BAB IPENDAHULUAN1.1 LATAR BELAKANGSelain memiliki fungsi pencernaan, pankreas juga menyeskresikan dua hormon yang penting, yakni insulin dan glukagon, yang sangat penting untuk pengaturan metabolisme glukosa, lipid, dan protein. Walaupun pankreas menyekresi hormon-hormon lain sepertii amilin, somatostatin, dan polipeptida pankreas. Fungsi hormon-hormon tersebut tidak sejelas fungsi insulin dan glukagon.Insulin diisolasi pertama kali dari pankreas pada tahun 1922 oleh Banting dan Best. Insulin dihubungkan dengan Gula Darah, dan insulin sangat berpengaruh terhadap metabolisme karbohidrat. Kematian pada diabetes biasanya disebabkan kelainan metabolisme lemak, yang menimbulkan keadaan seperti asidosis dan arteriosklerosis. Selain itu pada diabetes berkepanjangan , berkurangnya kemampuan untuk mensintesis protein akan menyebabkan kehilangan jaringan dan banyak kelainan fungsi sel. Oleh karena itu jelaslah bahwa pengaruh insulin terhadap metabolisme lemak dan protein , hampir sama besar dengan pengaruh insulin terhadap metabolisme karbohidrat. Penyakit Diabetes Mellitus (DM) yang kita kenal sebagai penyakit kencing manis adalah kumpulan gejala yang timbul pada seseorang yang disebabkan oleh karena adanya peningkatan kadar gula (glukosa) darah akibat kekurangan insulin baik absolute maupun relative. DM merupakan salah satu penyakit degenerative dengan sifat kronis yang jumlahnya terus meningkat dari tahun ke tahun. Pada tahun 1983, prevalensi DM di Jakarta baru sebesar ,7%; pada tahun 1993 prevalensinya meningkat menjadi 5,7% dan pada tahun 2001 melonjak menjadi 12,8%.Klasifikasi atau jenis diabetes ada bermacam-macam, tetapi di Indonesia yang paling banyak ditemukan adalah DM tipe 2. Jenis diabetes yang lain ialah DM tipe 1; diabetes kehamian/gestasional (DMG) dan diabetes tipe lain. Ada juga kelompok individu lain dengan toleransi glukosa abnormal tetapi kadar glukosanya belum memenuhi syarat masuk ke dalam kelompok diabetes mellitus, disebut toleransi glukosa terganggu (TGT).

BAB IIPEMBAHASAN

2.1 SKENARIOBADANKU LEMAH DAN GEMETAR

Laki-laki 18 tahun datang ke poliklinik Penyakit Dalam RS dengan keluham gemetar, lemah, keringat dingin, mengantuk dan sulit berkonsentrasi. Sebelumnya ia pernah datang dengan keluhan kehilangan berat badan, lemah, sering merasa kehausan dan lapar. Pasien tidak mempunyai masalah kesehatan sebelumnya, tetapi ada beberapa anggota keluarga dengan diabetes dan hipertensi. Pada pemeriksaan , pasien tampak kurus dengan keadaan umum lemah disertai dengan tanda vital, TD 110/70 mmHg, nadi 110x/menit, RR 28x/ menit, suhu 37,1. Dari keterangan keluarga sudah mendapatkan terapi insulin.Bagaimanna Anda menjelaskan apa yang terjadi pasien di atas?

2.2 TERMINOLOGI1. Diabetes Mellitus : suatu penyakit atau gangguan kesehatan yang ditandai dengan tingginya kadar gula dalam darah hal ini disebabkan karena gula darah tersebut tidak dapat dimanfaatkan oleh tubuh sebagai sumber energi karena kurangnya hormon insulin yang diproduksi oleh pankreas.2. Insulin : salah satu hormon didalam tubuh manusia yang dihasilkan oleh sel beta pulau langerhans yang berada didalam kelenjar pankreas.

2.3 PERMASALAHAN1. Embriologi kelenjar pankreas2. Anatomi dan fisiologi kelenjar pankreas3. Metabolisme karbohidrat4. Mekanisme kerja hormon insulin5. Penyakit diabetes militus

2.4 PEMBAHASAN PERMASALAHAN 2.4.1 EMBRIOLOGI KELENJAR PANKREAS

Pankreas. Pankreas dibentuk oleh dua tunas yang berasal dari lapisan endoderm duodenum: 1. Tunas pankreas dorsal terletak di dalam mesenterium dorsal2. Tunas pankreas ventral terletak di dekat duktus koledokusKetika duodenum berputar ke kanan dan membentuk huruf C, tunas pankreas ventral bermigrasi ke dorsal dengan cara serupa dengan bergesernya muara duktus koledokus. Akhirnya, tunas pankreas ventral tepat berada dibawah dan dibelakang tunas pankreas dorsal. Parenkim dan susunan saluran dalam tunas pankreas dorsal dan ventral bersatu.1. Tunas ventral membentuk prosesus unsinatus dan bagian bawah kaput pankreas.2. Bagian kelenjar lainnya berasal dari tunas dorsal:a. Duktus pankreatikus mayor (wirsungi) terbentuk dari bagian distal saluran pankreas dorsal dan seluruh pankreas ventral.b. Bagian proksimal saluran pankreas dorsal menutup atau tetap dipertahankan sebagai saluran kecil, yaitu duktus pankreatikus asesorius (santorini).c. Duktus pankreatikus mayor, bersama duktus koledous, bermuara dalam duodenum di papila mayor, muara duktus asesorius (bila ada) terletak di papila mayor.Bulan ke 3 Pulau Langerhans berkembang dari jaringan parenkim pankreas dan tersebar di seluruh kelenjar tersebut. Pada bukan ke 5 sekresi insulin dimulai kurang lebih. Sel-sel yang mengeluarkan glukagon dan somatostatin juga berkembang dari sel parenkim. Mesoderm splangnik yang mengelilingi tunas pankreas membentuk jaringan penyambung kelenjar tersebut.

