya,

di glomerulus, efek dari PAI-1 dalam meningkatkan sklerosis terutama mungkin

karena kemampuannya untuk memodulasi pembentukan kembali ECM [59]. Data

yang mendukung mekanisme fibrosis dalam interstitium dan glomerulus ini tidak

identik, dan melibatkan interaksi yang kompleks dari sel-sel parenkim dan

infiltrasi dan sitokin, dengan efek yang berbeda-beda pada akumulasi ECM.

TGF-β memicu sintesis ECM dan merupakan promotor utama fibrosis.

Aktivitas biologis TGF-β yang kompleks dan tidak hanya tergantung pada

keadaan sel, tetapi juga pada keberadaan decorin dan latensi terkait peptida (PAP),

yang keduanya dapat mengikat dan memodifikasi aktivitasnya [37]. TGF-β juga

menginduksi PAI-1 dan AngII [62]. Transgenik hewan untuk TGF-β

mengembangkan penyakit ginjal progresif [63]. Sebaliknya, penghambatan TGF-

β atau PDGF-B menurunkan ekspansi matriks mesangial dalam model anti-Thy1

[64,65]. Hewan yang secara genetik kekurangan TGF-β akan mengembangkan

penyakit lymphoproliferatif, yang dianggap mencerminkan hilangnya efek

regulasi kekebalan oleh TGF-β [66]. Menariknya, inhibisi farmakologis dari TGF-

β lebih efektif pada dosis yang lebih rendah, dan dengan dosis yang lebih tinggi

anti-TGF-β dikaitkan dengan fibrosis lebih dan masuknya makrofag yang lebih

besar, mungkin juga mencerminkan efek pada modulasi kekebalanoleh TGF-β

[67]. TGF-β dapat memunculkan fenotip yang lebih fibroblastik dari podosit,

dengan hilangnya marker diferensiasi dan ekspresi de novo dari alpha-halus aktin

otot [68]. Meskipun TGF-β menimbulkan penghentian pertumbuhan dan

diferensiasi podosit pada dosis rendah, pada dosis yang lebih tinggi, TGF-β dapat

menyebabkan apoptosis podosit, yang diperantarai oleh pensinyalan Smad 7 [69,

70]. Hilangnya podosit (lihat di bawah) merupakan faktor kunci yang

berkontribusi terhadap fibrosis ginjal yang progresif.

PPAR-γ memodifikasi banyak sitokin dan faktor pertumbuhan, termasuk

PAI-1 dan TGF-β. PPAR-γ adalah faktor transkripsi dan anggota dari superfamili

steroid [71]. Pada aktivasi, PPAR-γ mengikat reseptor asam retinoat X,

mengirimnya ke nukleus dan mengikat Peroksisom elemen respon aktivator

proliferator (PPREs) pada gen target tertentu, sehingga memodifikasi ekspresi

mereka. PPAR-γ agonis, seperti thiazolidinediones, yang paling sering digunakan

untuk mengobati diabetes tipe 2, karena efek menguntungkan obat ini untuk

meningkatkan sensitivitas insulin dan meningkatkan metabolisme lemak, dan

telah terbukti mengurangi luka diabetes sejalan pada model hewan diabetes [72 ].

Menariknya, PPAR-γ agonis juga memiliki efek antifibrotik dalam model

eksperimental CKD non-diabetes atau non-hiperlipidemia. PPAR-γ agonis

memperbaiki perkembangan sklerosis dalam model non-diabetes, terkait dengan

penurunan PAI-1 dan TGF-β dan penurunan infiltrasi makrofag dan perlindungan

podosit terhadap kerusakan [56, 73]. Studi lebih lanjut diperlukan untuk

menentukan peran spesifik masing-masing faktor di atas yang bekerja pada

berbagai tahap fibrosis ginjal

Hilangnya Podosit

Podosit adalah target utama pada penyakit glomerular, termasuk FSGS dan model

eksperimental adriamisin dan nefropati puromycin yang diinduksi

aminonucleoside [74]. Podosit penting untuk pemeliharaan rejeksi normal, dan

merupakan sumber matriks pada keadaan fisiologis dan patofisiologis. Podosit

tidak berproliferasi secara normaal . Kehilangan podosit setelah cedera

diperkirakan sebagai faktor kunci yang mengakibatkan sklerosis progresif [74].

