MANAJEMEN PENYAKIT KEGANASAN DALAM KELUARGA

dr. Armon Rahimi, SpPD KPTIMANAJEMEN PENYAKIT KEGANASAN DALAM KELUARGAMUTASI GENETIK PADA KANKER HEREDITER SECARA UMUMBanyak kanker yang menununjukkan familial clustering. Salah satu kemungkinan penyebabnya adalah interaksi antara gen yang dimiliki bersama faktor-faktor dalam lingkungan yang sama. Tetapi sebagian dari kanker dengan familial clustering dikaitkan dengan predisposisi yang kuat akibat germline mutation yang diwariskan kepada anggota keluarganyaLinkage analisis mengidentifikasi terutama mutasi gen supresor tumor dan sangat sedikit yang disebabkan oleh onkogen.Salah satu penjelasan mengapa onkogen sangat jarang mengakibatkan kanker herediter adalah karena mutasi onkogen pada umumnya bersifat dominant dalam menyebabkan proliferasi abnormal.Hingga saat ini telah dikenal beberapa jenis kelainan genetik yang dikaitkan dengan kanker herediter seperti Riwayat Keluarga dan mutasi genSindrom kanker herediter diperkirakan 5% dari kanker payudara, ovarium, dan kolon yang didiagnosis. Walaupun tidak sering golongan kanker ini penting untuk diidentifikasi karena merupakan resiko untuk menderita kanker primer multiple pada usia muda yang dapat mengenai banyak anggota keluarga yang mewarisi mutasi gen presdiposisi kanker.Produk gen supressor dapat mendeteksi adanya sinyal pertumbuhan abnormal atau keadaan abnormal dalam siklus sel misalnya adanya kerusakan DNA atau produk DNA ang salah.Mutasi resesif gen supresor pada beberapa kasus tidak menimbulkan fenotip dengan pertumbuhan abnormal pada keadaan heterozigot, tetapi mutasi ini dapat diwariskan melalui sel-sel germinal. Germline mutation gen supresor baru menunjukkan manifestasi klinis bila alel kedua yang wild type oleh salah satu sebab hilang.Dalam bentuk herediter retinoblastoma cendrung timbul pada usia muda dibanding bentuk sporadik. Salain itu seseorang dengan retinoblastoma herediter sering menderita retinoblastoma kedua, bilaterak atay multifokal sedangkan dalam bentuk sproradik retinoblastoma kedua sangat jarang terjadi.

KANKER PAYUDARA HEREDITERKanker payudara herediter mendapat publikasi yang sangat luas dalam beberapa tahun terakhir setelah ditemukannya gen yang diduga bertanggung jawab atas penyakit itu.Kanker payudara disebabkan predisposisi keturunan. Pemgertian predisposisi adalah bila minimal 3 orang anggota keluarga tingkat 1 menderita kanker payudara.Ada 3 kategori yang menentukan risiko kanker payudara yaitu mutasi gen yang high penetrance, intermediate penetrance dan low penetrance.Yang termasuk high penetrance adalah :BRCA1BRCA2Dari golongan intermediate penetrance :ATMCHEK2BRIP1BARD1PALB2Berkat kemajuan teknologi yang menggunakan single nucleotide polymorphisms saat ini dapat diidentifikasi berbagai varian gen yang turut berperan dalam menentukan risiko kanker payudara yaitu yang tergolong low penerance genes.KANKER KOLOREKTALBeberapa gen yang paling penting APC MUTYH (bentuk familial poliposis) dan gen sindrom Lynch bertanggung jawab atas kasus kanker kolorektal, tetapi yang terkena sebagian besar adalah orang usia muda atau usia produktifHereditary non polyposis colorectal cancer yang ditandai oleh umbuhnya kanker kolon pada usia muda di beberapa tempat sepanjang kolon terutama bagian proksimal telah terbukti berkaitan dengan instabilitas genetik. Penyakit ini diturunkan secara autosomal dominan.Gen pertama yang diketahui bertanggung jawab atas timbulnya HNPCC adalah hMSHS2. Gen ini tidak secara langsung terkait dengan pengendalian proliferasi sel tetapi ia menyandi protein yang terlibat dalam nucleotida mismatch repair pathway (MMR) dan merupakan salah satu gen DNA repair yang pertama diketahuiKANKER PARUSekitar 90% pasien dengan kanker paru mempunyai riwayat merokok, tetapi hanya 10-15% perokok kronik menderita kanker paru. Hal ini menimbulkan dugaan bahwa ada faktor lain yang berperan disamping rokok dalam menyebabkan kanker paru.Studi epidemiologil mengungkapkan bahwa usia, kebiasaan merokok, gangguan fungsi paru dan riwayat keluarga merupakan faktor resiko utama untuk kanker paru, sedangkan faktor genetik mempunyai peran modest dalam menentukan suseptibilitas kanker paru.Predisposisi untuk kanker paru diduga bersifat poligenik dan heterogen yng ditentukan oleh berbagai kombinasi polimorfisme yang relatif banyak dijumpai dengan golongan low penetrant genes.Terjadinya kanker paru dikaitkan dengan kecanduan nikotin yang ada dalam rokok.