2.4.2 ANATOMI DAN FISIOLOGI KELENJAR PANKREAS1. Anatomi PankreasPankreas merupakan suatu organ berupa kelenjar dengan panjang dan tebal sekitar 12,5 cm dan tebal + 2,5 cm (pada manusia). Pankreas terbentang dari atas sampai ke lengkungan besar dari perut dan biasanya dihubungkan oleh dua saluran ke duodenum (usus 12 jari), terletak pada dinding posterior abdomen dibelakang peritoneum sehingga termasuk organ retroperitonial kecuali bagian kecil caudanya yang terletak dalam ligamentum lienorenalis. Strukturnya lunak danberlobulus. Bagian PankreasPankreas dapat dibagi ke dalam:a. Caput Pancreatis, berbentuk seperti cakram dan terletak di dalambagian cekung duodenum. Sebagian caput meluas di kiri dibelakang arteri dan vena mesenterica superior serta dinamakan Processus Uncinatus.b. Collum Pancreatis, merupakan bagian pancreas yang mengecil dan menghubungkan caput dan corpus pancreatis. Collum pancreatic terletak di depan pangkal vena portae hepatis dan tempat di percabangkannya arteria mesenterica superior dari aorta.c. Corpus Pancreatis, berjalan ke atas dan kiri, menyilang garis tengah. Pada potongan melintang sedikit berbentuk segitiga.d.Cauda Pancreatis, berjalan ke depan menuju ligamentum lienorenalis dan mengadakan hubungan dengan hilum lienale. 2. Fisiologi Pankreasa. EksokrinGetah pankreas mengandung enzim-enzim untuk pencernaan ketiga jenis makanan utama : protein, karbohidrat, dan lemak. Ia juga mengandung ion bikarbonat dalam jumlah besar, yang memegang peranan penting dalam menetralkan kimus asam yang dikeluarkan oleh lambung ke dalam duodenum.Enzim-enzim proteolitik adalah tripsin, kimotripsin, karboksipeptidase, ribonuklease, deoksiribonuklease. Tiga enzim petama memecahkan keseluruhan dan secara parsial protein yang dicernakan, sedangkan neklease memecahkan kedua jenis asam nukleat : asam ribonukleat dan deoksinukleat.Enzim pencernaan untuk karbohidrat adalah amilase pankreas, yang menghidrolisis pati, glikogen, dan sebagian besar karbohidrat lain kecuali selulosa untuk membentuk karbohidrat, sedangkan enzim-enzim untuk pencernaan lemak adalah lipase pankreas, yang menghidrolisis lemak netral menjadi gliserol, asam lemak dan kolesterol esterase, yang menyebabkan hidrolisis ester-ester kolesterol. Enzim-enzim proteolitik waktu disintesis dalam sel-sel pankreas berada dalam bentuk tidak aktif ; tripsinogen, kimotripsinogen, dan prokarboksipeptidase, yang semuanya secara enzimtik tidak aktif. Zat-zat ini hanya menjadi aktif setelah mereka disekresi ke dalam saluran cerna. Tripsinogen diaktifkan oleh suatu enzim yang dinamakan enterokinase, yang disekresi oleh mukosa usus ketike kimus mengadakan kontak dengan mukosa. Tripsinogen juga dapat diaktifkan oleh tripsin yang telah dibentuk. Kimotripsinogen diaktifkan oleh tripsin menjadi kimotripsin, dan prokarboksipeptidase diaktifkan dengan beberapa cara yang sama.Penting bagi enzim-enzim proteolitik getah pankreas tidak diaktifkan sampai mereka disekresi ke dalam usus halus, karena tripsin dan enzim-enzim lain akan mencernakan pankreas sendiri. Sel-sel yang sama, yang mensekresi enzim-enzim proteolitik ke dalam asinus pankreas serentak juga mensekresikan tripsin inhibitor. Zat ini disimpan dalam sitoplasma sl-sel kelenjar sekitar granula-granula enzim, dan mencegah pengaktifan tripsin di dalam sel sekretoris dan dalam asinus dan duktus pankreas. Pankreas rusak berat atau bila saluran terhambat, sjumlah besar sekret pankreas tertimbun dalam daerah yang rusak dari pankreas. Dalam keadaan ini, efek tripsin inhibitor kadang-kadang kewalahan, dan dalam keadaan ini sekret pankreas dengan cepat diaktifkan dan secara harfiah mencernakan seluruh pankreas dalam beberapa jam, menimbulkan keadaan yang dinamakan pankreatitis akut. Hal ini sering menimbulkan kematian karena sering diikuti syok, dan bila tidak mematikan dapat mengakibatkan insufisiensi pankreas selama hidup.Enzim-enzim getah pankreas seluruhnya disekresi oleh asinus kelenjar pankreas. Namun dua unsur getah pankreas lainnya, air dan ion bikarbonat, terutama disekresi oleh sel-sel epitel duktulus-duktulus kecil yang terletak di depan asinus khusus yang berasal dari duktulus. Bila pankreas dirangsang untuk mengsekresi getah pankreas dalam jumlah besar yaitu air dan ion bikarbonat dalam jumlah besar konsentrasi ion bikarbonat dapat meningkat sampai 145 mEq/liter.Setiap hari pankreas menghasilkan 1200-1500 ml pancreatic juice, cairan jernih yang tidak berwarna. Pancreatic juice paling banyak mengandung air, beberapa garam, sodium bikarbonat, dan enzim-enzim. Sodium bikarbonat memberi sedikit pH alkalin (7,1-8,2) pada pancreatic juice sehingga menghentikan gerak pepsin dari lambung dan menciptakan lingkungan yang sesuai bagi enzim-enzim dalam usus halus.Enzim-enzim dalam pancreatic juice termasuk enzim pencernaan karbohidrat bernama pankreatik amilase; beberapa enzim pencernaan protein dinamakan tripsin, kimotripsin, karboksipeptidase; enzim pencernaan lemak yang utama dalam tubuh orang dewasa dinamakan pankreatik lipase; enzim pencernaan asam nukleat dinamakan ribonuklease dan deoksiribonuklease. Seperti pepsin yang diproduksikan dalam perut dengan bentuk inaktifnya atau pepsinogen, begitu pula enzim pencernaan protein dari pankreas. Hal ini mencegah enzim-enzim dari sel-sel pencernaan pankreas. Enzim tripsin yang aktif disekresikan dalam bentuk inaktif dinamakan tripsinogen. Aktivasinya untuk tripsin diselesaikan dalam usus halus oleh suatu enzim yang disekresikan oleh mukosa usus halus ketika bubur chyme ini tiba dalam kontak dengan mukosa. Enzim aktivasi dinamakan enterokinase. Kimotripsin diaktivasi dalam usus halus oleh tripsin dari bentuk inaktifnya, kimotripsinogen. Karboksipeptidase juga diaktivasi dalam usus halus oleh tripsin. Bentuk inaktifnya dinamakan prokarboksipeptidase.b. EndokrinTersebar di antara alveoli pankreas, terdapat kelompok-kelompok kecil sel epitelium yang jelas terpisah dan nyata. Kelompok ini adalah pulau-pulau kecil/ kepulauan Langerhans yang bersama-sama membentuk organ endokrin.Hormon-hormon yang dihasilkan oleh kelenjar endokrin adalah:a) InsulinInsulin adalah suatu polipeptida yang mengandung dua rantai asam amino yang dihubungkan oleh jembatan disulfida. Terdapat perbedaan kecil dalam komposisi asam amino molekul dari satu spesies ke spesies lain. Perbedaan ini biasanya tidak cukup besar untuk dapat mempengaruhi aktivitas biologi suatu insulin pada spesies heterolog tetapi cukup besar untuk menyebabkan insulin bersifat antigenik.Insulin dibentuk di retikulum endoplasma sel B. Insulin kemudian dipindahkan ke aparatus golgi, tempat ia mengalami pengemasan dalam granula-granula berlapis membran. Granula-granula ini bergerak ke dinding sel melalui suatu proses yang melibatkan mikrotubulus dan membran granula berfusi dengan membran sel, mengeluarkan insulin ke eksterior melalui eksositosis. Insulin kemudian melintasi lamina basalis sel B serta kapiler dan endotel kapiler yang berpori mencapai aliran darah. Waktu paruh insulin dalam sirkulasi pada manusia adalah sekitar 5 menit. Insulin berikatan dengan reseptor insulin lalu mengalami internalisasi. Insulin dirusak dalam endosom yang terbentuk melalui proses endositosis. Enzim utama yang berperan adalah insulin protease, suatu enzim di membran sel yang mengalami internalisasi bersama insulin. Efek insulin pada berbagai jaringan:1. Jaringan Adiposa Meningkatkan masuknya glukosa Meningkatkan sintesis asam lemak Meningkatkan sintesis gliserol fospat Menungkatkan pengendapan trigliserida Mengaktifkan lipoprotein lipase Menghambat lipase peka hormone Meningkatkan ambilan K+2. Otot Meningkatkan masuknya glukosa Meningkatkan sintesis glikogen Meningkatkan ambilan asam amino Meningkatkan sintesis protein di ribosom Menurunkan katabolisme protein Menurunkan pelepasanasam-asam amino glukoneogenik Meningkatkan ambilan keton Meningkatkan ambilan K+3. Hati Menurunkan ketogenesis Meningkatkan sintesis protein Meningkatkan sintesis lemak Menurunkan pengeluaran glukosa akibat penurunan glukoneogenesis dan peningkatan sintesis glukosaPada orang normal, pankreas mempunyai kemampuan untuk menyesuaikan jumlah insulin yang dihasilkan dengan intake karbohidrat, tetapi pada penderita diabetes fungsi pengaturan ini hilang sama sekali.b) GlukagonMolekul glukagon adalah polipepida rantai lurus yang mengandung 29n residu asam amino dan memiliki molekul 3485. Glukagon merupakan hasil dari sel-sel alfa, yang mempunyai prinsip aktivitas fisiologis meningkatkan kadar glukosa darah. Glukagon melakukan hal ini dengan mempercepat konversi dari glikogen dalam hati dari nutrisi-nutrisi lain, seperti asam amino, gliserol, dan asam laktat, menjadi glukosa (glukoneogenesis). Kemudian hati mengeluarkan glukosa ke dalam darah, dan kadar gula darah meningkat. Sekresi dari glukagon secara langsung dikontrol oleh kadar gula darah melalui sistem feed-back negative. Ketika kadar gula darah menurun sampai di bawah normal, sensor-sensor kimia dalam sel-sel alfa dari pulau Langerhans merangsang sel-sel untuk mensekresikan glukagon. Ketika gula darah meningkat, tidak lama lagi sel-sel akan dirangsang dan produksinya diperlambat. Jika untuk beberapa alasan perlengkapan regulasi diri gagal dan sel-sel alfa mensekresikan glukagon secara berkelanjutan, hiperglikemia (kadar gula darah yang tinggi) bisa terjadi. Olahraga dan konsumsi makanan yang mengandung protein bisa meningkatkan kadar asam amino darah juga menyebabkan peningkatan sekresi glukagon. Sekresi glukagon dihambat oleh GHIH (somatostatin). Glukagon kehilangan aktivitas biologiknya apabila diperfusi melewati hati atau apabila diinkubasi dengan ekstrak hati, ginjal atau otot. Glukagon juga diinaktifkan oleh inkubasi dengan darah. Indikasinya ialah bahwa glukagon dihancurkan oleh sistem enzim yang sama dengan sistem yang menghancurkan insulin dan protein - proten lain.

