Mekanisme Pembekuan Darah

Pada pembuluh darah yang rusak, kaskade koagulasi secara cepat diaktifasi untuk

menghasilkan trombin dan akhirnya untuk membentuk solid fibrin dari soluble fibrinogen,

memperkuat plak trombosit primer. Koagulasi dimulai dengan dua mekanisme yang berbeda,

yaitu proses aktifasi kontak dan kerja dari tissue factor. Aktifasi kontak mengawali suatu

rangkaian dari reaksi-reaksi yang melibatkan faktor XII, faktor XI, faktor IX, faktor VIII,

prekalikrein, High Molecular Weight Kininogen (HMWK), dan platelet factor 3 (PF-3). Reaksi-

reaksi ini berperan untuk pembentukan suatu enzim yang mengaktifasi factor X, dimana reaksi-

reaksi tersebut dinamakan jalur instrinsik ( intrinsic pathway).

Sedangkan koagulasi yang dimulai dengan tissue factor, dimana suatu interaksi antara

tissue fcktor ini dengan faktor VII, akan menghasilkan suatu enzim yang juga mengaktifasi

faktor X. Ini dinamakan jalur ekstrinsik ( extrinsic pathway). Langkah selanjutnya dalam proses

koagulasi melibatkan faktor X dan V, PF-3, protrombin, dan fibrinogen. Reaksi-reaksi ini

dinamakan jalur bersama ( common pathway). Jalur ekstrinsik dimulai dengan pemaparan darah

ke jaringan yang luka. Disebut ekstrinsik karena tromboplastin jaringan ( tissue factor) berasal

dari luar darah. Pemeriksaan Protrombin Time (PT) digunakan untuk skrining jalur ini. Apabila

darah diambil secara hati-hati sehingga tidak terkontaminasi cairan jaringan, darah tersebut

masih membeku didalam tabung gelas. Jalur ini disebut jalur intrinsik, karena substansi yang

diperlukan untuk pembekuan ada dalam darah. Jalur intrinsik dicetuskan oleh kontak faktor XII

dengan permukaan asing. Partial thromboplastin time (PTT) dan activated PTT (aPTT) adalah

monitor yang baik untuk jalur ini. Kedua jalur akhirnya sama -sama mengaktifasi faktor X, dan

disebut jalur bersama. Konsep dari dua jalur yang terpisah praktis untuk memahami koagulasi

darah in vitro. Hasil dari pemeriksaan PT dan PTT atau aPTT biasanya menolong lokasi suatu

kelainan dalam skema koagulasi untuk diagnosis kelainan-kelainan koagulasi.

1. Jalur Intrinsik

Jalur intrinsik, memerlukan faktor VIII, faktor IX, faktor X, faktor XI, dan faktor XII. Juga

memerlukan prekalikrein dan HMWK, begitu juga ion kalsium dan fosfolipid yang disekresi

dari trombosit. Mula- mula jalur intrinsik terjadi apabila prekalikrein, HMWK, faktor XI dan

faktor XII terpapar ke permukaan pembuluh darah adalah stimulus primer untuk fase kontak.

Kumpulan komponen-komponen fase kontak merubah prekallikrein menjadi kallikrein, yang

selanjutnya mengaktifasi faktor XII menjadi faktor XIIa. Faktor XIIa kemudian dapat

menghidrolisa prekallikrein lagi menjadi kallikrein, membentuk kaskade yang saling

mengaktifasi. Faktor XIIa juga mengaktifasi faktor XI menjadi faktor XIa dan menyebabkan

pelepasan bradikinin, suatu vasodilator yang poten dari HMWK. Dengan adanya Ca2+,

faktor XIa mengaktifasi faktor IX menjadi faktor IXa, dan faktor IXa mengaktifasi faktor X

menjadi faktor Xa.

2. Jalur Ekstrinsik

Jalur ekstrinsik, dimulai pada tempat yang trauma dalam respons terhadap pelepasan

tissue factor (faktor III). Kaskade koagulasi diaktifasi apabila tissue factor dieksresikan pada

sel-sel yang rusak atau distimulasi ( sel-sel vaskuler atau monosit), sehingga kontak dengan

faktor VIIa sirkulasi dan membentuk kompleks dengan adanya ion kalsium. Tissue factor

adalah suatu kofaktor dalam aktifasi factor X yang dikatalisa faktor VIIa. Faktor VIIa, suatu

residu gla yang mengandung serine protease, memecah faktor X menjadi faktor Xa, identik

dengan faktor IXa dari jalur instrinsik. Aktifasi faktor VII terjadi melalui kerja trombin atau

faktor Xa. Tissue factor banyak terdapat dalam jaringan termasuk adventitia pembuluh darah,

epidermis, mukosa usus dan respiratory, korteks serebral, miokardium dan glomerulus ginjal.

