BAB 1

PENDAHULUAN

Menstruasi adalah perdarahan vagina secara berkala akibat terlepasnya lapisan

endometrium uterus. Fungsi menstruasi normal merupakan hasil interaksi antara

hipotalamus, hipofisis, dan ovarium dengan perubahan-perubahan terkait pada

jaringan sasaran pada saluran reproduksi normal, ovarium memainkan peranan

penting dalam proses ini, karena tampaknya bertanggung jawab dalam

pengaturan perubahan-perubahan siklik maupun lama siklus menstruasi.

Menstruasi terjadi sebagai akibat dari remodelling jaringan yang terjadi

setiap bulan pada wanita usia reproduktif. Setelah penghentian hormon steroid,

lapisan fungsional dari endometrium mengalami berbagai macam perubahan

yang akan menyebabkan kerusakan jaringan total. Pada tiap siklus menstruasi,

endometrium mengalami peluruhan dan regenerasi. Menstruasi hanya terjadi

pada beberapa hewan yang memiliki plasentasi hemokhorial. Pada plasentasi

hemochorial, trophoblas menginvasi pembuluh darah maternal dan villi chorionic

yang berhubungan langsung dengan darah maternal.

Pada kehamilan, di bawah pengaruh progesteron, stroma endometrium

mengalami desidualisasi yang luas. Desidualisasi membatasi invasi tropoblas;

namun demikian, perlindungan dari tropoblas yang invasif membutuhkan

penghalang yang pada akhirnya akan menyebabkan diferensiasi terminal.

Keadaan diferensiasi ini hanya dapat diperbaharui melalui regenerasi sel

progenitor yang terletak di dalam lapisan basal dari endometrium. Pemahaman

mengenai fisiologi endometrium yang normal diperlukan untuk memahami

gangguan-gangguan menstruasi.

1

BAB 2

FISIOLOGI MENSTRUASI

Pada siklus menstruasi normal, terdapat produksi hormon-hormon yang

paralel dengan pertumbuhan lapisan rahim untuk mempersiapkan implantasi dari

janin (proses kehamilan). Gangguan dari siklus menstruasi tersebut dapat

berakibat gangguan kesuburan, abortus berulang, atau keganasan. Gangguan

dari siklus menstruasi merupakan salah satu alasan seorang wanita berobat ke

dokter.

Siklus menstruasi normal berlangsung selama 21-35 hari, 2-8 hari adalah

waktu keluarnya darah haid yang berkisar 20-60 ml per hari. Penelitian

menunjukkan wanita dengan siklus mentruasi normal hanya terdapat pada 2/3

wanita dewasa, sedangkan pada usia reproduksi yang ekstrim (setelah menarki

<pertama kali terjadinya menstruasi> dan menopause) lebih banyak mengalami

siklus yang tidak teratur atau siklus yang tidak mengandung sel telur. Siklus

mentruasi ini melibatkan kompleks hipotalamus-hipofisis-ovarium.

Gambar 1. Kompleks Hipotalamus-Hipofisis-Ovarium

2.1 Siklus Menstruasi Normal

Siklus menstruasi normal dapat dibagi menjadi 2 segmen yaitu, siklus

ovarial dan siklus uterus. Siklus ovarial terbagi lagi menjadi 2 bagian, yaitu siklus

2

folikular dan siklus luteal, sedangkan siklus uterus dibagi menjadi masa

proliferasi dan masa sekresi.

Perubahan di dalam rahim merupakan respon terhadap perubahan

hormonal. Uterus terdiri dari 3 lapisan yaitu perimetrium (lapisan terluar),

miometrium (lapisan tengah), dan endometrium (lapisan terdalam). Endometrium

adalah lapisan yangn berperan di dalam siklus menstruasi. 2/3 bagian

endometrium disebut desidua fungsionalis yang terdiri dari kelenjar, dan 1/3

bagian terdalamnya disebut sebagai desidua basalis.

2.2 Sistem hormonal yang mempengaruhi siklus menstruasi adalah:

1. FSH-RH yang dikeluarkan hipotalamus untuk merangsang hipofisis

mengeluarkan FSH

2. LH-RH yang dikeluarkan hipotalamus untuk merangsang hipofisis

mengeluarkan LH

3. PIH yang menghambat hipofisis untuk mengeluarkan prolaktin

Gambar 2. Siklus Hormonal

Pada setiap siklus menstruasi, FSH yang dikeluarkan oleh hipofisis

merangsang perkembangan folikel- folikel di dalam ovarium. Pada umumnya

hanya satu folikel yang terangsang namun perkembangan dapat menjadi lebih

dari satu, dan folikel tersebut berkembang menjadi folikel de graaf yang membuat

3

estrogen. Estrogen ini menekan produksi FSH, sehingga hipofisis mengeluarkan

hormon yang kedua yaitu LH. Produksi hormon LH maupun FSH berada di

bawah pengaruh releasing hormones yang disalurkan hipotalamus ke hipofisis.

Penyaluran RH dipengaruhi oleh mekanisme umpan balik estrogen terhadap

hipotalamus. Produksi hormon gonadotropin (FSH dan LH) yang baik akan

menyebabkan pematangan dari folikel de graaf yang mengandung estrogen.

Estrogen mempengaruhi pertumbuhan dari endometrium. Di bawah pengaruh

LH, folikel de graaf menjadi matang sampai terjadi ovulasi. Setelah ovulasi

terjadi, dibentuklah korpus rubrum yang akan menjadi korpus luteum, di bawah

pengaruh hormon LH dan LTH. Korpus luteum menghasilkan progesteron yang

dapat mempengaruhi pertumbuhan kelenjar endometrium. Bila tidak ada

pembuahan maka korpus luteum berdegenerasi dan mengakibatkan penurunan

kadar estrogen dan progesteron. Penurunan kadar hormon ini menyebabkan

degenerasi, perdarahan, dan pelepasan dari endometrium. Proses ini disebut

haid atau menstruasi. Apabila terdapat pembuahan dalam masa ovulasi, maka

korpus luteum tersebut dipertahankan.

Pada tiap siklus endometrium dikenal 3 masa utama yaitu:

Masa menstruasi yang berlangsung selama 2-8 hari. Pada saat itu

endometrium dilepaskan sehingga timbul perdarahan dan hormon-hormon

ovarium berada dalam kadar paling rendah

Masa proliferasi dari berhenti darah menstruasi sampai hari ke-14. Setelah

menstruasi berakhir, dimulailah fase proliferasi dimana terjadi pertumbuhan

dari desidua fungsionalis untuk mempersiapkan uterus untuk perlekatan

fetus. Pada fase ini endometrium tumbuh kembali. Antara hari ke-12

sampai 14 dapat terjadi pelepasan sel telur dari indung telur (disebut

ovulasi)

Masa sekresi. Masa sekresi adalah masa sesudah terjadinya ovulasi.

Hormon progesteron dikeluarkan dan mempengaruhi pertumbuhan

endometrium untuk membuat kondisi uterus siap untuk implantasi.