GAMBAR 5. Regulasi Insulin dan Glukagonc) SomatostatinSomatostatin dijumpai di sel D pulau langerhans pankreas. Somatostatin menghambat sekresi insulin, glukagon, dan polipeptida pankreas dan mungkin bekerja lokal di dalam pulau-pulau pankreas. Penderita tumor pankreas somatostatin mengalami hiperglikemia dan gejala-gejala diabetes lain yang menghilang setelah tumor diangkat. Para pasien tersebut juga mengalami dispepsia akibat lambatnya pengosongan lambung dan penurunan sekresi asam lambung, dan batu empedu, yang tercetus oleh penurunan kontraksi kandung empedu.Sekresi somatostatin pankreas meningkat oleh beberapa rangsangan yang juga merangsang sekresi insulin, yakni glukosa dan asam amino, terutama arginin dan leusin. Sekresi juga ditingkatkan oleh CCK. Somatostatin dikeluarkan dari pankreas dan saluran cerna ke dalam darah perifer.d) Polipeptida pankreasPolipeptida pankreas manusia merupakan suatu polipeptida linear yang dibentuk oleh sel F pulau langerhans. Hormon ini berkaitan erat dengan polipeptida YY (PYY), yang ditemukan di usus dan mungkin hormon saluran cerna; dan neuropeptida Y, yang ditemukan di otak dan sistem saraf otonom.Sekresi polipeptida ini meningkat oleh makanan yang mengandung protein, puasa, olahraga, dan hipoglikemia akut. Sekresinya menurun oleh somatostatin dan glukosa intravena. Pemberian infus leusin, arginin, dan alanin tidak mempengaruhinya, sehingga efek stimulasi makanan berprotein mungkin diperantarai secara tidak langsung. Pada manusia, polipeptida pankreas memperlambat penyerapan makanan, dan hormon ini mungkin memperkecil fluktuasi dalam penyerapan. Namun, fungsi faal sebenarnya masih belum diketahui.

Beberapa fungsi dari pankreas adalah : Mengatur kadar gula dalam darah melalui pengeluaran glukagon, yang menambah kadar gula dalam darah dengan mempercepat tingkat pelepasan dari hati Pengurangan kadar gula dalam darah dengan mengeluarkan insulin yangmana mempercepat aliran glukosa ke dalam sel pada tubuh, terutama otot.Insulin juga merangsang hati untuk merubah glukosa menjadi glikogendan menyimpannya di dalam sel-selnya (Anonymous, 2009)Ketika fungsi pankreas tidak lagi bekerja dengan baik, baik karena polamakan yang buruk ataupun kelainan genetik, maka keseimbangan kadar guladalam tubuh pun ikut terganggu. Hal ini dapat menyebabkan berbagai komplikasipenyakit, bahkan dapat menyebabkan kematian.

