Maketoparys;

PENANGANAN KHOLANGITIS

Dr. MUHAMMAD IWAN DANI, SpB-KBD, M.Kes

BAGIAN BEDAH FAKULTAS KEDOKTERAN UNHAS

2019

PENANGANAN KHOLANGITIS

* Muhammad Iwan Dani,

Bagian Bedah Fakultas Kedokteran Unhas 2019

Abstrak

Kolangitis adalah peradangan pada saluran bilier, biasanya disebabkan oleh bakteri

yang migrasi dari duodenum. kolangitis, biasa disebut juga sebagai kolangitis akut atau

Ascending cholangitis, Ini cenderung terjadi jika saluran empedu mengalami obstruksi oleh

batu empedu, Obstruksi dan infeksi mikro organik yang berperang dalam terjadinya

kolangitis

Dr Jean-Martin Charcot, orang yang pertama melaporkan kolangitis dengan triad

Charco, pada tahun 1877. Dr Benedict M. Reynolds, pada tahun 1959 bersama rekannya Dr

Everett L. Dargan, dan merumuskan pentad Reynolds .

Kolangitis akut membawa risiko kematian yang signifikan, penyebab utamanya

adalah syok ireversibel dengan kegagalan organ multipel (kemungkinan komplikasi infeksi

berat). Perbaikan diagnosis dan pengobatan menyebabkan penurunan angka kematian,

sebelum tahun 1980, angka kematian lebih besar dari 50%, tetapi setelah tahun 1980 adalah

10–30%.

Pemeriksaan terperinci (konsultasi dan pemeriksaan fisik), tes darah dan pencitraan,

diagnosis pasti dibuat mengikuti diagnostik kriteria untuk kolangitis akut dan kolesistitis,

pada paper ini rujukan diambil dari Tokyo Guideline (TG)

Key word; Kolangitis, TG

1. PENDAHULUAN

1.1. Definisi

Kolangitis adalah peradangan pada saluran bilier, biasanya disebabkan oleh

bakteri yang migrasi dari duodenum. kolangitis, biasa disebut juga sebagai kolangitis

akut atau Ascending cholangitis, Ini cenderung terjadi jika saluran empedu

mengalami obstruksi oleh batu empedu.1,2

Kolangitis dapat mengancam jiwa, dan

dianggap sebagai keadaan darurat medis. Gejala karakteristik termasuk perubahan

warna kuning pada kulit atau skelera mata, demam, sakit perut, dan pada kasus yang

berat, tekanan darah menurun disertai gangguan kesadaran. Perawatan awal adalah

dengan cairan intravena dan antibiotik, tetapi sering ada masalah mendasar (seperti

batu empedu atau penyempitan dalam saluran empedu) yang memerlukan

pemeriksaan penunjang dan perawatan lebih lanjut, biasanya dalam bentuk endoskopi

untuk mengurangi obstruksi duktus biliaris.1,3

1.2. Epidemiologi

Di dunia Barat, sekitar 15% dari semua orang memiliki batu empedu di kandung

empedu mereka tetapi mayoritas tidak disadari hal ini dan tidak bergejala. Lebih dari

sepuluh tahun, 15–26% akan menderita satu atau lebih episode kolik bilier (nyeri

perut karena migrasinya batu empedu melalui saluran empedu ke saluran

pencernaan), dan 2-3% akan mengelami komplikasi obstruksi, pankreatitis akut,

cholecystitis atau kolangitis akut.3 Prevalensi batu empedu meningkat seiring dengan

bertambahnya usia dan indeks massa tubuh (penanda obesitas), namun risiko juga

meningkat pada mereka yang menurunkan berat badan dengan cepat (misalnya

setelah operasi penurunan berat badan) karena perubahan komposisi empedu yang

membuatnya rentan terbentuknya batu. Batu empedu sedikit lebih banyak pada

wanita dibandingkan pada pria, dan kehamilan meningkatkan risiko lebih lanjut.4

1.3. Sejarah

Dr Jean-Martin Charcot, bekerja di Rumah Sakit Salpêtrière di Paris, Prancis,

adalah orang yang pertama melaporkan kolangitis dengan triad eponimnya, pada

tahun 1877. Dia menyebut kondisi ini sebagai "demam hati" (fièvre hépatique).5,6

Dr Benedict M. Reynolds, seorang ahli bedah Amerika, dalam laporannya pada

tahun 1959 bersama rekannya Dr Everett L. Dargan, dan merumuskan pentad yang

memakai namanya.5 Penderita kolangitis kondisi umumnya dirawat oleh ahli bedah,

dengan melakukan eksplorasi saluran empedu dan eksisi batu empedu, hingga

diperkenalkannya ERCP pada tahun 1968.8 ERCP umumnya dilakukan oleh spesialis

penyakit dalam atau gastroenterologi. Pada tahun 1992, ditunjukkan bahwa ERCP

umumnya lebih aman daripada intervensi bedah pada kolangitis asenden.9

1.4. Tanda dan gejala

Seseorang dengan kolangitis mungkin mengeluh sakit perut (terutama di kuadran

kanan atas perut), demam, kekakuan (gemetar tak terkendali) dan perasaan gelisah

(malaise). Beberapa orang melaporkan ikterus (perubahan warna kuning pada kulit

dan bagian skelera mata).1

Kolangitis akut membawa risiko kematian yang signifikan, penyebab utamanya

adalah syok ireversibel dengan kegagalan organ multipel (kemungkinan komplikasi

infeksi berat). Perbaikan diagnosis dan pengobatan menyebabkan penurunan angka

kematian, sebelum tahun 1980, angka kematian lebih besar dari 50%, tetapi setelah

tahun 1980 adalah 10–30%.6

Pasien dengan tanda-tanda kegagalan organ multiple cenderung meninggal

kecuali mereka menjalani drainase bilier lebih awal dan pengobatan dengan antibiotik

sistemik. Penyebab kematian lainnya akibat kolangitis berat termasuk gagal jantung

dan pneumonia.10

Faktor risiko meningkatnya kematian termasuk usia yang lebih tua, jenis kelamin

perempuan, riwayat sirosis hati, penyempitan biliaris karena kanker, gagal ginjal akut

dan adanya abses hati.11

Komplikasi setelah kolangitis berat termasuk gagal ginjal,

kegagalan pernafasan (ketidakmampuan sistem pernapasan untuk mengoksigenasi

darah dan / atau menghilangkan karbon dioksida), aritmia jantung, infeksi luka,

pneumonia, perdarahan gastrointestinal dan iskemia miokard (kurangnya aliran darah

ke jantung, menyebabkan terjadinya serangan jantung).10

Temuan pemeriksaan fisik biasanya termasuk sakit kuning dan nyeri kuadran

kanan atas.1

Triad Charcot adalah tiga temuan umum pada kolangitis: sakit perut,

ikterus, dan demam.5 Ini diasumsikan di masa lalu terjadi dalam 50-70% kasus,

meskipun baru-baru ini frekuensi telah dilaporkan sebagai 15-20%.1 'Pentad'