Siklus ovarium :

1. Fase folikular. Pada fase ini hormon reproduksi bekerja mematangkan sel telur

yang berasal dari satu folikel kemudian matang pada pertengahan siklus dan

siap untuk proses ovulasi (pengeluaran sel telur dari indung telur). Waktu rata-

rata fase folikular pada manusia berkisar 10-14 hari, dan variabilitasnya

4

mempengaruhi panjang siklus menstruasi keseluruhan.

2. Fase luteal. Fase luteal adalah fase dari ovulasi hingga menstruasi dengan

jangka waktu rata-rata 14 hari.

Siklus hormonal dan hubungannya dengan siklus ovarium serta uterus di dalam

siklus menstruasi normal:

1. Setiap permulaan siklus menstruasi, kadar hormon gonadotropin (FSH, LH)

berada pada level yang rendah dan sudah menurun sejak akhir dari fase

luteal siklus sebelumnya.

2. Hormon FSH dari hipotalamus perlahan mengalami peningkatan setelah akhir

dari korpus luteum dan pertumbuhan folikel dimulai pada fase folikular. Hal ini

merupakan pemicu untuk pertumbuhan lapisan endometrium.

3. Peningkatan level estrogen menyebabkan feedback negatif pada pengeluaran

FSH hipofisis. Hormon LH kemudian menurun sebagai akibat dari

peningkatan level estradiol, tetapi pada akhir dari fase folikular level hormon

LH meningkat drastis ( respon bifasik ).

4. Pada akhir fase folikular, hormon FSH merangsang reseptor (penerima)

hormon LH yang terdapat pada sel granulosa, dan dengan rangsangan dari

hormon LH, keluarlah hormon progesteron.

5. Setelah perangsangan oleh hormon estrogen, hipofisis LH terpicu yang

menyebabkan terjadinya ovulasi yang muncul 24-36 jam kemudian. Ovulasi

adalah penanda fase transisi dari fase proliferasi ke sekresi, dari folikular ke

luteal.

6. Kadar estrogen menurun pada awal fase luteal dari sesaat sebelum ovulasi

sampai fase pertengahan, dan kemudian meningkat kembali karena sekresi

dari korpus luteum.

7. Progesteron meningkat setelah ovulasi dan dapat merupakan penanda bahwa

sudah terjadi ovulasi.

8. Kedua hormon estrogen dan progesteron meningkat selama masa hidup

korpus luteum dan kemudian menurun untuk mempersiapkan siklus

berikutnya

5

Gambar 3. Siklus Menstruasi Normal

6

2.3 Dating Endometrium

Untuk menentukan hari yang tepat dari siklus menstruasi disebut dating

endometrium. Dating dilakukan pada masa sekresi, oleh karena berbeda dari

fase proliferasi, fase ini menunjukkan perubahan perubahan yang nyata setiap

harinya dengan perubahan morfologi tertentu.

Jika siklus haid 28 hari dan perkiraan ovulasi terjadi pada hari ke 14, maka 36 –

48 jam setelah ovulasi belum terlihat perubahan yang menonjol pada

endometrium. Karena itu dating hari ke 14 dan ke 15 tidak berguna dilakukan,

dan sebaliknya baru dilakukan pada hari ke 16.

Hari ke 16 : Vakuola basal subnukleus terlihat pada banyak kelenjar. Hari ini hari

terahir pseudostratifikasi barisan inti. Terlihat mitosis pada kelenjar kelenjar dan

stroma.

Hari ke 17 : Nukleus dari kelenjar kelenjar tersusun dalam satu baris, dengan

sitoplasma yang homogen diatasnya dan vakuola yang besar besar di

bawahnya. Pseudostratifikasi menghilang, mitosis di kelenjar dan stroma jarang.

Hari ke 18 : Sebagian vakuola mengecil karena sebagian isinya dilepaskan ke

arah sitoplasma sekitar lumen dan kemudian termasuk ke dalam lumen. Karena

vakuola subnukleus ini mengecil maka nukleus mendekati basis dari sel. Tidak

terlihat mitosis pada saat ini.

Hari ke 19 : Hanya sebagian kecil vakuola terlihat. Sepintas lalu gambarannya

menyerupai hari ke 16. Dapat terlihat sekresi intraluminal. Tidak terdapat

pseudostratifikasi dan mitosis.

Hari ke 20 : Vakuola subnukleus hanya satu satu. Sekresi intraluminal tampak

jelas.

Hari ke 21 : Mulai terlihat perubahan perubahan pada stroma. Sel sel stroma

mempunyai nukleus yang gelap dan padat. Mulai adanya edema stroma.

Hari ke 22 : Edema stroma mencapai maksimum. Sel sel stroma tampak kecil,

padat. Mulai terlihat arteri spiralis dengan dindingnya yang tipis. Sekresi

intaluminal aktif, tetapi mulai berkurang.

Hari ke 23 : Edema stroma menetap. Kondensasi stroma pada sekitar arteri

spiralis. Dapat juga dijumpai mitosis.

Hari ke 24 : Kumpulan sel sel pradesidua tampak jelas disekeliling arteriola.

Mitosis aktif, edema berkurang. Endometrium akan mulai berinvolusi, kecuali

terjadi kehamilan.

7

Hari ke 25 : Sel sel pradesidua mulai terdapat di bawah sel sel epitel permukaan.

Sedikit edema sekitar arteriola. Sedikit infiltrasi limfosit pada stroma.

Hari ke 26 : Sel sel pradesidua mengelompok di seluruh stroma disertai

infiltrasi sel sel leukosit polinuklear.

Hari ke 27 : Pradesidua menonjol sekitar pembuluh darah dan di bawah epitel

permukaan. Jelas terlihat infiltrasi sel sel leukosit polinuklear.

Hari ke 28 : Mulai terlihat daerah dengan nekrosis (fokal nekrosis), dan daerah

daerah kecil dengan perdarahan dalam stroma. Infiltrasi sel sel leukosit

polinuklear sangat banyak. Kelenjar kelenjar kelihatan mengalami secretory

exhaustion.

2.4 Darah menstrual

Siklus menstruasi terjadi pada manusia dan primata yang lain. Menstruasi

merupakan sebuah fase dari siklus menstruasi dimana endometrium mengalami

peluruhan. Menstruasi normalnya berlangsung selama beberapa hari (3-5 hari).

Rata-rata darah yang hilang selama menstruasi adalah 35 ml. untuk mengkultur

sel yang berasal dari darah menstrual, darah menstrual diambil pada hari

pertama menstruasi, karena menstruasi pada hari pertama ini mengandung

banyak sel dan jaringan yang tercampur dengan darah karena peluruhan

endometrium (Gambar 4). Siklus menstruasi dikontrol oleh sistem hormonal.

Selama fase proliferasi, endometrium mengalami penebalan yang dirangsang

oleh peningkatan kadar estrogen. Folikel di dalam ovarium mulai berkembang

karena pengaruh hormon-hormon. Setelah beberapa hari, satu atau terkadang

dua folikel akan menjadi dominan. Folikel yang dominan akan merilis ovum atau

telur pada proses ovulasi. Setelah ovulasi, folikel dominan yang tersisa di dalam

ovarium akan menjadi corpus luteum. Korpus ini memiliki fungsi utama yaitu

memproduksi sejumlah besar progesteron. Dengan adanya progesteron,

endometrium siap untuk implantasi embrio. Bila implantasi tidak terjadi dalam

waktu 2 minggu, korpus luteum akan mati, sehingga kadar progesteron dan

estrogen menurun tajam. Penurunan kadar hormon ini menyebabkan uterus

luruh sehingga terjadilan menstruasi.