Sel-sel dalam pulau dapat dibagi menjadi beberapajenis bergantung pada sifat pewarnaan dan morfologinya (Derek Punsalam, 2009). Dengan pewarnaan khusus, sel-sel pulau Langerhans terdiri dari empat macam: Sel Alfa, sebagai penghasil hormon glukagon. Terletak di tepi pulau, mengandung gelembung sekretoris dengan ukuran 250 nm, dan batas inti kadang tidak teratur. Sel Beta, sebagai penghasil hormon insulin. Sel ini merupakan sel terbanyak dan membentuk 60-70% sel dalam pulau. Sel beta terletak dibagian lebih dalam atau lebih di pusat pulau, mengandung kristaloid romboid atau poligonal di tengah, dan mitokondria kecil bundar danbanyak. Sel Delta, mensekresikan hormon somatostatin. Terletak di bagian mana saja dari pulau, umumnya berdekatan dengan sel A, dan mengandung gelembung sekretoris ukuran 300-350 nm dengan granula homogen. Sel F, mensekresikan polipeptida pankreas. Pulau yang kaya akan sel Fberasal dari tonjolan pankreas ventral (Anonymous, 2009). Fisiologi InsulinInsulin memainkan peranan penting dalam penyimpanan kelebihan energi. Bila karbohidrat, insulin menyebabkan karbohidrat tersimpan sebagai glikogern terutama di hati dan diotot. Semua kelebihan karbohidrat yang tidak dapat disimpan sebagai jaringan adiposa. Dengan adanya kelebihan protein, insulin mempunyai efek langsung dalam memacu ambilan asam amino oleh sel dan pengubahan asam amino ini menjadi protein. Selain itu insulin menghambat pemecahan protein yang sudah terdapat di dalam sel.Efek pada karbohidratMemelihara homeostasis glukosa darah merupakan salah satu fungsi penting pankreas. Konsentrasi glukosa dalam darah ditemukan oleh keseimbangan antara proses-proses berikut: penyerapan glukosa dari saluran cerna, pemindahan glukosa dalam sel, produksi glukosa oleh hati, dan ekskresi di urin.Insulin memiliki empat efek yang menurunkan kadar glukosa darah dan mendorong penyimpanan karbohidrat:1. Insulin mempermudah transport glukosa ke dalam bagian sel.2. Insulin merangsang glikogenesis, penguraian glikogen dari glukosa, di otot rangka dan hati3. Insulin menghambat glikogenesis, penguraian glikogen menjadi glukosa. Dengan menghambat penguraian glikogen menjadi glukosa maka insulin cenderung menyebabkan penyimpanan karbohidrat dan mengurangi pengeluaran glukosa oleh hati.4. Insulin juga menurunkan pengeluaran glukosa oleh hati dengan menghambat glukoneogenesis, perubahan asam amino menjadi glukosa dalam hati.insulin melakukannya dengan mengurangi jumlah asam amino di darah yang tersedia bagi hati untu glukoneogenesis dan dengan menghambat enzim-enzim hati yang diperlukan untuk mengubah asam amino menjadi glukosa. Sifat-sifat kimia dan sintesis insulinInsulin disintesis oleh sel-sel beta dengan cara yang mirip dengan sintesis protein, yang biasanya dipakai oleh sel, yakni diawali dengan translasi RNA insulin oleh ribosom yang melejat pada retikulum endoplasma untuk membentuk preprohormon insulin. Preprohormon awal ini memiliki berat molekul kira-kira 11.500. namun, selanjutnya akan melekat erat pada retikulum endoplasma untuk membentuk proinsulin dengan berat molekul kira-kira 9000, lebih lanjut sebagian besar proinsulin ini lalu melekat erat pada alat golgi untuk membentuk indulin sebelum terbungkus dalam granula sekretorik. Akan tetapi, kira-kira seperenam dari hasil akhirnya tetap dalam bentuk proinsulin. Proinsulin ini tidak mempunyai aktivitas insulin.Sewaktu insulin disekresikan ke dalam darah, hampir seluruhnya beredar dalam bentuk yang tidak terikat, waktu paruhnya dalam plasma rata-rata hanya 6 menit, sehingga dalam waktu 10 sampai 15 menit akan dibersihkan dari sirkulasi. Kecuali sebagai insulin yang berikatan dengan reseptor yang ada pada sel target sisa insulin didegradasi oleh enzim insulinase terutama didalam hati, sebagian kecil dipecah di dalam ginjal dan otot, dan sedikit didalam jaringan ynag lain. Pembuangan dari plasma yang cepat ini penting sebab pata suatu saat, penghentian fungsi pengaturan insulin dengan cepat adalah sama pentingnya dengan menghidupkan kembali fungsi ini. Aktivasi Reseptor Sel Target oleh InsulinUntuk menimbulkan efek awal insulin pada sel target, insulin berikatan dengan dan mengaktifkan suatu protein membran reseptor yang mempunyai berat molekul kira-kira 300.000. efek selanjutnya disebabkan oleh reseptor yang diaktifkan, bukan oleh insulin.Reseptor insulin merupakan suatu kombinasi dari empat subunit yang saling berikatan bersama oleh ikatan disulfida, dua subunit alfa yang terletak seluruhnya di luar membran sel dan dua subunit beta yang menembus membran, menonjol ke dalam sitoplasma sel. Insulin berikatan dengan subunit alfa di bagian luar sel, tetapi karena ikatan denga n subunit beta, bagian dari suunit beta yang menonjol ke dalam sel mengalami autofosforilasi. Hal ini akan membuat ikatan tersebut menjadi suatu enzim yang aktif, suatu protein kinase setempat, yang selanjutnya menyebabkan fosforilasi dari banyak enzi m intraselular lainnya. Hasil akhir adalah untuk mengaktifkan bebrapa enzim ini sementara menghentikan enzim yang lain. Jadi, secara keseluruhan, insulin memimpin proses metabolisme intraselular untuk menghasilkan efek yang diinginkan. Dari titik selanjutnya, mekanisme molekular hampir seluruhnya tidak diketahui.