Reynolds memasukkan temuan triad Charcot dengan adanya syok septik dan

gangguan kesadaran.7 Kombinasi gejala ini menunjukkan memburuknya kondisi dan

akibat perkembangan sepsis, dan terlihat lebih jarang.1,2

Pada orang tua, gejala mungkin tidak lazim; mereka dapat langsung kolaps karena

sepsis tanpa menunjukkan tanda tanda tipikal.2 Mereka yang memiliki stent di

saluran empedu (lihat di bawah) mungkin tidak mengalami ikterus.2

Diagram menunjukkan hati dan bagian terkait dari sistem pencernaan

2. PATHOPHISIOLOGY

Obstruksi saluran empedu, yang biasanya terjadi pada kolangitis akut, umumnya

disebabkan oleh batu empedu. 10-30% dari kasus, karena penyebab lain seperti

penyempitan jinak (penyempitan saluran empedu tanpa tumor yang mendasari),

kerusakan struktur pasca operasi atau struktur saluran empedu yang berubah, seperti

striktur pada anastomosis (koneksi bedah), berbagai tumor (kanker saluran empedu,

kanker kandung empedu, kanker ampula Vater, kanker pankreas, kanker duodenum),

organisme anaerob seperti Clostridium dan Bacteroides (terutama pada orang tua dan

mereka yang sebelumnya telah mengalami operasi sistem empedu).2

Parasit yang menginfeksi hati dan saluran empedu dapat menyebabkan kolangitis;

ini termasuk cacing Ascaris lumbricoides dan cacing hati Clonorchis sinensis,

Opisthorchis viverrini dan Opisthorchis felineus.12

Pada orang dengan AIDS, sejumlah

besar organisme oportunistik telah diketahui menyebabkan cholangiopathy AIDS, tetapi

risikonya telah berkurang dengan cepat sejak diperkenalkannya pengobatan AIDS yang

efektif.1,6

Kolangitis juga dapat terjadi setelah prosedur medis yang melibatkan saluran

empedu, khususnya ERCP. Untuk mencegah hal ini, dianjurkan bahwa mereka yang

menjalani ERCP untuk indikasi apa pun diberi antibiotik profilaksis.3,13

Kehadiran stent biliaris permanen (misalnya pada kanker pankreas) sedikit

meningkatkan risiko kolangitis, tetapi stent jenis ini sering diperlukan untuk menjaga

paten duktus biliaris di bawah tekanan luar.1

Empedu diproduksi oleh hati, dan berfungsi untuk metabolisme kolesterol dan

bilirubin dari tubuh, serta pengemulsi lemak untuk membuat mereka lebih larut dalam air

dan membantu pencernaan. Empedu terbentuk di hati oleh hepatosit (sel hati) dan

dikeluarkan ke duktus hapatikus kommunis. Sebagian dari empedu disimpan dalam

vesica felia, akibat dari tekanan balik (diberikan oleh sfingter Oddi), dan dilepaskan pada

saat pencernaan. vesica felia juga mengkonsentrasi empedu dengan menyerap air dan

garam terlarut darinya. Semua empedu mencapai duodenum (bagian pertama dari usus

kecil) melalui saluran empedu dan ampula Vater. Sfingter Oddi, terletak di persimpangan

ampula Vater dan duodenum, suatu otot melingkar yang mengontrol pelepasan kedua

sekresi empedu dan pankreas ke saluran pencernaan.1

Bilier tree biasanya relatif bebas dari bakteri karena mekanisme perlindungan

tertentu. Sfingter Oddi bertindak sebagai penghalang mekanis. Sistem biliaris biasanya

memiliki tekanan rendah (8 hingga 12 cmH2O) dan memungkinkan empedu mengalir

bebas.14

Aliran ke depan terus menerus dari empedu di saluran flushes bakteri, jika ada,

ke duodenum, dan tidak memungkinkan pembentukan infeksi. Konstitusi empedu-garam

empedu dan imunoglobulin disekresikan oleh epitel saluran empedu juga memiliki peran

protektif.1,2

Kontaminasi bakteri saja tanpa adanya obstruksi biasanya tidak menyebabkan

kolangitis. Namun peningkatan tekanan dalam sistem empedu (di atas 20 cmH2O) yang

dihasilkan dari obstruksi di saluran empedu memperlebar ruang di antara sel-sel yang

melapisi saluran, membawa empedu yang terkontaminasi bakteri dalam kontak dengan

aliran darah.2,15

Ini juga mempengaruhi fungsi sel Kupffer, yang macrophagecells khusus

yang membantu mencegah bakteri memasuki sistem empedu. Akhirnya, peningkatan

tekanan biliaris menurunkan produksi imunoglobulin IgA dalam empedu.16

Hal ini

menyebabkan bakteremia (bakteri dalam aliran darah) dan menimbulkan sindrom respon

inflamasi sistemik (SIRS) yang terdiri dari demam (sering disertai rigor), takikardia,

peningkatan laju pernapasan dan peningkatan jumlah lekosit; SIRS disertai infeksi yang

dicurigai atau dikonfirmasi disebut sepsis.1

Obstruksi bilier itu sendiri merugikan sistem kekebalan tubuh dan merusak

kemampuannya untuk melawan infeksi, dengan merusak fungsi sel sistem kekebalan

tertentu (granulosit neutrofil) dan memodifikasi tingkat hormon kekebalan (sitokin).1

Pada kolangitis asendens, diasumsikan bahwa organisme bermigrasi ke saluran

empedu sebagai akibat obstruksi parsial dan penurunan fungsi sfingter Oddi.1 Teori lain

tentang asal bakteri, seperti melalui vena portal atau transmigrasi dari usus besar,

dianggap kurang mungkin.1

Sepsis disebabkan oleh kombinasi faktor yang berkaitan dengan patogen

penyerang tertentu dan status sistem kekebalan tubuh penderita.17

Fase awal sepsis yang

ditandai dengan peradangan berlebihan (kadang-kadang mengakibatkan badai sitokin)

dapat diikuti oleh periode penurunan fungsi sistem kekebalan yang berkepanjangan,

salah satu dari fase-fase ini bisa berakibat fatal.18

Di sisi lain, sindrom respons inflamasi

sistemik (SIRS) terjadi pada orang tanpa kehadiran infeksi, misalnya, pada mereka

dengan luka bakar, polytrauma, atau keadaan awal pankreatitis dan pneumonitis kimia.