8

Gambar 4. Transdiferensiasi myogenik dari sel-sel yang berasal dari darah menstrual. Darah menstrual, yang daimbil pada hari pertama menstruasi, mengandung banyak sel dan jaringan yang tercampur dengan darah karena peluruhan endometrium.

9

BAB 3

ENDOMETRIUM SELAMA PROSES MENSTRUASI

3.1 Struktur endometrium

Darah menstrual mengandung sel atau jaringan dari lapisan fungsional

endometrium. Lapisan ini terbentuk setelah akhir masa menstruasi. Proliferasi

diinduksi oleh progesteron (fase proliferasi dari siklus menstruasi), dan

selanjutnya terjadi peningkatan kadar progesteron dari corpus luteum (fase

sekretori). Tidak adanya progesteron menyebabkan konstriksi arteri yang

menyuplai darah ke lapisan fungsional, sehingga sel di dalam lapisan ini

mengalami iskemia dan mati. Hal ini menyebabkan terjadinya menstruasi.

Sebaliknya, lapisan basal, di dekat myometrium dan di bawah lapisan fungsional,

tidak mengalami peluruhan selama siklus menstruasi. Secara histologis,

endometrium fungsional terdiri dari selapis epitel kolumnar yang berada di atas

lapisan jaringan ikat. Lapisan jaringan ikat ini memiliki ketebalan yang bervariasi

sesuai dengan pengaruh hormonal – stroma. Kelenjar uterus tubular sederhana

mencapai dasar stroma melalui permukaan endometrium, yang juga

mendapatkan banyak darah dari arteri spiralis.

Endometrium terdiri dari lapisan basal dan fungsional. Lapisan basal

berada di dalam dan dekat dengan myometrium, sementara lapisan fungsional

merupakan dua pertiga dari endometrium bagian superfisial. Lapisan fungsional

terdiri dari stratum compactum dan stratum spongiosum. Stratum compactum

merupakan lapisan superfisial tipis dengan leher kelenjat dan stroma yang padat,

sementara stratum spongiosum merupakan bagian dalam dari lapisan fungsional

yang terdiri dari kelenjar dan stroma yang longgar. Hanya lapisan fungsional dari

endometrium yang mengalami peluruhan pada tiap siklus. Lapisan basal

mengandung sel progenitor yang me-regenerasi lapisan fungsional pada tiap

siklus. Jaringan endometrium berrespons terhadap hormon steroid seks yang

dihasilkan di pada fase flikular dan fase luteal dari siklus ovarium. Siklus

menstruasi terbagi menjadi fase proliferatif dan fase sekretori. Perbedaan

sitoarsitektural dan molekular antar kedua fase ini mencerminkan respons

endometrium terhadap perubahan siklis dari paparan hormon ovarium.

10

Selama siklus haid, endometrium mengalami beberapa perubahan

histologis dan sitologis. Lapisan basalis dekat miometrium, hanya sedikit

mengalami perubahan selama siklus haid dan tidak ikut terlepas saat haid. Dari

lapisan basalis ini akan terbentuk lapisan intermedial yaitu spongiosum dan

lapisan superfisial yaitu kompaktum, kedua lapisan ini terlepas saat haid.

Dibawah pengaruh estrogen dengan IGF-I sebagai mediator parakrin, kelenjar

endometrium pada kedua lapisan ini mengalami proliferasi selama fase folikuler,

sehingga bertambah tebal. Selama fase luteal, kelenjar menjadi bekelok-kelok

dibawah pengaruh progesteron, dengan IGF-II dicurigai sebagai mediator

parakrin. Endometrium menjadi oedematous dan vaskularisasi semakin

meningkat. Dengan menurunnya estrogen dan progesteron pada fase luteal,

maka endometrium dan pembuluh darah akan mengalami nekrosis, dan akhirnya

terjadi perdarahan haid. Tampaknya sekresi prostaglandin yang memulai

vasospasme dan iskemik pada endometrium, dan juga kontraksi uterus yang

sering terjadi bersamaan dengan haid. Aktivitas fibrinolitik di endometrium juga

mengalami peningkatan selama haid, ini menjelaskan kenapa darah haid tidak

mengalami penggumpalan pada haid yang normal.

3.2 Fase proliferatif

Lapisan fungsional (2/3 atas) dari endometrium mengalami peluruhan

pada tiap siklus menstruasi. Pada akhir masa menstruasi, lapisan endometrium

memiliki ketebalan sekitar 2 mm dan terdiri dari sel epitel yang berasal dari

kelenjar di lapisan basal dan bermigrasi ke permukaan endometrium. Lapisan

basal tipis berepitel yang dapat ditemukan pada awal siklus menstruasi serupa

dengan sitoarsitektur endometrium dari wanita post menopause dan wanita

dengan amenorrhea hipotalamikus. Perbaikan awal dari permukaan

endometrium, suatu proses penting dalam regenerasi, terjadi sebelum akhir

masa menstruasi dan sebelum peningkatan estradiol. Penambahan ketebalan

endometrium tidak berhenti hingga proses ini selesai.

Estradiol, yang diproduksi oleh ovarium pada hari ke-4 atau 5 siklus,

menginduksi pertumbuhan dan proliferasi endometrium. Sel epitel dan stroma

mengalami mitosis dan multiplikasi, sehingga panjang kelenjar semakin

bertambah dan sel stroma berkembang dan memperluas matriks ekstraselular.

11

Beberapa sel epitel permukaan yang umum ditemukan di dekat ostium tuba dan

endoserviks menjadi bersilia pada waktu ini.

Pertumbuhan endometrium dapat dimonitor dengan menggunakan

ultrasound, yang diukur dari total lebar permukaan epitel endometrium (disebut

juga dengan trilaminar endometrial stripe). Pertumbuhan endometrium

berlangsung cepat pada hari ke-4 atau 5 siklus.

Ketebalan endometrium pada hari ke-4 siklus adalah sekitar 4.5mm dan

meningkat secara linier hingga 10 mm pada hari ke-9 atau 10. Pertumbuhan

endometrium terhenti sebelum kadar estradiol mencapai puncaknya dan sebelum

onset fase sekretori produksi estrogen. Hal ini menunjukkan bahwa faktor-faktor

non steroid membatas pertumbuhan endometrium.