2.4.3 METABOLISME KARBOHIDRATDi dalam sistem pencernaan dan juga usus halus, semua jenis karbohidrat yang dikonsumsi akan terkonversi menjadi glukosa untuk kemudian diabsorpsi oleh aliran darah dan ditempatkan ke berbagai organ dan jaringan tubuh. Molekul glukosa hasil konversi berbagai macam jenis karbohidrat inilah yang kemudian akan berfungsi sebagai dasar bagi pembentukan energi di dalam tubuh.Melalui berbagai tahapan dalam proses metabolisme, sel-sel yang terdapat di dalam tubuh dapat mengoksidasi glukosa menjadi CO2 & HO2 dimana proses ini juga akan disertai dengan produksi energi. Proses metabolisme glukosa yang terjadi di dalam tubuh ini akan memberikan kontribusi hampir lebih dari 50% bagi ketersediaan energi.Di dalam tubuh, karbohidrat yang telah terkonversi menjadi glukosa tidak hanya akan berfungsi sebagai sumber energi utama bagi kontraksi otot atau aktifitas fisik tubuh, namun glukosa juga akan berfungsi sebagai sumber energi bagi sistem syaraf pusat termasuk juga untuk kerja otak. Selain itu, karbohidrat yang dikonsumsi juga dapat tersimpan sebagai cadangan energi dalam bentuk glikogen di dalam otot dan hati. Glikogen otot merupakan salah satu sumber energi tubuh saat sedang berolahraga sedangkan glikogen hati dapat berfungsi untuk membantu menjaga ketersediaan glukosa di dalam sel darah dan sistem pusat syaraf. Kaitan antara Metabolisme Karbohidrat dan Diabetes Mellitus Metabolisme karbohidrat dan diabetes mellitus adalah dua mata rantai yang tidak dapat dipisahkan. Keterkaitan antara metabolisme karbohidrat dan diabetes mellitus dijelaskan oleh keberadaan hormon insulin. Penderita diabetes mellitus mengalami kerusakan dalam produksi maupun sistem kerja insulin, sedangkan insulin sangat dibutuhkan dalam melakukan regulasi metabolisme karbohidrat. Akibatnya, penderita diabetes mellitus akan mengalami gangguan pada metabolisme karbohidrat. Insulin berupa polipeptida yang dihasilkan oleh sel-sel pankreas. Insulin terdiri atas dua rantai polipeptida. Struktur insulin manusia dan beberapa spesies mamalia kini telah diketahui. Insulin manusia terdiri atas 21 residu asam amino pada rantai A dan 30 residu pada rantai B. Kedua rantai ini dihubungkan oleh adanya dua buah rantai disulfida (Granner, 2003).Insulin disekresi sebagai respon atsa meningkatnya konsentrasi glukosa dalam plasma darah. Konsentrasi ambang untuk sekresi tersebut adalah kadar glukosa pada saat puasa yaitu antara 80-100 mg/dL. Respon maksimal diperoleh pada kadar glukosa yang berkisar dari 300-500 mg/dL. Insulin yang disekresikan dialirkan melalui aliran darah ke seluruh tubuh. Umur insulin dalam aliran darah sangat cepat. waktu paruhnya kurang dari 3-5 menit.Sel-sel tubuh menangkap insulin pada suatu reseptor glikoprotein spesifik yang terdapat pada membran sel. Reseptor tersebut berupa heterodimer yang terdiri atas subunit dan subunit dengan konfigurasi 22. Subunit berada pada permukaan luar membran sel dan berfungsi mengikat insulin. Subunit berupa protein transmembran yang melaksanakan fungsi tranduksi sinyal. Bagian sitoplasma subunit mempunyai aktivitas tirosin kinase dan tapak autofosforilasi (King, 2007).Terikatnya insulin subunit menyebabkan subunit mengalami autofosforilasi pada residu tirosin. Reseptor yang terfosforilasi akan mengalami perubahan bentuk, membentuk agregat, internalisasi dan mnghasilkan lebih dari satu sinyal. Dalam kondisi dengan kadar insuli tinggi, misalnya pada obesitas ataupun akromegali, jumlah reseptor insulin berkurang dan terjadi resistansi terhadap insulin. Resistansi ini diakibatkan terjadinya regulasi ke bawah. Reseptor insulin mengalami endositosis ke dalam vesikel berbalut klatrin.Insulin mengatur metabolisme glukosa dengan memfosforilasi substrat reseptor insulin (IRS) melalui aktivitas tirosin kinase subunit pada reseptor insulin. IRS terfosforilasi memicu serangkaian rekasi kaskade yang efek nettonya adalah mengurangi kadar glukosa dalam darah. Ada beberapa cara insulin bekerja yaitu (Granner, 2003).Pengaturan metabolisme glukosa oleh insulin melalui berbagai mekanisme kompleks yang efek nettonya adalah peningkatan kadar glukosa dalam darah. Oleh karena itu, penderita diabetes mellitus yang jumlah insulinnya tidak mencukupi atau bekerja tidak efektif akan mengalami hiperglikemia. Ada 4 mekanisme yang terlibat yaitu:1. Meningkatkan difusi glukosa ke dalam selPengangkutan glukosa ke dalam sel melalui proses difusi dengan bantuan protein pembawa. Protein ini telah diidentifikasi melalui teknik kloning molekular. Ada 5 jenis protein pembawa tersebut yaitu GLUT1, GLUT2, GLUT3, GLUT4 dan GLUT 5. GLUT1 merupakan pengangkut glukosa yang ada pada otak, ginjal, kolon dan eritrosit. GLUT2 terdapat pada sel hati, pankreas, usus halus dan ginjal. GLUT3 berfungsi pada sel otak, ginjal dan plasenta. GLUT4 terletak di jaringan adiposa, otot jantung dan otot skeletal. GLUT5 bertanggung jawab terhadap absorpsi glukosa dari usus halus. Insulin meningkatkan secara signifikan jumlah protein pembawa terutama GLUT4. Sinyal yang ditransmisikan oleh insulin menarik pengankut glukosa ke tempat yang aktif pada membran plasma. Translokasi protein pengangkut ini bergantung pada suhu dan energi serta tidak bergantung pada sintesis protein. Efek ini tidak terjadi pada hati.1. Peningkatan aktivitas enzimPada orang yang normal, sekitar separuh dari glukosa yang dimakan diubah menjadi energi lewat glikolisis dan separuh lagi disimpan sebagai lemak atau glikogen. Glikolisis akan menurun dalam keadaan tanpa insulin dan proses glikogenesis ataupun lipogenesis akan terhalang.Hormon insulin meningkatkan glikolisis sel-sel hati dengan cara meningkatkan aktivitas enzim-enzim yang berperan. termasuk glukokinase, fosfofruktokinase dan piruvat kinase. Bertambahnya glikolisis akan meningkatkan penggunaan glukosa dan dengan demikian secara tidak langsung menurunkan pelepasan glukosa ke plasma darah. Insulin juga menurunkan aktivitas glukosa-6-fosfatase yaitu enzim yang ditemukan di hati dan berfungsi mengubah glukosa menjadi glukosa 6-fosfat. Penumpukan glukosa 6-fosfat dalam sel mengakibatkan retensi glukosa yang mengarah pada diabetes mellitus tipe 2.Banyak efek metabolik insulin, khususnya yang terjadi dengan cepat dilakukan dengan mempengaruhi reaksi fosforilasi dan dfosforilasi protein yang selanjutnya mengubah aktivitas enzimatik enzim tersebut. Kerja insulin dilaksanakan dengan mengaktifkan protein kinase, menghambat protein kinase lain atau meransang aktivitas fosfoprotein fosfatase. Defosforilasi meningkatkan aktivitas sejumlah enzim penting. Modifikasi kovalen ini memungkinkan terjadinya perubahan yang hampir seketika pada aktivitas enzim tersebut.Mekanisme defosforilasi enzim dilakukan melalui reaksi kaskade yang dipicu oleh fosforilasi substrat reseptor insulin. Sebagai contoh adalah pengeruh insulin pada enzim glikogen sintase dan glikogen fosforilase (King, 2007).1. Menghambat kerja cAMPDalam menghambat atau meransang kerja suatu enzim, insulin memainkan