Prinsip ini terbukti dalam model eksperimental pada tikus dimana cedera spesifik

podosit yang diproduksi oleh manipulasi genetik dari podosit untuk

mengekspresikan reseptor toksin hanya terjadi pada sel ini [75,76]. Injeksi toksin

kemudian mengakibatkan hilangnya podosit, derajatnya tergantung pada dosis

toksin. Hewan kemudian mengalami sklerosis progresif. Yang menarik, meskipun

hanya podosit yang pada awalnya terluka, cedera selanjutnya di sel endotel dan

mesangial juga berkembang pesat, dengan sklerosis yang dihasilkan. Bahkan

ketika tikus chimeric yang secara genetik direkayasa sehingga hanya sebagian dari

podosit mereka rentan terhadap racun, semua podosit mengalami cedera setelah

terpapar toksin [77]. Data ini menunjukkan cedera yang juga dapat menyebar dari

podosit awalnya hanya cedera untuk podosits saja dalam sebuah glomerulus,

membawa suatu lingkaran setan cedera progresif pada tingkat glomerular [77].

Proliferasi terbatas di podosit matur disertai dengan ekspresi tinggi inhibitor

kinase cyclin-dependent, p27kip1, suatu langkah pembatasan untuk respon

pertumbuhan podosit tersebut [78]. Proliferasi terlalu banyak atau terlalu sedikit

dari podosit dalam merespom manipulasi genetik p27kip1 diperkirakan merugikan

[79]. Pertumbuhan yang tidak memadai dari podosit akan menimbulkan area

dehiscence dan insudasi protein plasma, yang kemudian berkembang menjadi

adhesi dan sklerosis [80]. Inhibitor kinase cyclin-dependent lainnya, p21,

tampaknya diperlukan untuk berembangnya cedera setelah lima perenam

nephrectomy pada tikus, yang menunjuk pada pentingnya respon pertumbuhan sel

dalam menentukan respon terhadap cedera [81].

Podosit biasanya menghasilkan zat seperti heparin endogen, yang

menghambat pertumbuhan sel mesangial, dengan demikian, cedera ini dapat

menurunkan efek penghambatan pertumbuhan dan memungkinkan pertumbuhan

mesangial meningkat. Podosits juga merupakan sumber utama dari ginjal

angiopoietin-1 dan faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF), suatu mitogen

sel-spesifik endotel yang memainkan peran kunci dalam angiogenesis fisiologis

dan patologis dan permeabilitas pembuluh darah [82]. Ekspresi berlebih atau

kehilangan sebagian dari VEGF podosit mengakibatkan dalam lesi kolaps atau

lesi endotheliosis seperti yang menyerupai preeklampsia [82].

Dislipidemia

Pasien dengan CKD seringkali mengalami dislipidemia dan memiliki risiko

penyakit kardiovaskular yang sangat tinggi, bahkan yang tidak diperkirakan oleh

kelainan lipid [98]. Lipid yang abnormal penting dalam modulasi sklerosis

glomerular pada tikus, namun studi analog pada manusia masih dalam tahap

penelitian [99-102]. Kerusakan glomerulus meningkat pada CKD secara

eksperimental ketika kolesterol yang berlebihan ditambahkan ke dalam diet.

Penyakit glomerulus telah dilaporkan dalam penyakit familial langka, defisiensi

lesitin kolesterol acyltransferase, dan dengan apolipoprotein E yang berlebihan.

Penyakit ginjal tidak khas pada bentuk yang lebih umum dari hiperlipidemia

primer. Pasien dengan penyakit perubahan minimal atau glomerulonefritis

membranosa, ditandai dengan hiperlipidemia sebagai bagian dari sindrom

nefrotik, biasanya tidak mengalami pembentukan jaringan parut glomerular.