Aktifasi tissue factor juga dijumpai pada subendotelium. Sel-sel endotelium dan monosit

juga dapat menghasilkan dan mengekspresikan aktifitas tissue factor atas stimulasi dengan

interleukin-1 atau endotoksin, dimana menunjukan bahwa cytokine dapat mengatur ekspresi

tissue factor dan deposisi fibrin pada tempat inflamasi. Kemampuan faktor Xa untuk

mengaktifasi faktor VII menciptakan suatu hubungan antara jalur instrinsik dan ekstrinsik.

Selain itu hubungan dua jalur itu ada melalui kemampuan dari tissue factor dan faktor VIIa

untuk mengaktifasi faktor IX menjadi IXa. Hal ini terbukti bahwa ada pasien-pasien dengan

defisiensi faktor VII tetapi tidak defisiensi faktor XI, terjadi penurunan kadar dari aktifasi

faktor IX, sedangkan pasien-pasien dengan defisiensi faktor VIII atau faktor IX, mempunyai

kadar yang normal dari aktifasi faktor X dan prothrombin. Dan pada infusion recombinant

factor VIIa dengan dosis yang relatif kecil (10-20 mg/kg BB) pada pasien-pasien dengan

defisiensi faktor VII menghasilkan suatu peningkatan yang besar pada konsentrasi aktifasi

faktor X.3 Faktor IXa yang baru dibentuk itu membentuk kompleks dengan faktor VIIIa

dengan adanya kalsium dan fosfolipid membrane, dan selanjutnya juga mengaktifasi faktor X

menjadi Xa. Kompleks ini disebut “tenase“.23 Dan ternyata bukti-bukti menunjukan bahwa

jalur ekstrinsik berperan utama dalam memulai pembekuan darah in vitro dan pembentukan

Fibrin. Activated factor Xa adalah tempat dimana kaskade koagulasi jalur intrinsic dan

ekstrinsik bertemu. Faktor Xa berikatan dengan faktor Va (diaktifasi oleh trombin),yang

mana dengan kalsium dan fosfolipid disebut kompleks “prothrombinase“, yang secara cepat

merubah protrombin menjadi trombin. Studi-studi yang baru telah merubah konsep jalur

pembekuan darah dan sistim antikoagulasi. Tidak seperti sistem lama, dimana berdasarkan

jalur intrinsic dan ekstrinsik, konsep baru pembekuan darah berfokus pada tissue factor. TF

berikatan dengan zymogen faktor VII (FVII) dan merubahnya menjadi bentuk aktif, FVIIa

dengan afinitas yang lebih tinggi dari pada F-VII. TF/FVIIa memulai pembekuan dengan dua

jalur :

1. TF/FVIIa mengaktifasi FIX menjadi FIXa yang bersama -sama dengan kofaktor FVIIIa,

merubah FX menjadi FXa pada adanya Ca2+ dan fosfolipid.

2. TF/FVIIa dapat langsung mengaktifasi FX menjadi FXa. FXa dan kofaktor FVa mengkatalisa

perubahan dari protrombin (FII) menjadi thrombin (FIIa). F-IIa kemudian merubah fibrinogen

menjadi fibrin. Faktor kontak (FXII, HMWK, dan prekallikrein) yang merupakan bagian dari

jalur instrinsik dari sistim lama,s ekarang dinyatakan tidak berperan dalam pembekuan darah

tetapi malahan faktor-faktor tersebut jelas sebagai antitrombotik dan mempunyai aktifitas

fibrinolitik. Selain itu, trombin dan FXII dapat mengaktifasi FVII tanpa adanya kofaktor,

sedangkan faktor Xa dan faktor IXa memerlukan adanya fosfolipid dan kalsium.

Mula-mula kompleks TF-VIIa diperbesar oleh aktifasi freedback faktor VII oleh faktor

Xa dan faktor IXa, akan tetapi kompleks itu secara cepat dihambat oleh Tissue FactorPathway

Inhibitor (TFPI). Pada waktu itu trombin yang dihasilkan mengaktifasi faktor XI, begitu juga

faktor V, faktor VIII, dan karena itu menambah pembentukan tenase dan akhirnya menghasilkan

lebih banyak trombin. Faktor XI dapat juga diaktifasi oleh faktor XIIa, akan tetapi peranannya

untuk fisiologi hemostasis minimal, seperti ditunjukan oleh tidak adanya gejala perdarahan pada

individuindividu dengan defisiensi berat faktor XII, prekallikrein, atau HMWK. Fungsi utama

trombin (FIIa) adalah untuk memecah fibrinogen menjadi fibrin dan mengaktifasi faktor XIII

yang menghasilkan cross-linked bekuan yang stabil.

3. Jalur Bersama

Bilamana telah terbentuk faktor Xa baik melalui factor ekstrinsik atau intrinsik maka

akan terjadi konversi protrombin menjadi trombin. Bersama dengan vit K dependen yang

lain akan suatu kompleks protrombinase (faktor Xa, faktor V, fosfolipid, dan kalsium).