peran ganda. Selain menghambat secara langsung, insulin juga mengurangi terbentuknya cAMP yang memiliki sifat antagonis terhadap insulin. Insulin meransang terbentuknya fosfodiesterase-cAMP. Dengan demikian insulin mengurangi kadar cAMP dalam darah.1. Mempengaruhi ekspresi genKerja insulin yang dibicarakan sebelumnya semuanya terjadi pada tingkat membran plasma atau di dalam sitoplasma. Di samping itu, insulin mempengaruhi berbagai proses spesifik dalam nukleolus. Enzim fosfoenolpiruvat karboksikinase mengkatalisis tahap yang membatasi kecepatan reaksi dalam glukoneogenesis. Sintesis enzim tersebut dikurangi oleh insulin dengan demikian glukoneogenesis akan menurun. Hasil penelitian menunjukkan transkripsi enzim ini menurun dalam beberapa menit setelah penambahan insulin. Penurunan transkripsi tersebut menyebabkan terjadinya penurunan laju sintesis enzim ini.Penderita diabetes mellitus memiliki jumlah protein pembawa yang sangat rendah, terutama pada otot jantung, otot rangka dan jaringan adiposa karena insulin yang mentranslokasikannya ke situs aktif tidak tersedia. Kondisi ini diperparah pula dengan peranan insulin pada pengaturan metabolisme glukosa. Glikolisis dan glikogenesis akan terhambat akan enzim yang berperan dalam kedua jalur tersebut diinaktivasi tanpa kehadiran insulin. Sedangkan tanpa insulin, jalur metabolisme yang mengarah pada pembentukan glukosa diransang terutama oleh glukagon dan epinefrin yang bekerja melalui cAMP yang memiliki sifat antagonis terhadap insulin. Oleh karena itu, penderita diabetes mellitus baik tipe I atau tipe II kurang dapat menggunakan glukosa yang diperolehnya melalui makanan. Glukosa akan terakumulasi dalam plasma darah (hiperglikemia).Penderita dengan kadar gula yang sangat tinggi maka gula tersebut akan dikeluarkan melalui urine. Gula disaring oleh glomerolus ginjal secara terus menerus, tetapi kemudian akan dikembalikan ke dalam sistem aliran darah melalui sistem reabsorpsi tubulus ginjal. Kapasitas ginjal mereabsorpsi glukosa terbatas pada laju 350 mg/menit. Ketika kadar glukosa amat tinggi, filtrat glomerolus mengandung glukosa di atas batas ambang untuk direabsorpsi. Akibatnya kelebihan glukosa tersebut dikeluarkan melalui urine. Gejala ini disebut glikosuria, yang mrupakan indikasi lain dari penyakit diabetes mellitus. Glikosuria ini megakibatkan kehilangan kalori yang sangat besar (Mayes, 2003).Kadar glukosa yang amat tinggi pada liran darah maupun pada ginjal, mengubah tekanan osmotik tubuh. Secara otomatis, tubuh akan mengadakan osmosis untuk menyeimbangkan tekanan osmotik. Ginjal akan menerima lebih banyak air, sehingga penderita akan sering buang air kecil. Konsekuensi lain dari hal ini adalah, tubuh kekurangan air. Penderita mengalami dehidrasi (hiperosmolaritas) bertambahnya rasa haus dan gejala banyak minum (polidipsia).Gejala yang diterima oleh penderita diabetes tipe I biasanya lebih komplek, karena mereka kadang tidak dapat menghasilkan insulin sama sekali. Akibatnya gangguan metabolik yang dideritanya juga mempengaruhi metabolisme lemak dan bahkan asam amino. Penderita tidak dapat memperoleh energi dari katabolisme glukosa. Energi adalah hal wajib yang harus dimiliki oleh sel tubuh, sehingga tubuh akan mencari alternatif substrat untuk menghasilkan energi tersebut. Cara yang digunakan oleh tubuh adalah dengan merombak simpanan lemak pada jaringan adiposa (Gambar 2.9). Lemak dihidrolisis sehingga menghasilkan asam lemak dan gliserol. asam lemak dikatabolisme lebih lanjut dengan melepas dua atom karbon satu persatu menghasilkan asetil-KoA. Penguraian asam lemak terus menerus mengakibatkan terjadi penumpukan asam asetoasetat dalam tubuh.Asam asetoasetat dapat terkonversi membentuk aseton, ataupun dengan adanya karbondioksida dapat dikonversi membentuk asam -hidroksibutirat. Ketiga senyawa ini disebut sebagai keton body yang terdapat pada urine penderita serta dideteksi dari bau mulut seperti keton. Penderita mengalami ketoasidosis dan dapat meninggal dalam keadaan koma diabetik (Kaplan dan Pesce, 1992).Ketidaksediaan glukosa dalam sel juga mengakibatkan terjadinya glukoneogenesis secara berlebihan. Sel-sel hati akan meniungkatkan produksi glukosa dari substrat lain, salah satunya adalah dengan merombak protein. Asam amino hasil perombakan ditransaminasi sehingga dapat menghasilkan substrat atau senyawa antara dalam pembentukan glukosa. Peristiwa berlangsung terus-menerus karena insulin yang membatasi glukoneogenesis sangat sedikit atau tidak ada sama sekali. Glukosa yang dihasilkan kemudian akan terbuang melalui urine. Akibatnya, terjadi pengurangan jumlah jaringan otot dan jaringan adiposa secara signifikan. Penderita akan kehilangan berat tubuh yang hebat kendati terdapat peningkatan selera makan (polifagia) dan asupan kalori normal atau meningkat (Granner, 2003).Penderita diabetes tipe I juga mengalami hipertrigliseridemia, yaitu kadsar trigliserida dan VLDL dalam darah yang tinggi. Hipertrigliseridemia terjadi karena VLDL yang disintesis dan dilepaskan tidak mampu diimbangi oleh kerja enzim lipoproteinlipase yang merombaknya. Jumlah enzim ini diransang oleh rasio insulin dan glukagon yang tinggi. Defek pada produksi enzim ini juga mengakibatkan hipersilomikronemia, karena enzim ini juga dibutuhkan dalam katabolisme silomikron pada jaringan adiposa.Berbeda dengan penderita diabetes tipe I, pada penderita diabetes tipe II, ketoasidosis tidak terjadi karena penguraian lemak (lipolisis) tetap terkontrol. Namun, pada terjadi hipertrigliseridemia yang menghasilkan peningkatan VLDL tanpa disertai hipersilomikronemia. Hal ini terjadi karena peningkatan kecepatan sintesis de novo dari asam lemak tidak diimbangi oleh kecepatan penyimpanannya pada jaringan lemak. Asam lemak yang dihasilkan tidak semuanya mampu dikatabolisme, kelebihannya diesterifikasi menjadi trigliserida dan VLDL. Hal ini diperparah oleh aktivitas fisik penderita diabetes mellitus tipe II yang pada umumnya sangat kurang. Akibatnya kadar lemak dalam darah akan meningkat. Pada penderita yang akut, akan terjadi penebalan pada pembuluh darah terutama pada bagian mata, sehingga dapat menyebabkan rabun atau bahkan kebutaan (Harris dan Crabb, 1992).Kelainan tekanan darah akibat kadar glukosa yang tinggi menyebabkan kerja jantung, ginjal dan organ dalam lain untuk mempertahankan kestabilan tubuh menjadi lebih berat. Akibatnya pada penderita diabetes akan mudah dikenai berbagai komplikasi diantaranya penurunan sistem imune tubuh, kerusakan sistem kardivaskular,kealinan trombosis, inflamasi, dan kerusakan sel-sel endothelia serta kerusakan otak, yang biasanya ditandai dengan penglihatan yang kabur (Clement et al, 2004).Dampak dramatis dari diabetes mellitus terhadap kesehatan seseorang sangatlah kompleks. Diabetes mellitus dan penyakit turunannya telah menjadi ancaman serius. Penyakit ini membunuh 3,8 juta orang per tahun dan dalam setiap 10 detik seorang penderita akan meninggal karena sebab-sebab yang terkait dengan diabetes.