Namun, baru-baru ini, analisis post hoc dan metaanalisis data percobaan klinis

mendukung bahwa lipid abnormal berhubungan dengan penurunan GFR dan

bahwa pengobatan dengan statin tidak hanya mengurangi risiko penyakit

kardiovaskular, tetapi juga bermanfaat pada CKD progresif. Sebuah analisis post

hoc menunjukkan bahwa statin bahkan mungkin dapat memperlambat

perkembangan pada pasien dengan CKD stadium 3 [102]. Efek yang

menguntungkan dari statin ini tampaknya melampaui efek penurun lipid [98, 101].

Proteinuria

Proteinuria merupakan penanda cedera ginjal, mencerminkan hilangnya

selektivitas normal. Proteinuria sendiri dikatakan berkontribusi dalam inflamasi

cedera ginjal progresif [74, 103]. Proteinuria yang meningkat dikaitkan dengan

prognosis yang lebih buruk [104]. Apakah proteinuria hanyalah sebagai penanda

kerusakan ginjal atau berkontribusi dalam cedera progresif, hal ini diperdebatkan.

Albumin secara in vitro dalam sel tubular dapat meningkatkan Ang II dan

selanjutnya meningkatkan ekspresi reseptor TGF-β [105]. Namun, dalam

kebanyakan kasus, albumin murni tidak merugikan secara langsung. Komponen

lain dari urin dalam keadaan proteinuria, seperti protein yang teroksidasi,

tampaknya lebih kuat dalam menyebabkan kerusakan sel epitel tubular secara

langsung dan mengaktifkan kemokin pro-inflamasi dan fibrosis serta sitokin.

Komplemen dan berbagai lipoprotein yang terdapat dalam dalam urin pada

keadaan penyakit proteinurik dapat mengaktifkan spesies oksigen reaktif [101,

106]. Proteinuria dapat mengubah fungsi sel tubulus secara langsung, berpotensi

berkontribusi pada fenotip yang lebih profibrotik, dan juga meningkatkan

peradangan interstisial, terutama oleh makrofag. Proteinuria dapat mengaktifkan

banyak jalur profibrotik melalui kemampuannya untuk meningkatkan NF-kB, dan

juga oleh jalur lain. Ini termasuk untuk misalnya sintesis komplemen dari tubulus

[107].

Intervensi yang sangat efektif dalam menurunkan proteinuria, seperti

pemberian ACE Inhibitor atau ARB, juga mengurangi cedera end organ secara

keseluruhan. Apakah efek yang menguntungkan ini tergantung pada pengurangan

proteinuria masih belum terbukti, dimana bahwa intervensi ini memiliki efek

paralel bahwa semua dapat berkontribusi pada berkurangnya fibrosis [107].

Mekanisme fibrosis tubulointerstitial

Fibrosis tubulointerstitial klasik dianggap hanya menggambarkan cedera

glomerulus dan mengakibatkan iskemia seluruh nefron di sebagian besar kasus

CKD. Data baru menunjukkan mekanisme independen fibrosis interstisial dan

pentingnya lesi tubulointerstitial dalam perkembangannya. Penurunan densitas

kapiler peritubular, mungkin dimodulasi oleh VEGF yang menurun atau faktor

angiogenik lainnya. Hal ini telah diduga sebagai mekanisme dalam berbagai

penyakit ginjal progresif [108]. Penelitian selanjutnya dapat menunjukkan apakah

lesi mikrovaskuler interstisial ini bersifat kausal atau konsekuensial dalam

terjadinya kerusakan interstisial.

Peningkatan jumlah makrofag berkorelasi erat baik dengan

glomerulosclerosis maupun fibrosis tubulointerstitial dan biasanya diturunkan

oleh intervensi yang mengurangi fibrosis. Sel-sel ini merupakan sumber potensial

dari beberapa sitokin dan eikosanoid yang mempengaruhi glomerulus [109].