Namun, sepsis juga menyebabkan respons serupa terhadap SIRS.19

Faktor virulensi bakteri, seperti glikokaliks dan berbagai adhesins,

memungkinkan kolonisasi, penghindaran imun, dan pembentukan penyakit pada host.17

Sepsis yang disebabkan oleh bakteri gram negatif diperkirakan sebagian besar disebabkan

oleh respon oleh tuan rumah terhadap lipid komponen lipopolisakarida, juga disebut

endotoksin.20

Sepsis yang disebabkan oleh bakteri gram positif dapat terjadi akibat

respons imunologis terhadap dinding sel asam lipoteikoid.21

Eksotoksin bakteri yang

bertindak sebagai superantigen juga dapat menyebabkan sepsis.17

Superantigens secara

simultan mengikat kompleks histocompatibility utama dan reseptor sel T dengan tidak

adanya presentasi antigen. Interaksi reseptor paksa ini menginduksi produksi sinyal kimia

pro-inflamasi (sitokin) oleh sel-T.17

Ada sejumlah faktor mikroba yang dapat

menyebabkan kaskade inflamasi septik yang khas. Patogen yang menyerang dikenal

sebagai pathogen-associated molecular patterns (PAMPs). Contoh PAMP termasuk

lipopolisakarida dan flagellin pada bakteri gram negatif, muramyl dipeptide di

peptidoglycan dari dinding sel bakteri gram positif, dan DNA bakteri CpG. PAMPs ini

dikenal sebagai pattern recognition receptors (PRRs) dari sistem kekebalan tubuh

bawaan, yang mungkin membran-terikat atau cytosolic.22

Ada empat keluarga PRRs: the

toll-like receptors, the C-type lectin receptors, the NOD-like receptors, and the RIG-I-like

receptors. Selalu, asosiasi PAMP dan PRR akan menyebabkan serangkaian kaskade

sinyal intraseluler. Secara konsekuen, faktor transkripsi seperti faktor nuklir-kappa B dan

aktivator protein-1, akan meningkatkan ekspresi sitokin pro-inflamasi dan anti-

inflamasi.23

Faktor host, setelah deteksi antigen mikroba, sistem kekebalan host diaktifkan.

Sel imun tidak hanya mengenali PAMP, tetapi juga Damage-associated molecular pattern

(DAMP) dari jaringan yang rusak. Respon kekebalan yang tidak terkontrol kemudian

diaktifkan karena leukosit tidak direkrut ke situs infeksi tertentu, tetapi mereka direkrut di

seluruh tubuh. Kemudian, keadaan imunosupresi terjadi ketika proinflamasi T helper cell

1 (TH1) bergeser ke TH2,24

dimediasi oleh interleukin 10, yang dikenal sebagai

"kompensasi sindrom respons anti-inflamasi".25

Apoptosis (kematian sel) limfosit

semakin memperburuk imunosupresi. Selanjutnya, kegagalan organ multiple terjadi

karena jaringan tidak dapat menggunakan oksigen secara efisien karena penghambatan

cytochrome c oxidase.24

Respon inflamasi menyebabkan sindrom disfungsi organ multiple melalui

berbagai mekanisme seperti yang dijelaskan di bawah ini. Peningkatan permeabilitas

pembuluh paru menyebabkan bocornya cairan ke alveoli, yang menyebabkan edema paru

dan sindrom gangguan pernapasan akut (ARDS). Gangguan pemanfaatan oksigen di hati

mengganggu transportasi garam empedu, menyebabkan ikterus. Di ginjal, hasil

oksigenasi yang tidak memadai dalam cedera sel epitel tubular (dari sel-sel yang melapisi

tubulus ginjal), dan dengan demikian menyebabkan cedera ginjal akut (AKI). Sementara

itu, dalam hati manusia, gangguan transportasi kalsium, dan produksi rendah adenosine

triphosphate (ATP), dapat menyebabkan depresi miokard, mengurangi kontraktilitas

jantung dan menyebabkan gagal jantung. Di saluran pencernaan, permeabilitas mukosa

mengubah mikroflora, menyebabkan perdarahan mukosa dan ileus paralitik. Dalam

sistem saraf pusat, kerusakan langsung sel-sel otak dan gangguan neurotransmisi

menyebabkan perubahan status mental.26

Sitokin seperti faktor nekrosis tumor,

interleukin 1, dan interleukin 6 dapat mengaktifkan faktor prokoagulasi pada sel yang

melapisi pembuluh darah, yang menyebabkan kerusakan endotel. Permukaan endotel

yang rusak menghambat sifat antikoagulan serta meningkatkan antifibrinolisis, yang

dapat menyebabkan pembekuan intravaskular, pembentukan bekuan darah di pembuluh

darah kecil, dan kegagalan organ multipel.27

Tekanan darah rendah yang terlihat pada mereka dengan sepsis adalah hasil dari

berbagai proses, termasuk produksi yang berlebihan dari bahan kimia yang melebarkan

pembuluh darah seperti oksida nitrat, kekurangan bahan kimia yang menyempitkan

pembuluh darah seperti vasopressin, dan aktifasi channel ATP-sensitif potassium.28

Pada

mereka dengan sepsis berat dan syok septik, urutan kejadian ini mengarah ke tipe syok

sirkulasi yang dikenal sebagai syok distributif.29

3. DIAGNOSIS

3.1. Tes darah rutin; menunjukkan gambaran peradangan akut (peningkatan jumlah

sel leukosit dan peningkatan kadar protein C-reaktif), dan biasanya tes fungsi hati

yang abnormal (LFTs). Dalam banyak kasus, LFTs akan konsisten dengan obstruksi:

peningkatan bilirubin, alkalin fosfatase dan γ-glutamil transpeptidase. Pada tahap

awal, tekanan pada sel-sel hati mungkin merupakan gejala utama dan tes akan

menyerupai pada hepatitis, dengan peningkatan transaminase alanin dan transaminase

aspartat.1

3.2. Kultur darah; sering dilakukan pada penderita demam dan bukti infeksi akut. Ini

menghasilkan bakteri yang menyebabkan infeksi pada 36% kasus,30

biasanya setelah

24-48 jam inkubasi. Empedu juga dapat dikirim untuk kultur selama ERCP.