2.4.4 MEKANISME KERJA HORMON INSULIN

Dimulai dengan berikatnya insulun dengan reseptor glikoprotein yang spesifik pada permukaan sel sasaran. Reseptor ini terdiri dari 2 subunit yaitu: subunit yang besar dengan BM 130.000 yang meluas ekstraseluler terlibat pada pengikatan molekul insulin subunit yang lebih kecil dengan BM 90.000yang dominan di dalam sitoplasma mengandung suatu kinase yang akan teraktivasi pada pengikatan insulin dengan akibat fosforilasi terhadap subunit itu sendiri (autofosforilasi) Reseptor insulin yang sudah terfosforilasi melakukan reaksi fosforilasi terhadap substrat reseptor insulin ( IRS -1).IRS-1 yang terfosforilasi akan terikat dengan domain SH2 pada sejumlah proteinyang terlibat langsung dalam pengantara berbagai efek insulin yang berbeda. Pada dua jaringan sasaran insulin yang utama yaitu otot lurik dan jaringan adiposa, serangkaian proses fosforilasi yang berawal dari daerah kinase teraktivasi tersebut akan merangsang protein-protein intraseluler, termasuk Glukosa Transpoter 4 untuk berpindah ke permukaan sel. Jika proses ini berlangsung pada saat pemberian makan, maka akan mempermudah transport zat-zat gizi ke dalam jaringan-jaringan sasaran insulin tersebut.

Kelainan reseptor insulin dalam jumlah,afinitas ataupun keduanya akan berpengaruh terhadap kerja insulin.. Down Regulationn adalah fenomena dimana jumlah ikatan reseptor insulin jadi berkurang sebagai terhadap kadar insulin dalam sirkulasi yang meninggi kronik ,contohnya pada keadaan kartisol dalam jumlah berlebihan.. sebaliknya jika kadar insulin rendah maka ikatan reseptor akan mengalami peningkatan .kondisi ini terlihat pada keadaan latihan fisik dan puasa

EFEK INSULIN Efek pada hati membantu glikogenesis meningkatkan sintesis trigliserida, kolesterol, VLDL meningkatkan sintesis protein menghambat glikogenolisis menghambat ketogenesis menghambat glukoneogenesis Efek pada otot membantu sintesis protein dengan : meningkatkan transport asam amino merangsang sintesis protein ribosomal membantu sintesis glikogen Efek pada lemak membantu penyimpanan triglserida meningkatkan transport seluler