Dukungan untuk hipotesis ini terlihat dengan efek protektif dari manuver yang

mengurangi masuknya makrofag. Dalam model tikus yang mengalami obstruksi

saluran kemih unilateral (UUO), pemberian ACEI memperbaiki infiltrasi

monosit / makrofag interstisial dan mengurangi fibrosis [110]. Studi pada tikus

yang kekurangan β-6 integrin mengungkapkan bahwa infiltrasi makrofag tidak

pasti mentransduksi efek fibrotik, pada tikus ini, aktivasi lokal TGF-β terganggu,

dan mereka terlindungi dari fibrosis meskipun banyak terjadi infiltrasi makrofag

[61]. Makrofag bahkan mungkin memainkan peran bermanfaat dalam

pembentukan jaringan parut. Peran spesifik dari reseptor AT1a makrofag dalam

fibrosis ginjal diperiksa dalam studi transplantasi sumsum tulang pada tikus wild

type dengan tikus UUO yang direkonstitusi baik dengan makrofag wild type

maupun makrofag tanpa reseptor AT1a. Ada fibrosis interstisial yang lebih parah

pada tikus dengan makrofag yang kekurangan AT1a, meskipun sedikit infiltrasi

makrofag yang terjadi. Hal ini menunjukkan bahwa fungsi reseptor AT1a

makrofag adalah untuk melindungi ginjal dari fibrogenesis [111].

Dalam nefropati diabetik manusia ada peningkatan awal dalam volume

total sel interstitial (yang mungkin menunjukkan meningkatnya ukuran dan / atau

jumlah sel), sebelum akumulasi kolagen interstitial [112]. Hal ini berbeda dengan

lesi glomerulus diabetik, di mana daerah mesangial diperluas terutama disebabkan

oleh akumulasi matriks yang meningkat ketimbang hiperselularitas. Sel-sel

interstisial ini mungkin bisa menunjukkan myofibroblas interstisial, dipostulatkan

memainkan peran kunci dalam fibrosis interstisial. Sel-sel interstisial yang

teraktivasi ini adalah sumber utama dari sintesis kolagen, dan meningkatkan

ekspresi α-aktin otot polos (SMA), sebuah marker myofibroblas, yang

memprediksi disfungsi ginjal progresif baik pada penyakit ginjal manusia maupun

eksperimental.

Sumber myofibroblas interstisial masih menjadi topik kontroversi. Sel

derivat sumsum tulang atau stem sel potensial ginjal dapat berperan tidak hanya

untuk sel-sel interstisial tetapi juga untuk regenerasi sel-sel parenkim [113].

Transformasi mesenkimal epitelial (EMT) merupakan mekanisme lain yang

mungkin untuk menjelaskan pembentukan myofibroblasts interstisial [114].

Plastisitas mulus dari sel ini berubah dari epitelial ke fenotipe mesenkimal yang

ada selama pembentukan awal. EMT juga dapat terjadi pada orang dewasa setelah

cedera, memberikan kontribusi sekitar setengah dari fibroblas interstisial dalam

model eksperimental [114]. Cedera sel epitel tubular dapat mengubah fenotipe

baik secara in vivo maupun in vitro, dengan ekspresi de novo sebagai protein

fibroblast-spesifik (FSP1), dan mungkin bermigrasi ke interstisial sebagai

myofibroblas. Matriks sekitarnya dan membran basal yang mendasari epitel

tubulus terganggu oleh proteolisis lokal, dimodulasi oleh serangkaian sitokin dan

growth factor, termasuk insulin-like growth factor I dan II, integrin-linked kinase,

EGF, FGF-2 dan TGF-β [114 ]. Beberapa faktor utama menghambat EMT,

termasuk growth factor hepatosit dan bone morphogenetic factor-7, dan dengan

demikian menghambat fibrosis pada CKD eksperimental [114].