Amenorrhea pada beberapa wanita disebabkan oleh anovulasi kronis,

yang mungkin terjadi karena paparan estrogen dan gangguan pertumbuhan

endometrium. Meskipun beberapa wanita yang mengalami anovulasi memiliki

endometrium yang lebih tebal, mereka tidak mengalami pertumbuhan jaringan

endometrium yang cepat dan kontinu pada fase proliferatif, seperti pada wanita

normal. Pertumbuhan endometrium terbatas dan ketebalan umumnya adalah 11

mm. paparan estrogen tidak cukup untuk mendukung pertumbuhan

endometriumyang kontinu. Hal ini menunjukkan adanya faktor-faktor yang

membatas proliferasi endometrium. Mekanisme selular yang bertanggungjawab

untuk disfungsi pertumbuhan endometriummasih belum diketahui. namun

demikian, patofisiologi dari endometriumpada wanita anovulasi mencerminkan

gangguan pengaturan modulator yang bertanggungjawab dalam perbaikan

endometriumdan penghentian pertumbuhan; yang mendukung stabilisasi jangka

panjang pada kondisi anovulasi atau defisiensi estrogen.

3.3 Fase sekretori

Sekresi progesteron setelah ovulasi menyebabkan berhentinya proliferasi

epitel endometrium. Reseptor estrogen yang diekspresikan oleh sel epitel

endometrium selama fase proliferasi dapat berkurang karena aksi dari

progesteron, sehingga efek proliferatif dari estrogen terhambat. Paparan

progeseron menyebabkan vakuola sub-nuklear yang kaya-glikogen muncul (hari

12

ke-16) dan menghambat mitosis sel epitel pada hari ke-17. Vakuola menjadi

supranuklear pada hari ke-18 dan sekret dapat ditemukan pada lumen kelenjar

pada hari ke-19-20. Aktivitas sekretori puncak terjadi pada hari ke 20-21.

Perubahan ini sangat penting untuk konsepsi dan pembentukan permukaan

endometriumyang tepat untuk perlekatan blastocyst. Progesteron mencetuskan

terjadinya perubahan fibroblas stromal yang dicirikan dengan pembesaran selular

serta akumulasi laminin dan kolagen tipe 4.

Pada fase luteal, kolagen tipe 4 dan laminin terdapat di rongga

ekstraselular dari stroma endometrium dan membran basal kelenjar serta dinding

pembuluh darah. Meskipun kolagen tipe 1, 3, dan 6, serta laminin terdapat di

dalam endometrium selama siklus menstruasi, rasionya berubah karena paparan

terhadap progesteron yang terus menerus. Endometriumjuga menghasilkan

sejumlah besar prolaktin dan IGF-binding proteins (IGFBP-1). Perubahan ini

menyebabkan perubahan yang dramatis di dalam matriks ekstraselular dan

produk-produk sekretori dari endometrium, edema stroma terjadi pada hari ke 20-

23. Dalam beberapa hari sebelum menstruasi stroma terinfiltrasi dengan sel NK,

makrofag, dan sel T. sebaliknya, paparan progesteron yang kontinu

menyebabkan atrofi dan penipisan endometrium, penyempitan kelenjar, dan

gangguan vaskular yang dicirikan dengan terbentuknya sinusoid dan sel-sel

endotel yang hiperplastik. Histologi endometriumini merupakan gambaran khas

dari wanita yang mengalami amenorrhea karena paparan progestin yang kronis.

3.4 Pengaturan Pertumbuhan Endometrium

Sejumlah faktor pertumbuhan dan hormon steroid ovarium mengatur

pertumbuhan endometriumselama siklus menstruasi.

3.4.1 Steroid ovarium

Endometrium berrespons terhadap steroid ovarium estrogen dan

progesteron; kedua hormon ini adalah satu-satunya sinyal ekstrinsik yang

siperlukan untuk terjadinya siklus menstruasi yang normal. Fase proliferatif dari

siklus ini terutama dimediasi oleh estrogen.

ERa, disebut juga dengan ESR1 dan ERb, disebut juga dengan ESR2

ditranskripsi dari gen-gen yang berbeda dan memiliki pola ekspresi yang

13

berbeda. ESR2 diekspresikan dalam endometrium selama siklus menstruasi.

ESR1 bervariasi di sepanjang siklus menstruasi dan diekspresikan oeh sel epitel

dan sel stromal selama fase proliferasi. Reseptor estrogen berkurang banyak di

dalam epitel setelah pasien diberi paparan progesteron. Selain itu, juga terdapat

bukti penelitian yang menemukan bahwa sinyal estrogen ditransmisikan melalui

reseptor non-estrogen, termasuk membrane receptor GRP30, namun, temuan ini

masih kontroversial.

Efek progesteron pada uterus dimediasi melalui PR-A, PR-B, dan PR-C.

Masing-masing merupakan suatu protein homolog yang ditranskripsikan dari gen

yang sama oleh promoter yang berbeda. Sel epitel dan stromal mengekspresikan

PR-A dan PR-B pada fase proliferasi. Pada fase luteal, hanya sel stromal yang

mengekspresikan PR-A dan PR-B (PR-A lebih dominan). Sementara ekspresi

kedua reseptor berkurang pada sel epitel. Ekspresi PR dalam sel stromal tidak

dipengaruhi oleh paparan kronis terhadap agen pro-gestasional jangka panjang.

3.4.2 Faktor pertumbuhan

Sejumlah besar faktor pertumbuhan mitogenik disekresikan oleh

endometrium, dan memodulasi kerja steroid seks pada endometrium. Molekul

peptida ini dapat mengawali aktivasi jalur intraselular dengan berikatan dengan

cognate membrane bound receptor

EGF diekspresikan oleh sel epitel selama fase proliferasi dan oleh sel

stromal selama fase sekretori. Kadar EGF tetap stabil di sepanjang siklus

menstruasi. EGF dapat bersinergi dengan estradiol atau bekerja secara

independen untuk merangsang pertumbuhan sel epitel. Stimulasi EGF secara

tidak langsung menyebabkan aktivasi ERa. EGF dapat memediasi efek

proliferatif pada sel epitel, seperti yang tampak pada endometriumselama fase

folikular awal, saat kadar estradiol sangat rendah. TGF, salah satu anggota dari

famili EGF, mengikat reseptor yang sama dengan EGF dan kadarnya mencapai

puncak pada pertengahan siklus. TGF juga memediasi aksi proliferatif dari

estrogen pada endometrium. FGF merupakan sebuah famili yang terdiri dari 9

anggota. FGF-1, -2, -4, and -7 diekspresikan pada endometrium manusia. Sel

epitel menghasilkan FGF-1 and -2 selama fase proliferatif dan fase sekretori dari

14

siklus menstruasi. Sel stroma mengekspresikan FGF-2 pada fase proliferasi,

dimana ekspresi ini menginduksi mitosis dan sintesis DNA.

Gambar 5 Skema dari sistem vaskular endometrium. Endometrium primata terdiri dari stratum basalis (s. basilis) dan stratum fungsionalis (s. fungsionalis). Arteri uterus bercabang dalam myometrium dan menghasilkan arteria racuata dan arteri radialis. Arteri radialis bercabang di dalam s.basilis dan menghasilkan sejumlah arteriol lurus dan spiral di dalam sepertiga bawah endometrium. Arteriol spiral mensuplai darah di s. fungsionalis.

IGF-1 dan -2 dihasilkan oleh sel epitel dan stromal pada kadar tinggi

selama siklus menstruasi. Proliferasi fibroblas stroma endometrium diinduksi oleh

IGF-1; namun IGF-1 dan -2 juga dapat mendukung terjadinya diferensiasi.