Kompleks protrombinase ini mempunyai kemampuan lebih tinggi kurang lebih 300.000

kali lipat dalam hal mengaktifasi protrombin dibandingkan dengan hasil yang didapat

dari aktifasi enzim (factor Xa) dan subtrat (protrombin) sendiri.

Sistem Inhibisi

Mekanisme antikoagulan dalam sistem pembuluh darah akan membatasi dan melokalisasi

pembentukan hemostatis plug atau trombus pada tempat terjadinya kerusakan pembuluh darah.

Inhibitor utama dari unsur-unsur sistem kontak adalah C1 inhibitor, terutama berperan sebagai

inhibitor faktor XIIa dan juga terhadap kalikrein. Antitrombin III merupakan suatu inhihitor

utama terhadap faktor IXa, Xa, dan trombin. Di dalam peredaran darah, terdapat cukup

antitrombin III sehingga mampu menetralisasi terjadinya trombin yang dalam darah. Akan tetapi

bilamana terjadi penurunan sekitar 40 – 50% dari jumlah normal maka keadaan rangkaian proses

koagulasi dan pembentukan fibrin ini merupakan predisposisi terhadap terjadinya penyakit

trombotik seperti pada kasus defisiensi anti trombin III kongenital yang mempunyai risiko tinggi

terjadinya tromboembolism.

Kemampuan inhibisi yang dihasilkan anti trombinIII akan diperkuat dengan adanya

heparin, akan tetapi bila telah terbentuk trombin maka trombin ini akan menjadi resisten terhadap

anti trombin demikian juga terhadap kompleks anti trombin dan heparin. Heparin

dalam tubuh dikenal sebagai heparin kofaktor II merupakan suatu serin protease inhibitor

khususnya terhadap trombin tidak terhadap faktor Xa. Disamping itu juga dikenal á2-

macroglobulin yang merupakan inhibitor terhadap beberapa factor koagulasi dalam plasma dan

terhadap enzim fibrinolitik seperti kalikrein, plasmin dan trombin. Alfa-2 antiplasmin merupakan

inhibitor primer terhadap plasmin, bekerja mencegah terjadinya respon fibrinogenolitik terhadap

stimulus dalam darah, membatasi terjadinya respons fibrinolitik akibat stimulus dari trombus dan

menyebabkan hemostatic plug tetap utuh sampai terjadi penyembuhan terjadi. Pada keadaan

defisiensi á2-antiplasmin maka hemostatic plug akan melarut sebelum penyembuhan terjadi.

Pembentukan fibrin dan fibrinolisis

Trombin bekerja pada berbagai bahan, termasuk fibrinogen, faktor XIII, V dan VII;

membrane trombosit; protein S dan protein C. Dapat dikatakan bahwa trombin memegang peran

sentral dalam mengontrol proses pembentukan hemostatic plug melalui mekanisme positive dan

negative feed back. Pembentukan fibrin merupakan suatu proses fase kedua (setelah fase pertama

agregasi trombosit). Fibrinogen merupakan bahan dasar dari fibrin, suatu glikoprotein dengan

BM 340.000 dalton yang terdapat dalam konsentrasi yang tinggi dalam plasma dan granul

trombosit. Trombin akan terikat pada fibrinogen dan akan membebaskan fibrinopeptida dan

membentuk fibrin monomer dan selanjutnya membentuk fibrin polimer. Pengikatan fibrin

dengan faktor XIIIa ini akan menjadikan fibrin resisten terhadap degragasi plasmin dan keadaan

ini juga diperkuat oleh pengaruh á2- plasmin inhibitor yang melindungi dari fibrin terhadap efek

fibrinolisis dari plasmin. Mekanisme terakhir untuk membatasi pembentukan bekuan darah

adalah fibrinolisis. Mekanisme ini diperlukan untuk reparasi pembuluh darah dan struktur

jaringan lainnya bersamaan dengan pertumbuhan kembali sel endotel dan rekanalisasi pembuluh

darah. Fibrinolisis merupakan suatu rangkaian proses aktifasi faktor-faktor pembekuan yang

meliputi konversi zimogen-enzim, mekanisme feedback potensiasi dan inhibisi, dan reparasi

struktur pembuluh darah.

Pada proses permulaan pembentuk hemostatic plug, trombosit dan sel endotel akan

melepaskan plasminogen activator inhibitor untuk menfasilitasi pembentukan fibrin. Proses

selanjut, melalui suatu proses yang belum diketahui dengan pasti danpada waktu yang tepat, sel

endotel akan melepaskan plasminogen aktivator dan prourokinase yang akan mengkonversi

plasminogen (terutama yang terikat pada fibrin) menjadi bentuk aktif yaitu plasmin, yang

nantinya akan mencetuskan terjadinya fibrinolisis.

Mantik MFJ. 2004. Gangguan Koagulasi. Sari Pediatri, 6 (1) : 60-67