Anatomi dan resiko genetik untuk CKD: jumlah nefron dan gen

polimorfisme

Risiko untuk terjadinya CKD dan kecepatan progresinya bervariasi dalam

populasi yang berbeda. CKD yang terkait dengan hipertensi dan arterio-

nefrosklerosis sangat umum pada orang Afro Amerika, dan FSGS lebih sering

menjadi penyebab dari FSGS resisten steroid pada orang Afro Amerika dan

Hispanik daripada pada Kaukasia [115, 116]. Kecenderungan penyakit yang

bervariasi ini dalam populasi etnis yang berbeda bisa mencerminkan faktor

genetik dan lingkungan. Berat badan lahir rendah secara epidemiologis dikaitkan

dengan peningkatan risiko kardiovaskular, hipertensi, penyakit dan CKD di masa

dewasa. Hubungan tersebut dipostulatkan karena jumlah nefron yang menurun

yang menyertai berat badan lahir rendah, yang didefinisikan sebagai kurang dari

2.500 g [117, 118]. Nefron yang lebih sedikit ini dipostulatkan berada di bawah

stres hemodinamik yang lebih besar, sehingga memberikan kontribusi untuk

sklerosis progresif. Yang menarik, berat badan lahir rendah jauh lebih umum pada

orang Afro Amerika daripada Kaukasia dan tidak dicatat sebagai status sosial

ekonomi [119]. Selanjutnya, ukuran glomerulus pada orang Afro Amerika normal

adalah lebih besar daripada orang Kaukasia dan mungkin bisa menunjukkan

jumlah nefron yang lebih sedikit [120]. Pada orang Aborigin Australia,

peningkatan kejadian CKD dikaitkan dengan glomeruli yang lebih besar tetapi

berjumlah lebih sedikit dan dengan berat badan lahir rendah [121, 122].

Mekanisme selain stres hemodinamik yang bisa mendasari perbedaan-perbedaan

ini dalam populasi glomerulus normal dan juga berhubungan dengan peningkatan

kejadian penyakit ginjal stadium akhir meliputi polimorfisme fungsional gen yang

terlibat baik dalam perkembangan renal / glomerular dan berkontribusi terhadap

mekanisme pembentukan jaringan parut, seperti sistem renin -angiotensin [10].

Orang Afro Amerika juga memiliki keparahan penyakit ginjal yang lebih

parah yang terkait dengan beberapa kondisi sistemik. Perjalanan nefritis lupus

dalam uji coba prospektif lebih parah pada orang Afro Amerika daripada

Kaukasia, dengan pembentukan crescent dan fibrosis interstisial yang lebih

banyak dan kemungkinan mengalami penyakit ginjal stadium akhir lebih besar

[123]. Bahkan manifestasi infeksi HIV pada ginjal sangat berbeda antara orang

Afro Amerika dan Kaukasia: penyakit ginjal terkait HIV pada orang Afro

Amerika biasanya jenis FSGS kolaps yang agresif, kontras dengan

glomerulonefritis low-grade yang dimediasi kompleks imun pada orang Kaukasia

dengan infeksi HIV dan penyakit ginjal [124]. Latar belakang genetik juga

memodulasi kerentanan pada model eksperimental, baik terhadap cedera podosit

(misalnya hanya strain tikus balb / c yang rentan terhadap adriamisin) dan

terhadap cedera hipertensi (misalnya dalam model nefrektomi lima perenam, tikus

C57BL adalah tikus yang resisten, sedangkan tikus 129Sv / J rentan) dan bahkan

terhadap cedera diabetes [125-127].

Ada juga bukti yang terkumpul bahwa gen tertentu pada manusia

memodulasi perjalanan penyakit dan tingkat kerusakan organ. Polimorfisme

dalam beberapa gen dalam sistem RAAS, termasuk ACE, angiotensinogen dan

jenis angiotensin receptor 1, telah dikaitkan dengan gangguan jantung dan ginjal,

termasuk nefropati diabetik, nefropati IgA, dan uropati [128-133]. Genotipe ACE

DD, terkait dengan aktivitas RAS yang meningkat, meningkat pada pasien dengan

nefropati IgA yang akhirnya mengalami penurunan progresif fungsi ginjal selama

masa follow up dibandingkan dengan mereka yang fungsinya tetap stabil selama

waktu yang sama [134].

Polimorfisme TGF-β juga berdampak dalam hipertensi dan fibrosis

progresif. Polimorfisme Arg 25 dapat meningkat pada orang Afro Amerika, yang

juga mungkin memiliki elevasi TGF-β dalam sirkulasi yang lebih besar ketika

mereka mencapai penyakit ginjal stadium akhir dibandingkan dengan orang

Kaukasia [135].

Pengamatan ini menunjukkan bahwa sifat-sifat genetik yang kompleks

dapat memodulasi respon dari sel-sel glomerulus terhadap rangsangan patogen

dalam model eksperimental. Apakah perbedaan etnis dalam perkembangan

penyakit ginjal pada manusia mencerminkan kontribusi dari pengaruh genetik dan

/ atau lingkungan masih harus ditentukan secara definitif.