Produksi IGF-1 ditingkatkan oleh estradiol dan hal ini memediasi efek estrogen

terhadap pertumbuhan endometrium. IGF-2 terlibat dalam diferensiasi sel

sebagai respons terhadap efek progesteron. Efeknya dimediasi oleh ikatan

dengan IGFBP-1. IGFBP-1 merupakan salah satu dari keenam protein homolog

yang memodulasi efek mitogenik dan metabolik dari IGF-1 dan -2. Protein

IGFBP-1 dan mRNA terdapat di sel stroma pre-desidua pada fase sekretori akhir

dan di sel desidua pada masa kehamilan.

15

Sejumlah sitokin dan faktor pertumbuhan yang lain juga telah ditemukan,

seperti KGF, salah satu anggota dari famili FGF. KGF diekspresikan dalam sel

stroma selama fase sekretori. Sitokin ini memediasi sinyal epitel-sroma. PDGF

disekresikan oleh sel stroma dan platelet. Sitokin ini terletak di sekitar sel stroma

dan merangsang proliferasi sel stroma dan angiogenesis. Aktivitas TNF di

dalam endometrium meningkat pada fase proliferatif dan sekretori. Sitokin ini

memberikan beberapa efek pada pertumbuhan sel. TNFb bersifat mitogenik,

angiogenik, immunomodulatori, dan inflamatori. Ketidakseimbangan dari jaringan

jalur selular ini akan menimbulkan konsekuensi-konsekuensi yang

mempengaruhi siklus menstruasi dan implantasi, dan/atau meningkatkan

kerentanan terhadap neoplasia.

3.5 Pembuluh darah Endometrium

Karena menstruasi merupakan remodelling jaringan dimana lapisan

dalam kavum uterus mengalami peluruhan secara reguler, pembuluh darah

endometrium berperan penting dalam proses regenerasi. Selain pembuluh darah

di sistem reproduksi, pembuluh darah di sistem yang lain tidak mengalami

regenerasi yang dramatis dan rutin seperti ini. Angiogenesis dan pembentukan

sistem mikrovaskulatur di dalam endometrium merupakan kunci dari siklus yang

terjadi di endometrium, karena proliferasi dan maturasi endometrium tergantung

dari suplai oksigen lokal dan nutrisi ke jaringan.

3.6 Suplai Vaskular Endometrium

Arteri arkuata berasal dari arteri uterus yang ada di dalam myometrium.

Arteri ini bercabang tepat di perbatasan endometrium dan berkembang menjadi

sejumlah arteriol lurus yang mensuplai sepertiga dalam endometrium. Pembuluh

darah ini berlanjut menjadi arteriol spiral dan mensuplai dua pertiga bagian

fungsional dari endometrium. Pembuluh darah endometrium memiliki banyak sel

otot polos dan berubah menjadi kapiler tepat di bawah permukaan endometrium.

Venul bermuara ke vena uterus. Skema dari sistem vaskular endometrium dapat

ditemukan pada Gambar 5

16

3.7 Pengaturan Pertumbuhan Pembuluh Darah Endometrium

Menstruasi menyebabkan pembuluh darah menjadi terbuka, hingga perlu

dikoreksi untuk mengontrol perdarahan. Pembuluh darah mengalami regenerasi

pada akhir masa menstruasi dan terus berlanjut ke fase proliferasi dari siklus

menstruasi. Keseimbangan antar faktor-faktor yang merangsang dan

menghambat angiogenesis akan mengatur proses peluruhan dan regenerasi

endometrium. Sejumlah faktor angiogenik telah ditemukan oleh beberapa

peneliti, seperti EGF, TGFa, TGFb, TNFa, FGF-1, FGF-2, PDGF, dan VEGF..

Gangguan fungsi pembuluh darah akan menimbulkan kelainan perdarahan

uterus. Beberapa faktor spesifik yang terlibat dalam regenerasi endotel

endometrium telah diteliti dengan baik. VEGF merupakan molekul sebesar 30-45

kDa yang mengikat heparin dan berpotensi sebagai mitogen. VEGF dianggap

berperan penting dalam perkembangan endotel vaskular dan formasi pembuluh

darah yang baru. Dari kelima variasi VEGF, VEGF 121 dan 165 merupakan

bentuk yang dominan yang mengatur angiogenesis endometrium. VEGF-A

dihasilkan di dalam epitel luminal dan kelenjar, serta di dalam stroma pada fase

proliferasi. Pada fase sekretori, hanya sel epitel yang terus mengekspresikan

VEGF-A.

Beberapa penelitian menunjukkan bahwa VEGF diatur secara hormonal.

Estradiol dianggap meningkatkan rilis VEGF, namun peranan hormon ovarium

dalam pengaturan ekspresi dan fungsi VEGF masih belum jelas.

17

Gambar 6. Faktor pertumbuhan endometrium. Sejumlah besar faktor pertumbuhan (atas) dan reseptor faktor pertumbuhan (bawah) mRNA dan protein pada endometriummanusia selama siklus menstruasi. Kadar yang ditunjukkan ini sesuai dengan kadar pada fase proliferasi awal. CSF-1 colony stimulating factor-1; EGF epidermal growth factor; FGF fibroblast growth factor; IGF-1 insulin like growth factor-1; IL-1 interleukin-1; LIF leukemia-inhibiting factor; PDGF platelet-derived growth factor; TGF transforming growth factor.

18

3.8 Perubahan desidua menjelang haid

Tujuan utama desidualisasi adalah persiapan endometrium untuk

menerima implantasi blastokis. Desidualisasi disertai dengan peningkatan

sekresi komponen matriks, seperti kolagen, fibronektin dan laminin. Bahan yang

dapat mendegranasi matriks seperti MMP-3 dipertahankan dalam kadar rendah

oleh progesteron dan mekanisme yang diperantarai IL-1 untuk terjadinya

desidualisasi. Perubahan sitokin yang menyokong aktivitas parakrin sel desidua

juga terjadi selama proses desidualisasi, sel desidua mensekresi IL-15 yang

mana sangat penting untuk pertumbuhan dan perubahan sel NK.

3.9 Fisiologi withdrawal progesteron

Withdrawal progesteron mencegah implantasi dan menghentikan

persiapan endometrium untuk kehamilan. Fisiologi withdrawal progesteron

memicu kaskade interaksi molekuler dan seluler yang menghasilkan perdarahan

haid. Withdrawal progesteron mengaktifkan mediator inflamasi, yang mempunyai

lokasi di perivaskuler, Diantara bahan yang dipicu antara lain kemokin: alfa-

chemokine CXCL8 (IL-8) dan beta-chemokine CCL-2 (monocyte chemotactic

peptide-1, MCP-1), dan juga memicu enzim yang bertanggung jawab untuk

sintesis prostaglandin, COX-2.