Merokok sigaret Aktivitas Metabolik Miscoding Menetap

NikotinKarsinogenDNAKanker Paru Mutasi TP53, RAS, P16, MYC,RB dllEksresiDetoksifikasi MetabolikDNA NormalRepairApoptosisSuseptibilitas kanker paru agaknya dimediasi melalui perbedaan biologik dalam bioaktivasi atau degradasi karsinogen atau respons seluler terhadap kerusakan DNA, misalnya DNA repair dan kontrol siklus sel dan hal ini dipengaruhi oleh berbagai gen yang terlibat dalam presdiposisi genetik kanker paru.TEST GENETIK UNTUK PREDISPOSISI KANKERKonsekuensi praktis perkembangan riset genom manusia adalah lokalisasi dan identifikasi gen yang mempunyai peranan penting dalam berbagai penyakit termasuk kanker.Perkembangan genetic testing berdasarkan DNA ini makin lama makin cepat sehingga saat ini dimungkinkan untuk mengidentifikasi individu yang berisiko tinggi untuk menderita kanker.Namun demikian bagaimana sebaiknya menggunakan test DNA untuk diagnosis atau prediksi tanpa disertai adanya terapi atau tindak lanjut yang tepat masih merupakan diskusi yang cukup intensif karena berbagai alasan.Ada yang menganggap bahwa tidak ada manfaatnya untuk melakukan genetic testing, bila identifikasi carrier mutasi genetik tidak diikuti dengan tindak lanjut pencegahan munculnya kanker atau terapi yang tepat.Ada beberapa prinsip yang diajukan untuk melakukan test genetik yaitu :Indikasi test genetic :Individu mempunyai riwayat pribadi atau keluarga yang mengarah kepada kondisi suseptibilitas kanker herediterTest dapat di interprestasikan secara adekuatHasil test dapat menunjang diagnosisTest genetik hanya dilakukan dalam setting pre dan pasca konselingIssue khusus melakukan test suseptibilitas anakKonseling tentang penatalaksanaan klinik setelah testRegulasi test genetikPerlindungan terhadap diskriminasi asuransi dan employmentRuang lingkup pelayananKerahasiaan dan komunikasi tentang risiko keluargaKesempatan pendidikan genetikIssue khusus yang berkaitan dengan riset genetik pada jaringan manusiaSeperti telah disebutkan diatas, dengan beberapa tambahan sebagai rekomendasi :Rekomendasi 1 : berkaitan dengan pelaksanaan test genetikRekomendasi 2 : berkaitan dengan pendidikan dan pelatihanRekomendasi 3 : berkaitan dengan risetRekomendasi 4 : berkaitan dengan pre dan pasca konselingRekomendasi 5 : berkaitan dengan informed consentRekomendasi 6 : akses kepada test genetik dengan bantuan pihak ketigaRekomendasi 7 : berkaitan dengan privacy dan diskriminasiRekomendasi 8 : tentang peraturan test genetik dan genomikAda 3 kategori yang dipertimbangkan untuk menjalani test genetik :Grup I : test untuk keluarga dengan sindrom herediter yang jelas yang hasilnya baik positif maupun negatif akan mengubah penatalaksanaan medik.Grup II : test sindrom herediter dengan kemungkinan besar berhubungan dengan susceptibility gene yang diketahuiGrup III : test untuk individu tanpa riwayat kanker dalam keluarga.Perlu diingat bahwa walaupun riset dalam genetika kanker telah dilakukan secara intensif di seluruh dunia, dengan teknik identifikasi mutasi yang ada saat ini termasuk direct DNA sequencing, belum ada metode yang mampu mendeteksi semua alel yang dianggap bertanggung jawab atas terjadinya kanker.STRATEGI SKRINING DAN METODETest untuk menentukan risiko kanker herediter didasarkan atas kenyataan bahwa kanker herediter disebabkan adanya mutasi genetik pada germline cells yang diwariskan dan karena germline cells merupakan cikal bakal semua jenis sel tubuh, mutasi tersebut dapat dijumpai di semua jenis sel termasuk sel-sel darah khususnya limfosit.Algoritme SkiningGenetikSampel DarahAnalisis SSCPPola NormalVarianMutasi Sekuen DNANormalIsolasi DNAMutantHibridisasi sel spesifikVarian dengan Sekuen Tak LazimPolimorfisme UmumRINGKASANTelah diterima secara luas bahwa kanker terjadi akibat mutasi genetik dan bahwa kanker herediter sebagian besar disebabkan mutasi yang terjadi germline cells yang diwariskan kepada sel-sel keturunannya. Mutasi pada gen supresor umumnya bersifat resesif, tetapi sifat inheritance-nya seringkali dominan.genetik testing dalam rangka mengidentifikasi predisposisi seseorang terhadap kanker tertentu, sebaiknya hanya dilakukan pada anggota keluarga penderita kanker herediter yang sifat inheritancenya cukup jelas yaitu 2 atau lebih anggota keluarga tingkat 1 menderita kanker.Program pencarian mereka yang memiliki predisposisi harus dilakukan secara sistematik dengan metode yang dapat dipercaya diikuti dengan rencana tindak lanjut terapi dan studi jangka panjang.Perlu dilakukan pendekatan multidispliner dengan melibatkan semua profesi yang terlibat termasuk profesi dalam bidang psikologi,etikolegal dan keperawatan.TERIMA KASIH