Bakteri yang paling umum terkait dengan kolangitis meninggi adalah basil gram

negatif: Escherichia coli (25-50%), Klebsiella (15-20%) dan Enterobacter (5-10%).

dari cocci gram positif, Enterococcus menyebabkan 10-20%.31

Table 1. Potential causes of acute bacterial cholangitis

-----------------------------------------------------------------------------------------------------

Choledocholithiasis

Congenital factors

Post-operative factors (bile duct injury, bilio-enteric anastomosis strictures,

sump syndrome)

Inflammatory factors (parasitic infection, oriental cholangitis)

Malignant strictures (bile duct, gallbladder, ampullary, pancreatic malignancy)

Duodenal tumours

Pancreatitis

External compression, e.g. pericholecystic inflammatory changes, Mirizzi

syndrome

Papillary stenosis

Duodenal diverticulum/Lemmel syndrome

Dikutiff dari kepustakaan 33

Cholangiogram melalui saluran nasobiliary yang menunjukkan saluran empedu

umum berwarna hitam (diagonal dari kiri atas ke kanan bawah di tengah) dengan

gangguan pada kontur karena batu empedu besar.

Mengingat kolangitis asendensual secara normal terjadi dalam pengaturan

obstruksi saluran empedu, berbagai bentuk pencitraan medis dapat digunakan untuk

mengidentifikasi situs dan sifat obstruksi ini. Pemeriksaa pertama biasanya

ultrasound, karena ini adalah yang paling mudah tersedia.1 Ultrasound mungkin

menunjukkan pelebaran duktus biliaris dan mengidentifikasi 38% batu saluran

empedu; itu relatif miskin dalam mengidentifikasi batu jauh di bawah saluran

empedu. Ultrasound dapat membantu membedakan antara kolangitis dan kolesistitis

(radang kandung empedu), yang memiliki gejala mirip dengan kolangitis tetapi

muncul berbeda pada USG.32

Tes yang lebih baik adalah magnetic resonance

cholangiopancreatography (MRCP), yang menggunakan magnetic resonance imaging

(MRI); ini memiliki sensitivitas yang sebanding dengan ERCP.32

Namun, batu yang

lebih kecil masih dapat dilewatkan pada MRCP tergantung pada kualitas fasilitas

rumah sakit.1

Tes standar emas untuk obstruksi bilier masih kolangopankreatografi endoskopi

retrograde (ERCP). Ini melibatkan penggunaan endoskopi (melewati tabung melalui

mulut ke esofagus, perut dan kemudian ke duodenum) untuk melewatkan kanula kecil

ke dalam saluran empedu. Pada saat itu, radiocontrast disuntikkan untuk

mengaburkan duktus, dan sinar-X diambil untuk mendapatkan kesan visual dari

sistem biliaris. Pada gambar endoskopik ampulla, seseorang kadang-kadang dapat

melihat ampula protuberant dari batu empedu yang terkena dampak dalam saluran

empedu umum atau ekstrusi terang nanah dari saluran empedu umum. Pada gambar

X-ray (dikenal sebagai cholangiogram), batu-batu empedu terlihat sebagai area-area

non-opacified di kontur duktus. Untuk tujuan diagnostik, ERCP kini secara umum

telah digantikan oleh MRCP. ERCP hanya digunakan lini pertama pada pasien yang

sakit kritis di antaranya penundaan untuk tes diagnostik tidak dapat diterima; Namun,

jika indeks kecurigaan untuk kolangitis tinggi, ERCP biasanya dilakukan untuk

mencapai drainase duktus biliaris yang obstruksi.1

Table 2. Tokyo Guidelines 13 Diagnostic Criteria for Acute Cholangitis

------------------------------------------------------------------------------------------------------

Category* Threshold

------------------------------------------------------------------------------------------------------

A. Systemic Inflammation Fever or shaking chills Body temperature > 38_C

Laboratory evidence of WBC < 4000 or > 10,000

inflammatory response CRP > 1

B. Cholestasis

Jaundice T-Bili $2 mg/dL

Abnormal LFT Alk Phos > 1.5 x upper

limit normal

GGT > 1.5 x upper limit

normal

AST > 1.5 x upper

limit normal

ALT > 1.5 x upper

limit normal

C. Imaging

Biliary dilatation

Evidence of etiology on imaging

---------------------------------------------------------------------------------------------------

Alk Phos = alkaline phosphatase; ALT, alanine aminotransferase; AST = aspartate

aminotransferase; CRP = C-reactive protein; GGT, g-glutamyl transferase; LFT =

liver function tests; T-Bili = total bilirubin; WBC = white blood cell count.

Diagnosis is considered definite if one item from A, B, and C are present.

*Diagnosis should be suspected if one item from A plus one item from B or C are

present.

Diutif dari kepustakaan 34

Jika penyebab lain daripada batu empedu dicurigai (seperti tumor), computed

tomography dan ultrasound endoskopi (EUS) dapat dilakukan untuk mengidentifikasi

sifat obstruksi. EUS dapat digunakan untuk mendapatkan biopsi (sampel jaringan)

dari massa yang mencurigakan.1

EUS juga dapat menggantikan ERCP diagnostik

untuk penyakit batu, meskipun ini tergantung pada ketersediaan lokal.3

Table 3. TG13 severity assessment criteria for acute bacterial cholangitis

------------------------------------------------------------------------------------------------------

Grade III (severe) defined by onset of organ dysfunction in at least one of these

organ systems:

------------------------------------------------------------------------------------------------------

1. Cardiovascular: hypotension requiring dopamine ≥ 5 μg/kg per min or any

dose of norepinephrine

2. Neurological: disturbance of consciousness

3. Respiratory: PaO2/FiO2 ratio < 300

4. Renal: oliguria, serum creatinine > 2.0 mg/dl

5. Hepatic: PT-INR > 1.5

6. Haematological: platelet count < 100,000/mm3

-----------------------------------------------------------------------------------------------------

Grade II (moderate) defined by any two of the following:

-----------------------------------------------------------------------------------------------------

1. Abnormal WBC count: (>12,000/mm3; <4,000/mm3)

2. High fever: ≥39°C

3. Age: ≥75 years old

4. Hyperbilirubinaemia: total bilirubin ≥ 5 mg/dl

5. Hypoalbuminaemia: lower limit of normal value . 0.7

-----------------------------------------------------------------------------------------------------

Grade I (mild) does not meet the criteria for grade III and grade II at diagnosis

Dikutif dari kepustaakaan 33

4. PENANGAN

Manajemen awal pasien dengan dugaan infeksi bilier akut dimulai dengan

pemeriksaan tanda vital untuk menilai apakah situasinya urgen atau tidak. Jika kasus ini

dinilai mendesak, perawatan medis awal harus segera dimulai termasuk pernapasan /

peredaran darah, jika diperlukan, tanpa menunggu diagnosis pasti.