Penelitian terdahulu tentang keterkaitan antara prostaglandin dengan haid

mendapatkan adanya peningkatan sintesis prostaglandin dan penurunan

metabolismenya sebagai respon dari penurunan kadar progesteron. Sintesis

prostaglandin melalui COX-2 membantu menjelaskan kerja obat anti inflamasi

non steroid dalam gangguan haid. Kerja prostaglandin pada pembuluh darah dan

sel-sel disekitarnya didasari oleh karena adanya reseptor prostaglandin yang

cukup bermakna pada tempat tersebut. PDGH, adalah enzim yang bertanggung

jawab mengubah prostaglandin menjadi metabolit yang inaktif adalah enzim

yang kerjanya tergantung dari progesteron. Penghambatan terhadap kerja

progesterone berarti menghambat ekspresi PDGH. Respon lokal dari withdrawal

progesteron adalah terjadinya peningkatan konsentrasi PGE2 dan PGF2 alfa dan

adanya sinergisme dengan kemokin, CXCL-8. Terdapat migrasi yang bermakna

leukosit terdiri dari netrofil, makrofag dan sel hematopoietik lainnya. Terdapat

ekspresi CXCL-8 yang luas di endometrium manusia, kemokin ini merupakan

19

signal kemotaktik utama untuk masuknya netrofil ke dalam endometrium. Sudah

diketahui bahwa kontraksi miometrium dan vasokonstriksi dapat diakibatkan oleh

peningkatan dari PGF2 alfa, sebagai akibat dari withdrawal progesteron. Akibat

dari vasokonstriksi arteri spiralis maka akan terjadi hipoksia. Hipoksia adalah

induktor yang poten terhadap munculnya VEGF yaitu factor yang meningkatkan

reaksi angiogenik dan permeabilitas vaskuler. Withdrawal progesteron telah

dilaporkan meningkatkan ekspresi reseptor VGEF tipe 2, kinase domain reseptor

(KDR) pada stroma endometrium. Pro-MMP-1 juga meningkatkan akibat dari

withdrawal progesteron. Jadi VEGF-KDR-MMP merupakan komponen yang

penting dalam proses haid.

Gambar 7. Fisiologi withdrawal progesterone

20

BAB 4

KESIMPULAN

Endometrium, tempat implantasi embrio, mengalami peluruhan setiap

bulan pada siklus menstruasi. Seorang wanita umumnya akan mengalami 500

siklus menstruasi sepanjang hidupnya. Gangguan menstruasi merupakan

masalah yang umum ditemukan dan merupakan salah satu indikasi perawatan

medis pada wanita usia reproduktif. Proses menstruasi yang normal

membutuhkan pengaturan degradasi jaringan, pengontrolan perdarahan, dan

hemostasis yang normal. Pemahaman mengenai mekanisme yang mendasari

proses ini diperlukan untuk memahami dasar dan terapi untuk kelainan ini.

Siklus menstruasi normal pada manusia dapat dibagi menjadi dua yaitu

siklus ovarium dan siklus uterus. Siklus ovarium sendiri dapat dibagi menjadi fase

follikuler dan fase luteal. Siklus endometrium terdiri dari 4 fase yaitu, fase

menstruasi, fase post menstruasi, fase intermenstruum dan fase pramenstruum.

Faktor endokrin yang mempengaruhi siklus menstruasi dipengaruhi lewat sistem

korteks serebri, hipofisis, ovarium dan rangsangan ekstern. Kelenjar hipofisis

tidak dapat membentuk dan mengeluarkan hormon gonadotropin tetapi harus

dipengaruhi oleh hipotalamus, hipotalamus sendiri juga dipengaruhi oleh korteks

serebri dan faktor faktor ekstern.

21

DAFTAR PUSTAKA

A Ferenczy.1979. Diagnostic electron microscopy in gynecologic pathology. Pathol Annu 14(1): 353–381

A Ferenczy.1979. Regeneration of the human endometrium. In: Fenoglio CM, Wolff M (eds) Progress in surgical pathology. Mason, New York, pp 157–172

Abberton KM, Taylor NH, Healy DL. 1996. Vascular smooth muscle a-actin distribution around endometrial arterioles during the menstrual cycle: increased expression during the perimenopause and lack of correlation with menorrhagia. Hum Reprod 11:204–211

AM Goodger, PAW Rogers. 1994. Endometrial endothelial cell proliferation during the menstrual cycle. Hum Reprod 9:399–405

Chan RW, Gargett Ce. 2006. Identification of label-retaining cells in mouse endometrium. Stem Cells 24:1529–1538

Charnock-Jones DS, Sharkey AM, Rajput-Williams J, et al. 1993. Identification and localization of alternately spliced mRNAs for vascular endothelial growth factor in human uterus and estrogen regulation in endometrial carcinoma cell lines. Biol Reprod 48:1120–1128

Chwalisz K, Garfield Re. 2000. Role of nitric oxide in implantation and menstruation. Hum Reprod 15:96–111

Collett GP, Kohnen G, Campbell S, Davenport AP, Jeffers MD, Cameron IT. 1996. Localization of endothelin receptors in human uterus throughout the menstrual cycle. Mol Hum Reprod 2:439–444

DX Wen, YF XU, Mais De, et al. 1994. The A and B isoforms of the human progesterone receptor operate through distinct signaling pathways within target cells. Mol Cell Biol 14:8356–8364

Esch F, Ueno N, Baird A. 1985. Primary structure of bovine brain acidic fibroblast growth factor (FGF). Biochem Biophys Res Commun 133:554–562

F Casanas-Roux, M Nisolle, Marbaix, et al.1996. Morphometric, immunohistological and three-dimensional evaluation of the endometrium of menopausal women treated by oestrogen and crinone, a new slow release vaginal progesterone. Hum Reprod 11:357–363

Ferenczy A. 1987. In: Blaustein’s pathology of the genital tract. Springer, New York, pp 257–291

Ferrara N, Henzel WJ. 1989. Pituitary follicular cells secrete a novel heparin-binding growth factor specific for vascular endothelial cells. Biochem Biophys Res Commun 161:851–858

Ferriani RA, Charnock-Jones DS, Prentice A, et al. 1993. Immunohistochemical localization of acidic and basic fibroblast growth factors in normal

22

human endometrium and endometriosis and the detection of their mRNA by polymerase chain reaction. Hum Reprod 8:11–16

FJ Cornillie, JM Lauweryns, IA Brosens.1985. Normal human endometrium: an ultra structural survey. Gynecol Obstet Invest 20:113–129

Folkman J, D’Amore PA. 1996. Blood vessel formation: what is its molecular basis? Cell 87:1153–1155

Fong GH, Rossant J, Gertsenstein M, et al. 1995. Role of the Flt-1 receptor tyrosine kinase in regulating the assembly of vascular endothelium. Nature 376:66–70

H Wang, HOD Critchley, RW Kelly, et al. 1998. Progesterone receptor subtype B is differen- tially regulated in human endometrial stroma. Mol Hum Reprod 4:407–412

Hanahan D. 1997. Signaling vascular morphogenesis and maintenance. Science 277:48–50

Hey NA, Li TC, Devine PL et al.1995. MUC1 in secretory phase endometrium: expression in precisely dated biopsies and flushings from normal and recurrent miscarriage patients. Hum Reprod 10:2655–2662

HJ Church, LM Vicovac, JDL Williams, et al. 1996. Laminins 2 and 4 are expressed by human decidual cells. Lab Invest 74:21–32

HOD Critchley, KM Abberton, NH Taylor, et al. 1994. Endometrial sex steroid receptor expression in women with menorrhagia. Br J Obstet Gynecol 101:428–434

Ignar-Trowbridge DM, Teng CT, Ross KA, et al. 1993. Peptide growth factors elicit estrogen receptor-dependent transcriptional activation of an estrogen-responsive element. Mol endocrinol 7:992–998

Irwin JC, De Las Fuentes L, Dsupin BA, et al. 1993. Insulin-like growth factor regulation of human endometrial stromal cell function: coordinate effects of insulin-like growth factor binding protein-1, cell proliferation and prolactin secretion. Regul Pept 48:165–177

JD Aplin, AK, Charlton, S Ayad. 1988. An immunohistochemical study of human endometrial extracellular matrix during the menstrual cycle and first trimester of pregnancy. Cell Tissue Res 253:231–240

JG Bromer, Aldad TS, Taylor HS.2009. Defining the proliferative phase endometrial defect. Fertil Steril 91(3):698–704

JM Rey, P Pujol, H Dechaud, et al. 1998. Expression of oestrogen receptor-alpha splicing variants and oestrogen receptor beta in endometrium of infertile patients. Mol Hum Reprod 4:641–647

Kech PJ, Hauser SD, Krivi G, et al. 1989. Vascular permeability factor, an endothelial cell mitogen related to platelet-derived growth factor. Science 246:1309–1312

KG Nelson, T Takahashi, NL Bossert, et al. 1991. Epidermal growth factor replaces estrogen in the stimulation of female genital-tract growth and differentiation. Proc Natl Acad Sci U S A 88:21–25

Klauber N, Rohan RM, Flynn e, et al. 1997. Critical components of the female

23

reproductive pathway are suppressed by the angiogenesis inhibitor AGM-1470. Nat Med 3:443–446

Krikun G, Schatz F, Lockwood CJ. 2004. Endometrial angiogenesis: from physiology to pathology. Ann N Y Acad Sci 1034:27–35

Leung DW, Cachianes G, Kuang WJ, et al. 1989. Vascular endothelial growth factor is a secreted angiogenic mitogens. Science 246:1306–1309

Li TC, Rogers AW, Dockery P, et al.1988. A new method of histologic dating of human endometrium in the luteal phase. Fertil Steril 50:52–60

Li XF, Gregory J, Ahmed A. 1994. Immunolocalisation of vascular endothelial growth factor in human endometrium. Growth Factors 11:277–282

LL Wei, NL Krett, MD Francis, et al. 1988. Multiple human progesterone receptor messenger ribonucleic acids and their auto regulation by progestin agonists and antagonists in breast cancer cells. Mol endocrinol 2:62–72

Lockwood CJ, Krikun G, Hausknecht V, Wang eY, Schatz F. 1997. Decidual cell regulation of hemostasis during implantation and menstruation. Ann N Y Acad Sci 828:188–193

Lockwood CJ, Schatz F. 1996. A biological model for the regulation of peri-implantational hemostasis and menstruation. J Soc Gynecol Investig 3(4):159–165

M Iwahashi, Y Muragaki, A Ooshima, et al. 1996. Alterations in distribution and composition of the extracellular matrix during decidualization of the human endometrium. J Reprod Fertil 108:147–155

Markee Je. 1940. Menstruation in intraocular endometrial transplants in the rhesus monkey. Contrib embryol Carnegie Inst 28:219–308

Matsui H, Taga M, Kurogi K, et al. 1997. Gene expression of keratinocyte growth factor and its receptor in the human endometrium/decidua and chorionic villi. endocr J 44:867–871

P Dockery, TC Li, AW Rogers, et al.1988. The ultrastructure of the glandular epithelium in the timed endometrial biopsy. Hum Reprod 3:826–834

Presta M. 1988. Sex hormones modulate the synthesis of basic fibroblast growth factor in human endometrial adenocarcinoma cells: implications for the neovascularization of normal and neoplastic endometrium. J Cell Physiol 137:593–597

Ramsey eM. 1982. In: Biology of the uterus. Plenum Press, New York, pp 59–76 ReB Haining, IT Cameron, C Van Papendorp, et al. 1991. Epidermal growth

factor in human endometrium: proliferative effects in culture and immunocytochemical localization in normal and endometriotic tissues. Hum Reprod 6:1200–1205

ReB Haining, JP Schofield, DSC Jones, et al. 1991. Identification of mRNA for epidermal growth factor and transforming growth factor a present in low copy number in human endometrium and decidua using reverse transcriptase polymerase chain reaction. J Mol endocrinol 6:207–214

Rogers PA, Abberton KM. 2003. Endometrial arteriogenesis: vascular smooth

24

muscle cell proliferation and differentiation during the menstrual cycle and changes associated with endo- metrial bleeding disorders. Microsc Res Tech 60:412–419

Roy RN, Cecutti A, Gerulath AH, et al. 1997. Endometrial transcripts of human insulin-like growth factors arise by differential promoter usage. Mol Cell endocrinol 135:11–19

Sangha RK, Xiao Feng L, Shams M, et al. 1997. Fibroblast growth factor receptor 1 is a critical component for endometrial remodeling: localization and expression of basic fibroblast growth factor and FGF R1 in human endometrium during the menstrual cycle and decreased FGF R1 expression in menorrhagia. Lab Invest 77:389–402

Shalaby F, Rossant J, Yamaguchi TP, et al. 1995. Failure of blood island formation and vasculogenesis in Flk 1 deficient mice. Nature 376:62–66

Siegfried S, Pekonen F, Nyman T, et al. 1997. Distinct patterns of expression of keratinocyte growth factor and its receptor in endometrial carcinoma. Cancer 79:1166–1171

Smith SK. 1989. Prostaglandins and growth factors in the endometrium. Baillieres Clin Obstet Gynaecol 3:249–270

TF Ogle, D Dai, P George, et al. 1998. Regulation of the progesterone receptor and estrogen receptor in decidua basalis by progesterone and estradiol during pregnancy. Biol Reprod 58:1188–1198

Wang GL, Semenza GL. 1993. Characterization of hypoxia-inducible factor 1 and regulation of DNA binding activity by hypoxia. J Biol Chem 268:21513–21518

Wilkinson N, Buckley CH, Chawner L, et al.1990. Nucleolar organizer regions in normal, hyperplastic and neoplastic endometria. Int J Gynecol Pathol 9:55–59

25

Potensi myogenik dari sel-sel yang berasal dari darah menstrual

Sel-sel yang berasal dari darah menstrual manusia (Gambar 1) memiliki

kapasitas untuk memperbaharui diri sendiri sepanjang minimal 25 Population

Doublings (PDs) (9 passage) selama lebih dari 60 hari, dan berhenti membelah

sebelum 30 PD. berhentinya pembelahan sel ini disebabkan oleh pemendekan

telomere. Sel-sel yang didapat dari pasien usia muda memiliki masa hidup yang

lebih panjang daripada pasien yang lebih tua. Sel-sel yang berasal dari darah

menstrual memiliki kemampuan replikasi yang sangat tinggi, sama dengan sel

progenitor yang dapat memperbaharui diri sendiri dalam jangka panjang. Sel ini

juga memiliki kecepatan pertumbuhan yang lebih tinggi daripada sel-sel fetus

atau sel-sel stroma yang berasal dari sumsum tulang. Di samping kecepatan

pertumbuhannya yang tinggi, masa hidup sel darah menstrual relatif lebih singkat

daripada sel fetus. Hal ini disebabkan oleh panjang telomere yang lebih pendek

pada sel dewasa. Sel-sel yang berasal dari darah menstrual dapat

bertransdiferensiasi menjadi myoblas/myosit. Potensi myogenik dari sel-sel ini

lebih besar daripada yang diperkirakan sebelumnya. Ekspresi MyoD, desmin,

dan myogenin, petanda untuk diferensiasi myogenik skeletal, menunjukkan

bahwa sel-sel ini memiliki potensi myogenik. Diferensiasi myogenik dari sel-sel

yang berasal dari darah menstrual mengingatkan kita pada tumor Mullerian

campuran di endometrium. Tumor ini mengandung elemen stroma dan epitel.