Pemeriksaan terperinci (konsultasi dan pemeriksaan fisik), setelah itu tes darah

dan diagnostik pencitraan dilakukan; atas dasar hasil, diagnosis pasti dibuat mengikuti

diagnostik kriteria untuk kolangitis akut dan kolesistitis (clinical practice guidelines,

CPG)

Gbr.1TG18 flowchart for the initial response to acute biliary infection. *TG18/TG13 diagnostic criteria for acute cholangitis

and cholecystitis should be used. †TG18/TG13 severity assessment criteria for acute cholangitis and cholecystitis should be

used. ‡Charlson comorbidity index (CCI) and the American Society of Anesthesiologists (ASA) Physical Status (PS)

classification should be referred to

Setelah diagnosis dikonfirmasi dengan pemeriksaan medis awal, pengobatan

harus segera dimulai, keparahan harus dinilai sesuai dengan kriteria tingkat keparahan

untuk kolangitis akut / kolesistitis, dan status umum pasien harus dievaluasi Charlson

comorbidity index (CCI) (case series, CS) and American Society of Anesthesiologists

(ASA) Physical Status (PS) American Society of Anesthesiologists (ASA) berguna untuk

evaluasi status umum. Setelah penilaian keparahan, perawatan strategi harus diputuskan

berdasarkan diagram alur untuk penatalaksanaan kolangitis akut atau akut kolesistitis,

dan pengobatan harus segera dilakukan.

1. Keadaan umum dan tanda-tanda tersangka infeksi bilier akut

Gejala indikasikan dugaan infeksi bilier akut adalah demam, menggigil, sakit

perut, ikterus, mual, muntah, dan gangguan kesadaran. Jika salah satunya gejala-

gejala ini hadir, diduga infeksi bilier akut dan perlu untuk melanjutkan ke diagnosis

(CPG)

2. Manajemen pasien dengan dugaan bilier akut infeksi

Tanda-tanda vital termasuk tekanan darah, detak jantung, laju pernapasan, suhu,

volume urin, saturasi oksigen (SpO2), dan tingkat kesadaran. Konsultasi harus

mencakup riwayat medis terperinci dari waktu penampilan gejala dan sifatnya. Pasien

harus ditanyakan tentang riwayat medis sebelumnya dan pengobatan rutin mereka.

Dalam pemeriksaan fisik, evaluasi dan pengukuran kondisi kesadaran pasien

ikterus, ada atau tidak ada gejala iritasi peritoneum harus selalu dikonfirmasi.

Kehadiran atau tidak adanya tanda Murphy (kompresi dari kuadran kanan atas

menyebabkan pasien untuk menahan nafas karena sakit ketika mengambil nafas

panjang), yaitu khusus untuk kolesistitis akut, harus selalu dikonfirmasi.35

3. Penunjang

Tes darah termasuk jumlah sel leukosit, hemoglobin, trombosit, protein C-reaktif

(CRP), albumin, alkaline phosphatase(ALP), gamma-glutamyl transferase (GGT),

aspartat aminotransferase (AST), alanine aminotransferase(ALT), bilirubin, nitrogen

urea darah (BUN), kreatinin,waktu protrombin (PT), dan PT-internasional

dinormalisasi rasio (INR) dilakukan untuk tujuan diagnosis dan tingkat keparahan,

dan analisis gas darah juga harus dilakukan. Jika demam tinggi, kultur darah

sebaiknya dilakukan.35

Peradangan pada kolangitis akut sulit dinilai pada pencitraan diagnostik, tetapi

dimungkinkan untuk mengevaluasi dilatasi saluran empedu, atau kongesti empedu

karena oklusi / stenosis saluran empedu atau kalkulus empedu dan penyebabnya.

Tanda-tanda khas kolesistitis akut pada diagnostik pencitraan termasuk

pembesaran kantong empedu, penebalan dinding kandung empedu, batu kandung

empedu, cairan retensi di sekitar kantong empedu, abses di sekitar kantong empedu,

dan endapan lumpur di kantong empedu dantanda sonografi Murphy (sakit saat probe

menekan pada kantong empedu) pada USG abdomen.35

4. Kriteria diagnostik untuk infeksi bilier akut

Diagnosis ditegakkan berdasarkan temuan seperti dijelaskan di atas,

menggunakan diagnostik TG13 / 18 kriteria untuk kolangitis akut (Tabel 4) dan

kriteria diagnostik TG13 / 18 untuk kolesistitis akut (Tabel 5).35

5. Perawatan awal

Sekali diagnosis pasti kolangitis akut atau kolesistitis akut telah tercapai, infus

cairan yang cukup, antibiotik dan analgesik administrasi dimulai, dengan pemantauan

cermat tekanan darah, detak jantung, dan volume urin, inisial perawatan harus

dimulai tanpa menunggu yang diagnosa pasti. Meskipun tidak ada bukti berkualitas

tinggi, Kelebihan dan kekurangan puasa pada kolangitis akut / kolesistitis, pada

prinsipnya pasien harus berpuasa untuk segera drainase darura.

Meskipun ada kekhawatiran bahwa pemberian analgesik mungkin menutupi

tanda-tanda fisik dan menyebabkan diagnosis yang salah, uji coba terkontrol secara

acak (RCT) membandingkan intravena morfin hidroklorida dan plasebo intravena

untuk pasien diperiksa di ruang gawat darurat mengeluh sakit perut tidak menemukan

perbedaan di antara mereka di tingkat diagnosis, dan analgesik karenanya diberikan

secara proaktif pada tahap awal. Analgesik opioid seperti morfin hidroklorida dan

sejenisnya jenis obat (seperti analgesik non-opioid dan pentazocine) menyebabkan

sfingter Oddi berkontraksi, yang mana dapat meningkatkan tekanan empedu, dan

karenanya harus diberikan dengan hati-hati.

Dalam kasus berat, seperti penampilan syok (hipotensi), gangguan kesadaran,

dispnea akut, disfungsi ginjal akut, disfungsi hati, atau koagulasi intravaskular

diseminata (DIC) (jumlah trombosit berkurang), drainase bilier darurat harus

dipertimbangkan bersamaan dengan dukungan organ yang tepat dan manajemen

pernapasan / peredaran darah (seperti ventilasi, intubasi trakea, dan penggunaan obat

hipertensi.

6. Penilaian keparahan dan evaluasi status umum

Bersamaan dengan pengobatan awal, penilaian keparahan harus dilakukan

menggunakan penilaian tingkat keparahan TG13 / 18 kriteria untuk kolangitis akut

atau kriteria penilaian tingkat keparahan TG13 / 18 untuk kolesistitis akut , dan status

umum pasien juga harus dievaluasi menggunakan CCI dan Klasifikasi ASA-PS.

Keparahan harus dinilai kembali sering sesuai dengan respons terhadap pengobatan

awal. Jika pasien tidak dapat dirawat dengan tepat, pindahkan ke rumah sakit yang

mampu prosedur termasuk operasi darurat, intervensi radiologi (IVR), dan endoskopi.