Elemen stroma cenderung berdiferensiasi menjadi berbagai macam komponen

mesodermal, termasuk sel otot lurik. Bagian kaudal dari saluran Mullerian

berkembang menjadi uterus dan vagina bagian atas dalam embriogenesis

manusia. Diferensiasi divergen, meliputi myogenesis sel-sel menstrual,

mencerminkan plastisitas dari sel-sel Mullerian yang primitif. Sel-sel yang berasal

dari darah menstrual memiliki dua kelompok sel yang berbeda secara morfologis:

sel kecil seperti kumparan dan sel besar seperti tongkat (Gambar 1). Petanda

dari sel-sel yang berasal dari darah menstrual di permukaan dapat dihitung

dengan analisis sitometrik. Sel-sel ini positif untuk CD13, CD29, CD44, CD54,

CD55, CD59, CD73, CD90, dan CD105, yang menunjukkan bahwa sel yang

mengalami proliferasi dan propagasi mengekspresikan petanda-petanda sel di

permukaan. Sel-sel yang berasal dari darah menstrual tidak mengekspresikan

petanda jalur hematopoietik, seperti CD34 ataupun antigen monosit-makrofag

26

seperi CD14 (petanda untuk makrofag dan sel dendritik), dan CD45 (leukocyte

common antigen). Kurangnya ekspresi CD14, CD34, atau CD45 menunjukkan

bahwa sel ini bukanlah sel hematopoietik. Sel-sel ini juga tidak mengekspresikan

CD31 (PECAM-1), CD50, c-kit, dan CD133. Populasi sel ini positif untuk HLA-

ABC, namun tidak untuk HLA-DR. hampir semua sel yang berasal dari

endometrium berasal dari mesensimal atau stromal.

Stem sel endometrium

Agar epitel dan stroma dapat diperbaharui pada setiap siklus menstruasi,

diperlukan peranan sel progenitor yang kontinu untuk membangun kembali

endometrium yang rusak. Sel stem yang terdapat di s.basalis dipercaya sebagai

sumber sel progenitor yang selanjutnya akan berkembang menjadi beberapa tipe

sel yang spesifik, seperti epitel, stroma, dan vaskular. Sel stem ini dianggap

mencetuskan regenerasi endometrium yang cepat. Namun, belum ada bukti

penelitian langsung untuk mengkonfirmasi hipotesis ini, hingga tahun 2004. Pada

tahun itu, terdapat 2 laporan dari laboratorium yang berbeda, yang mendukung

hipotesis bahwa sel stem berperan penting dalam pembaharuan endometrium.

Endometrium manusia mengandung sejumlah kecil sel stem epitel dan

stroma yang bertanggung jawab terhadap regenerasi kelenjar endometrium dan

stroma. Sel-sel ini memiliki kemampuan klonogenisitas yang tinggi. Konsisten

dengan konsep ini, sejumlah kecil sel epitel (0.22%) dan sel stroma (1.25%) akan

mengawali koloni dan mencetuskan potensi proliferatif yang sangat tinggi in vitro.

Sel-sel ini terdiri dari sel stem progenitor yang akan berkembang membentuk

endometrium pada tiap siklus menstruasi.

Regenerasi endometrium dari sel stem multipoten yang berasal dari

sumsum tulang baru-baru ini ditemukan pada resipien transplantasi sumsum

tulang. Sel epitel dan stroma endometriumyang berasal dari donor dapat

terdeteksi dalam sampel endometriumdari resipien sumsum tulang. Secara

histologis, sel ini merupakan sel epitel dan stroma, yang mengekspresikan

berbagai petanda diferensasi sel endometrium. Temuan ini menunjukkan bahwa

sumsum tulang merupakan sumber sel stem endometrium ekstra uterus.

Selain itu, temuan ini juga menunjukkan bahwa mobilisasi sel stem yang

berasal dari sumsum tulang merupakan proses fisiologis yang normal.

27

Menariknya, sel transplan sumsum tulang yang berasal dari donor pria ditemukan

pdalam endometrium dari resipien tikus perempuan. Dan meskipun jarang, sel-

sel ini berdiferensiasi menjadi sel stroma dan sel epitel. Sel stem

endometriumberasal dari sel stem yang ditemukan pada pria dan wanita. Baru-

baru ini, sebuah penelitian menunjukkan bahwa sel progenitor endotel yang

berasal dari transplan sumsum tulang juga berperan dalam formasi pembuluh

darah baru di dalam endometrium.

Repopulasi endometrium dengan sel stem yang berasal dari sumsum

tulang sangat penting dalam fisiologi endometriumyang normal dan merupakan

alasan untuk tingginya tingkat kegagalan histerektomi konservatif, seperti ablasi

atau reseksi endometrium. Regenerasi endometrium mungkin tidak komplit pada

wanita dengan cadangan sel stem yang sedikit atau dengan gangguan

perekrutan sel stem setelah cedera. Hal ini menunjukkan prognosis yang buruk,

seperti sindroma Asherman.

Struktur endometrium

Darah menstrual mengandung sel atau jaringan dari lapisan fungsional

endometrium. Lapisan ini terbentuk setelah akhir masa menstruasi. Proliferasi

diinduksi oleh progesteron (fase proliferasi dari siklus menstruasi), dan

selanjutnya terjadi peningkatan kadar progesteron dari corpus luteum (fase

sekretori). Tidak adanya progesteron menyebabkan konstriksi arteri yang

menyuplai darah ke lapisan fungsional, sehingga sel di dalam lapisan ini

mengalami iskemia dan mati. Hal ini menyebabkan terjadinya menstruasi.

Sebaliknya, lapisan basal, di dekat myometrium dan di bawah lapisan fungsional,

tidak mengalami peluruhan selama siklus menstruasi. Secara histologis,

endometrium fungsional terdiri dari selapis epitel kolumnar yang berada di atas

lapisan jaringan ikat. Lapisan jaringan ikat ini memiliki ketebalan yang bervariasi

sesuai dengan pengaruh hormonal – stroma. Kelenjar uterus tubular sederhana

mencapai dasar stroma melalui permukaan endometrium, yang juga

mendapatkan banyak darah dari arteri spiralis.

28