Diagram alur TG13 mengusulkan bahwa untuk pasien dengan kolangitis sedang,

pengobatan untuk etiologi yang mendasarinya harus diberikan secara elektif setelah

drainase bilier dini, dan bahwa untuk pasien dengan kolangitis ringan karena

choledocholithiasis, pengobatan untuk etiologi yang mendasarinya seperti

sphincterotomy endoskopi (EST) dan choledocholithotomy dapat dilakukan

bersamaan dengan drainase bilier.

Table 4 TG18/TG13 kriteria diagnostik kholangitis akut

Cited from Kiriyama et al.

ALP alkaline phosphatase, ALT alanine aminotransferase, AST aspartate

aminotransferase, rGTP (GGT) r-glutamyltransferase, STD upper limit of normal value

Tabel 5 TG18/TG13 Kritesia diagnosis kholesistitis akut

Cited from Yokoe et al. Acute hepatitis, other acute abdominal

diseases, and chronic cholecystitis should be excluded

CRP C-reactive protein, RUQ right upper abdominal quadrant, WBC white blood cell

A. Local signs of inflammation etc.

(1) Murphy’s sign, (2) RUQ mass/pain/tenderness

B. Systemic signs of inflammation etc.

(1) Fever, (2) elevated CRP, (3) elevated WBC count

C. Imaging findings

Imaging findings characteristic of acute cholecystitis

Suspected diagnosis: one item in A + one item in B

Definite diagnosis: one item in A + one item in B + C

A. Systemic inflammation

A-1. Fever and/or shaking chills

A-2. Laboratory data: evidence of inflammatory response

B. Cholestasis

B-1. Jaundice

B-2. Laboratory data: abnormal liver function tests

C. Imaging

C-1. Biliary dilatation

C-2. Evidence of the etiology on imaging (stricture, stone,stent, etc) Suspected

diagnosis: one item in A + one item in either B or C Definite diagnosis: one

item in A, one item in B and one item in C

A-2: Abnormal white blood cell counts, increase of serum

C-reactive protein levels, and other changes indicating inflammation

B-2: Increased serum ALP, r-GTP (GGT), AST, and ALT levels Thresholds

A-1 Fever BT >38°C

A-2 Evidence of inflammatory response WBC ( x1,000/ul) <4 or >10

CRP (mg/dl) ≥1

B-1 Jaundice T-Bil ≥2 (mg/dl)

B-2 Abnormal liverfunction tests ALP (IU) >1.5 xSTD

cGTP (IU) >1.5 x STD

AST (IU) >1.5 x STD

ALT (IU) >1.5 x STD

Tabel 6, TG18/TG13 severity grading for acute cholecystitis

Cited from Yokoe et al.

7. Flowchart pengelolaan kolangitis akut dan kolesistitis

Drainase bilier dan antibiotik adalah dua pilar utama dari pengobatan kolangitis

akut. Di beberapa kasus kolangitis akut, kolesistitis akut dapat terjadi bersama sama;

dalam hal ini strategi pengobatan harus diputuskan dengan mempertimbangkan

tingkat keparahan keduanya dan status umum pasien. Jika kultur darah tidak

dilakukan pada awal, itu harus dilakukan sebelum pemberian antibiotik. Jika drainase

bilier dilakukan, sampel empedu harus selalu dikirim untuk kultur.

1. Grade I (mild acute cholangitis)

Kolangitis akut ringan didefinisikan sebagai kolangitis tidak memenuhi

kriteria penilaian tingkat keparahan TG18 untuk tingkat sedang atau kolangitis

Grade III (severe) acute cholecystitis

Associated with dysfunction of any one of the following organs/systems:

1. Cardiovascular dysfunction: hypotension requiring treatment with

dopamine ≥5 lg/kg per min, or any dose of norepinephrine

2. Neurological dysfunction: decreased level of consciousness

3. Respiratory dysfunction: PaO2/FiO2 ratio <300

4. Renal dysfunction: oliguria, serum creatinine >2.0 mg/dl

5. Hepatic dysfunction: PT-INR >1.5

6. Hematological dysfunction: platelet count <100,000/mm3

Grade II (moderate) acute cholecystitis

Associated with any one of the following conditions:

1. Elevated white blood cell count (>18,000/mm3)

2. Palpable tender mass in the right upper abdominal quadrant

3. Duration of complaints >72 h

4. Marked local inflammation (gangrenous cholecystitis, pericholecystic

abscess, hepatic abscess, biliary peritonitis, emphysematous

cholecystitis)

Grade I (mild) acute cholecystitis

Does not meet the criteria of “Grade III” or “Grade II” acute cholecystitis.

Grade I can also be defined as acute cholecystitis in a healthy patient with no

organ dysfunction and mild inflammatory changes in the gallbladder, making

cholecystectomy a safe and low risk operative procedure

berat. Umumnya pengobatan awal termasuk antibiotik sudah cukup, dan sebagian

besar pasien tidak memerlukan drainase bilier. Namun, drainase bilier harus

dipertimbangkan jika pasien tidak respon dengan pengobatan awal. EST dan

choledocholithotomy berikutnya dapat dilakukan bersamaan dengan drainase

bilier. Kolangitis pasca operasi biasanya membaik dengan pengobatan antibiotik

saja, dan drainase bilier tidak selalu diperlukan.

Gambar. 3 Diagram alur TG18 untuk pengelolaan kolangitis akut. Dikutip dan dimodifikasi dari Miura et al. Kultur

darah harus diambil menjadi pertimbangan sebelum antibiotik dimulai. Sampel empedu harus diambil selama

drainase empedu dan dikultur. † Prinsip pengobatan untuk kolangitis akut terdiri dari pemberian antimikroba,

drainase bilier, dan pengobatan etiologi. Untuk pasien dengan ringan atau sedang choledocholithiasis, jika mungkin

etiologi harus diobati pada saat yang sama dengan drainase bilier dilakukan

2. Grade II (moderate acute cholangitis)

Kolangitis akut sedang adalah kolangitis yang tidak parah tetapi

membutuhkan drainase bilier dini. Dalam kriteria penilaian tingkat keparahan

TG18, kolangitis sedang dinilai jika pada Setidaknya dua dari lima kriteria berikut

dipenuhi: WBC ≥12.000 atau <4.000, suhu ≥39 ° C, usia ≥75 tahun, bilirubin total

≥5 mg / dl, atau albumin < ( nilai normal x 0,73 g / dl).

Indikasi early endoscopic or percutaneous transhepatic biliary drainage

perkutan. Jika etiologi yang mendasarinya membutuhkan perawatan, ini harus

diberikan setelah kondisi umum pasien telah membaik, EST dan

choledocholithotomy selanjutnya dapat dilakukan bersama dengan drainase bilier.

3. Grade III (severe acute cholangitis)

Kolangitis akut berat adalah kolangitis dengan induksi sepsis kerusakan

organ. Dalam kriteria penilaian tingkat keparahan TG18, kolangitis berat dinilai

jika salah satu dari kriteria yang berikut ini terpenuhi: disfungsi kardiovaskular

(membutuhkan penggunaan dopamin ≥5 lg / kg per menit atau noradrenalin),

neurologis disfungsi (gangguan kesadaran), pernapasan disfungsi (rasio PaO2 /

FiO2 <300), ginjal disfungsi (oliguria atau kreatinin serum> 2,0 mg / dl),

disfungsi hati (PT-INR> 1,5), atau gangguan koagulasi (jumlah trombosit <104 /

ul).

Karena kondisi pasien dapat memburuk dengan cepat, respon cepat sangat

penting termasuk pernapasan / sirkulasi yang tepat manajemen (intubasi trakea

diikuti oleh ventilasi buatan dan penggunaan agen hipertensi). Endoskopi atau

drainase bilier transhepatik perkutan seharusnya dilakukan sesegera mungkin

setelah kondisi pasien telah meningkat dengan pengobatan awal dan pernapasan /

manajemen peredaran darah. Jika perawatan untuk etiologi yang mendasarinya

diperlukan, ini harus dikerjakan setelah status umum pasien telah membaik

4. Transfer criteria

Tabel 7 menunjukkan kriteria transfer untuk kolangitis akut. Jika sebuah

rumah sakit tidak dilengkapi untuk melakukan endoskopi atau perkutan drainase

bilier transhepatik atau memberikan intensif perawatan, pasien dengan kolangitis

sedang atau berat harus lebih baik dipindahkan ke rumah sakit yang mampu

menyediakan perawatan ini, terlepas dari apakah diperlukan atau tidak

Tabel 7 Transfer criteria for acute cholangitis

Cited from reference

8. KESIMPULAN

Kolangitis adalah peradangan pada saluran bilier (empedu), biasanya disebabkan

oleh bakteri yang migrasi dari duodenum. kolangitis, biasa disebut juga sebagai

kolangitis akut atau Ascending cholangitis, Ini cenderung terjadi jika saluran empedu

mengalami obstruksi oleh batu empedu.

Sindrom klinis yang ditandai dengan demam, sakit kuning, dan nyeri perut (Triad

Charcod), syok dan penurunan kesadaran (Pentad Reynolds) yang berkembang

sebagai akibat dari stasis/sumbatan dan infeksi di saluran empedu. Penangan

kholangitis dibahas secara rinci pada Tokyo Guidelines 2013 dan 2018,

Penanganannya harus segera dilakukan berupa pemberian antibiotik yang sesuai

dengan kuman penyebabnya, dan dilakukan tindakan drainase pada kondisi tertentu,

Severe acute cholangitis (Grade III)

Patients who require emergency biliary drainage as well as critical care should be

transferred immediately to a hospital where this can be provided

Moderate acute cholangitis (Grade II)

Patients should be treated in a hospital where biliary drainage and systemic

management can be performed. If a hospital is not equipped to perform biliary

drainage, they should be transferred to a hospital where this can be provided

Mild acute cholangitis (Grade I)

If a calculus is present in the common bile duct or there is noresponse to initial

treatment (within 24 h), a similar response to that for moderate acute cholangitis

should be consider

5. DAFTAR PUSTAKA

1. Kinney TP (aApril 2007). "Management of ascending cholangitis". Gastrointest

EndoscClinNAm. 17 (2):289-306. doi:10.1016/j.giec.2007.03.006. PMID

17556149.

2. Oddsdóttir M, Hunter JG (2005). "Gallbladder and the extrahepatic biliary system

(chapter 31)". In Brunicardi FC, Anderson DK, Billiar TR, Dunn DL, Hunter JG,

Pollock RE. Schwartz's Principles of Surgery (Eighth ed.). McGraw-Hill.

p. 1203. ISBN 0-07-141090-2.

3. Williams EJ, Green J, Beckingham I, Parks R, Martin D, Lombard M

(2008). "Guidelines on the management of common bile duct stones". Gut. 57 (7):

1004–1021. doi:10.1136/gut.2007.121657. PMID 18321943.

4. Bateson MC (June 1999). "Fortnightly review: gallbladder disease".

BMJ. 318(7200): 1745–8. doi:10.1136/bmj.318.7200.1745.

PMC 1116086 . PMID 10381713.

5. Charcot JM (2004) [1877]. Leçons sur les maladies du foie, des voies biliaires et

des reins faites à la Faculté de médecine de Paris: Recueillies et publiées par

Bourneville et Sevestre. Paris: Bureaux du Progrés Médical & Adrien

Delahaye. ISBN 1-4212-1387-7.

6. Kimura Y, Takada T, Kawarada Y, et al. (2007). "Definitions, pathophysiology,

and epidemiology of acute cholangitis and cholecystitis: Tokyo Guidelines". J

Hepatobiliary Pancreat Surg. 14 (1): 15–26. doi:10.1007/s00534-006-1152-

y. PMC 2784509 . PMID 17252293.

7. Reynolds BM, Dargan EL (August 1959). "Acute obstructive cholangitis; a

distinct clinical syndrome". Ann Surg. 150 (2): 299–303. doi:10.1097/00000658-

195908000-00013. PMC 1613362 . PMID 13670595.

8. McCune WS, Shorb PE, Moscovitz H (May 1968). "Endoscopic cannulation of

the ampulla of vater: a preliminary report". Ann Surg. 167 (5): 752–

6. doi:10.1097/00000658-196805000-00013. PMC 1387128 . PMID 5646296

9. Lai EC, Mok FP, Tan ES, et al. (June 1992). "Endoscopic biliary drainage for

severe acute cholangitis". N Engl J Med. 326 (24): 1582–6. doi:10.1056/NEJM

199206113262401. PMID 1584258.

10. Lai EC, Tam PC, Paterson IA, Ng MM, Fan ST, Choi TK, Wong J (January

1990). "Emergency surgery for severe acute cholangitis. The high-risk

patients". Ann Surg. 211(1): 55–9. doi:10.1097/00000658-199001000-

00009. PMC 1357893 . PMID 2294844.

11. Gigot JF, Leese T, Coutinho J, Castaing D, Bismuth H (April 1989). "Acute

cholangitis. Multivariate analysis of risk factors". Ann Surg. 209 (4): 435–

8. doi:10.1097/00000658-198904000-00008. PMC 1493983 . PMID 2930289.

12. Lim JH (2011). "Liver flukes: the malady neglected". Korean J Radiol. 12 (3):

269–79. doi:10.3348/kjr.2011.12.3.269. PMC 3088844 . PMID 21603286.

13. Brand, M; Bizos, D; O'Farrell P, Jr (6 October 2010). "Antibiotic prophylaxis for

patients undergoing elective endoscopic retrograde cholangiopancreatography".

The Cochrane Database of Systematic Reviews (10): CD007345. doi:

10.1002/14651858.CD007345.pub2. PMID 20927758.

14. Dooley JS (1999). Oxford textbook of clinical hepatology. Oxford University

Press. p. 1650. ISBN 0-19-262515-2.

15. Huang T, Bass JA, Williams RD (May 1969). "The significance of biliary

pressure in cholangitis". Arch Surg. 98 (5): 629–632.doi:10.1001/archsurg.

1969.01340110121014. PMID 4888283.

16. Sung JY, Costerton JW, Shaffer EA (May 1992). "Defense system in the biliary

tract against bacterial infection". Dig Dis Sci. 37 (5): 689–

96.doi:10.1007/BF01296423. PMID 1563308

17. Ely, E. Wesley; Goyette, Richert E. (2005). "Ch. 46: Sepsis with Acute Organ

Dysfunction". In Hall, Jesse B.; Schmidt, Gregory A.; Wood, Lawrence D.H.

Principles of Critical Care (3rd ed.). New York: McGraw-Hill Medical.

ISBN 978-0071416405. Archived from the original on 5 December 2014 – via

AccessMedicine. (Subscription required (help)).

18. Shukla, P; Rao, GM; Pandey, G; Sharma, S; et al. (5 September 2014).

"Therapeutic interventions in sepsis: Current and anticipated pharmacological

agents". British Journal of Pharmacology. 171 (22): 5011–31.

doi:10.1111/bph.12829. PMC 4253453 . PMID 24977655.

19. Bone, R; Balk, R; Cerra, F; Dellinger, R; et al. (1992). "Definitions for sepsis and

organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. The

ACCP/SCCM Consensus Conference Committee. American College of Chest

Physicians/Society of Critical Care Medicine" (PDF). Chest. 101 (6): 1644–55.

doi:10.1378/chest.101.6.1644. PMID 1303622.

20. Park, BS; Lee, JO (December 2013). "Recognition of lipopolysaccharide pattern

by TLR4 complexes". Experimental & Molecular Medicine. 45 (12): e66.

doi:10.1038/emm.2013.97. PMC 3880462  . PMID 24310172.

21. Fournier, B; Philpott, DJ (July 2005). "Recognition of Staphylococcus aureus by

the innate immune system". Clinical Microbiology Reviews. 18 (3): 521–40.

doi:10.1128/CMR.18.3.521-540.2005. PMC 1195972  . PMID 16020688.

22. Leentjens, J; Kox, M; van der Hoeven, JG; Netea, MG; et al. (15 June 2013).

"Immunotherapy for the adjunctive treatment of sepsis: From immunosuppression

to immunostimulation. Time for a paradigm change?". American Journal of

Respiratory and Critical Care Medicine. 187 (12): 1287–93.

doi:10.1164/rccm.201301-0036CP. PMID 23590272.

23. Antonopoulou, A; Giamarellos-Bourboulis, EJ (January 2011).

"Immunomodulation in sepsis: State of the art and future perspective".

Immunotherapy. 3 (1): 117–28. doi:10.2217/imt.10.82. PMID 21174562.

24. Gizem, Polat; Anil Ugan, Rustem; Cadirci, Elif; Halici, Zekai (February 2017).

"Sepsis and Septic Shock: Current Treatment Strategies and New Approaches".

The Eurasian Journal of Medicine. 49 (1): 53–58.

doi:10.5152/eurasianjmed.2017.17062. PMC 5389495  . PMID 2841693

25. Yuki, Koichi; Murakami, Naoka (6 January 2016). "Sepsis Pathophysiology and

Anesthetic Consideration". Cardiovascular & Hematological Disorders-Drug

Targets. 15 (1): 57–69. doi:10.2174/1871529x15666150108114810.

PMC 4704087  . PMID 25567335.

26. Fujishima, Seitaro (1 November 2016). "Organ dysfunction as a new standard for

defining sepsis". Inflammation and Regeneration. 36 (24): 24.

doi:10.1186/s41232-016-0029-y. PMC 5725936  . PMID 29259697.

27. Nimah, M; Brilli, RJ (2003). "Coagulation dysfunction in sepsis and multiple

organ system failure". Critical Care Clinics. 19 (3): 441–58. doi:10.1016/s0749-

0704(03)00008-3. PMID 12848314.

28. Marik, PE (June 2014). "Iatrogenic salt water drowning and the hazards of a high

central venous pressure". Annals of Intensive Care. 4: 21. doi:10.1186/s13613-

014-0021-0. PMC 4122823  . PMID 25110606.

29. Marik, PE (June 2014). "Early management of severe sepsis: concepts and

controversies". Chest. 145 (6): 1407–18. CiteSeerX 10.1.1.661.7518  .

doi:10.1378/chest.13-2104. PMID 24889440.

30. Sung JY, Costerton JW, Shaffer EA (May 1992). "Defense system in the biliary

tract against bacterial infection". Dig Dis Sci. 37 (5): 689–96.

doi:10.1007/BF01296423. PMID 1563308.

31. Chetana Vaishnavi (2013). Infections of the Gastrointestinal System. JP Medical

Ltd. p. 511. ISBN 9789350903520.

32. Varghese JC, Liddell RP, Farrell MA, Murray FE, Osborne DH, Lee MJ (January

2000). "Diagnostic accuracy of magnetic resonance cholangiopancreatography

and ultrasound compared with direct cholangiography in the detection of

choledocholithiasis". Clin Radiol. 55 (1): 25–35. doi:10.1053/crad.1999.0319.

PMID 10650107.

33. Zimmer V, Lammert F (June 2015). “Acute Bacterial Cholangitis”.

Viszeralmedizin 2015;31:166–172. doi: 10.1159/000430965

34. Ely R, Long B, Koyfman A (2018). “The emergency medicine_focused review of

cholangitis”. The Journal of Emergency Medicine, Vol. 54, No. 1, pp. 64–72,

http://dx.doi.org/10.1016/j.jemermed.2017.06.039

35. Fumihiko M, Kohji O, Tadahiro T (2018), Tokyo Guidelines 2018: initial

management of acute biliary infection and flowchart for acute cholangitis.

J Hepatobiliary Pancreat Sci (2018) 25:31–40 DOI: 10.1002/jhbp.509