2.4.5 PENYAKIT DIABETES MILITUSA. Definisi Diabetes MellitusDiabetes adalah kata Yunani yang berarti mengalirkan/ mengalihkan (siphon). Mellitus adalah kata Latin untuk madu, atau gula. Diabetes mellitus adalah penyakit di mana seseorang mengeluarkan/mengalirkan sejumlah besar urin yang terasa manis.Diabetes mellitus adalah penyakit yang disebabkan oleh kelainan hormon yang mengakibatkan sel-sel dalam tubuh tidak dapat menyerap glukosa dari darah. Penyakit ini timbul ketika di dalam darah tidak terdapat cukup insulin atau ketika sel-sel tubuh kita dapat bereaksi normal terhadap insulin dalam darah.B. Tipe Diabetes MellitusTerdapat tiga macam tipe diabetes mellitus, yaitu:1. Diabetes Mellitus Tipe IDiabetes mellitus tipe I adalah penyakit hiperglikemia akibat ketiadaan absolute insulin. Penyakit ini disebut diabetes mellitus dependen insulin (DMDI). Pengidap penyakit ini harus mendapatkan insulin pengganti. Diabetes tipe I biasanya dijumpai pada orang yang tidak gemuk berusia kurang dari 30 tahun, dengan perbandingan laki-laki sedikit lebih banyak daripada wanita. Karena insidens diabetes tipe I memuncak pada usia remaja dini, maka dahulu bentuk ini disebu sebagai diabetes juvenile. Namun, diabetes tipe I dapat timbul pada segala usia.2. Diabetes Mellitus Tipe IIDiabetes mellitus tipe II adalah penyakit hiperglikemia akibat insensitivitas sel terhadap insulin. Kadar insulin mungkin sedikit menurun atau berada dalam rentang normal. Karena insulin tetap dihasilkan oleh sel-sel beta pancreas, maka diabetes mellitus tipe II dianggap sebagai noninsulin dependent diabetes mellitus (NIDDM). Diabetes mellitus tipe II biasanya timbul pada orang yang berusia lebih dari 30 tahun, dan dahulu disebut sebagai diabetes awitan dewasa. Pasien wanita lebih banyak daripada pria.3. Diabetes GestasionalDiabetes gestasiional terjadi pada wanita hamil yang sebelumnya tidak mengidap diabetes. Sekitar 50% wanita pengidap kelainan ini akan kembali ke status nondiabetes setelah kehamilan berakhir. Namun, risiko mengalami diabetes tipe II pada waktu mendatang lebih besar daripada normal.C. Etiologi1. Etiologi Diabetes Mellitus Tipe IDiabetes tipe I diperkirakan timbul akibat destruksi otoimun sel-sel beta pulau Langerhans yang dicetuskan oleh lingkungan. Serangan otoimun dapat timbul setelah infeksi virus misalnya gondongan (mumps), rubella, sitomegalovirus kronik, atau setelah pajanan obat atau toksin (misalnya golongan nutrosamin yang terdapat pada daging yang diawetkan.2. Etiologi Diabetes Mellitus Tipe IIDiabetes mellitus tipe II tampaknya berkaitan dengan kegemukan. Selain itu, pengaruh geneti, yang menentukan kemungkinan seseorang mengidap penyakit ini, cukup kuat. Diperkirakan bahwa terdapat suatu sifat genetik yang belum teridentifikasi yang menyebabkan pancreas mengeluarkan insulin yang berbeda, atau menyebabkan reseptor insulin atau perantara kedua tidak dapat berespons secara adekuat terhadap insulin. Juga mungkin terdapat kaitan genetic antara kegemukan dan tangsangan berkepanjangan reseptor-reseptor insulin. Rangsangan berkepanjangan atas reseptor-reseptor tersebut dapat menyebabkan penurunan jumlah reseptor insulin yang terdapat di sel-sel. Hal ini disebut downregulation.3. Etiologi Diabetes GestasionalPenyebab diabetes gestasional dianggap berkaitan dengan peningkatan kebutuhan energi dan kadar estrogen dan hormone pertumbuhan yang terus menerus tinggi selama kehamilan. Hormon pertumbuhan dan estrogen merangsang pengeluaran insulin dan dapat menyebabkan gambaran sekresi berlebihan insulin seperti diabetes tipe II yang akhirnya menyebabkan penurunan responsivitas sel. Hormon pertumbuhan memiliki beberapa efek anti-insulin, misalnya perangsangan glikogenolisis (penguraian glikogen) dan penguraian jaringan lemak. Semua faktor ini mungkin berperan menimbulkan hiperglikemia pada diabetes gestasional. Wanita yang mengidap diabetes gestasional mungkin sudah memiliki gangguan subklinis pengontrolan glukosa bahkan sebelum diabetesnya muncul.D. Gejala Diabetes MellitusGejala awal diabetes adalah penderita merasa lemas, tidak bertenaga, ingin makanan yang manis, sering buang air kecil, dan mudah sekali merasa haus. Dan setelah jangka panjang tanpa perawatan memadai, dapat memicu berbagai komplikasi kronis, seperti: Gangguan pada mata dengan potensi berakibat pada kebutaan Gangguan pada ginjal hingga berakibat pada gagal ginja Gangguan pada jardiovaskula, disertai lesi membrane basalis yang dapat diketahui dengan pemeriksaan menggunakan mikroskop elektron Gangguan pada sistem saraf hingga disfungsi autonom, foot ulcer, amputasi, charcit joint, dan disfungsi seksual.Dan gejala lain seperti dehidrasi, ketoasidosis, ketonuria, dan hiperosmolar nonketotik yang dapat berakibat pada stupor dan koma. Kata diabetes mellitus itu sendiri mengacu pada simtoma yang disebut glikosuria, atau kencing manis, yang terjadi jika tidak segera mendapatkan perawatan.E. PATOFISIOLOGISebagian besar kelainan patologik dari diabetes melitus itu dapat dihubungkan dengan salah satu efek utama akibat kurangnya insulin berikut ini: (1) berkurangnya pemakaian glukosa oleh sel-sel tubuh, yang mengakibatkan naiknya konsentrasi glukosa darah sampai setingg 300 sampai 1200mg/dl; (2) sangat meningkatnya mobilisasi lemak dari daerah penyimpanan lemak, sehingga menyebabkan terjadinya metabolisme lemak yang abnormal disertai dengan deposisi lemak pada dinding pembuluh darah yang mengakibatkan timbulnya gejala ateroskerosis, dan (3) pecahnya protein dalam jaringan tubuh.Pada diabetes melitus ada beberapa masalah patofisiologik yang sampai saat ini belum jelas. Masalah itu adalah: Hilangnya Glukosa dalam Urine Penderita Diabetes. Bila jumlah glukosa yang memasuki tubulus ginjal yang ada di dalam filtrat glomerulus meningkat sampai kira-kira diatas 225 mg/menitnya, maka glukosa yang berlebihan tidak dapat direabsorpsi dan kemudian akan dikeluarkan kedalam urine. Ini secara normal dapat timbul bila kadar glukosa darah bertambah sampai diatas 180 mg/dl, yang disebut sebagai nilai ambang darah untuk timbulnya glukosa dalam urine. Bila kadar glukosa darah meningkat menjadi 300 sampai 500mg/dl ini merupakan kadar yang umumnya dijumpai pada penderita diabetes berat yang tidak diobati, jadi dalam urine setiap harinya akan dilepaska sebanyak 100 gram atau lebih glukosa. Efek Dehidrasi dari Naiknya Kadar Glukosa Darah pada Diabetes. Pada penderita diabetes parah keadaan-keadaan tertentu, kadar glukosa darahnya dapat meningkat sampai 1200mg/dl, yaitu 12 kali dari normal. Efek dari naiknya glukosa darah terjadi dalam keadaan dehidrasi pada sel-sel jaringan, sebab glukosa dapat dengan mudah berdifusi melewati pori-pori membran sel, dan naiknya tekanan osmotik dalam cairan ekstraseluler menyebabkan timbulnya perpindahan osmotik dari air keluar sel.Selain timbul dehidrasi secara langsung akibat glukosa yang berlebihan adalah keluarnya glukosa ke dalam urine yang akan menimbulkan keadaan diuresis osmotik sebab efek osmotik dari glukosa yang ada di dalam tubulus mencegah timbulnya keadaan dehidrasi cairan ekstraseluler. Salah satu gambaran diabetes yang penting adalah adanya kecendrungan timbulnya dehidrasi ekstraseluler dan dehidrasi intraseluler, keadaan ini seringkali dikaitkan dengan timbulnya renjatan sirkulasi.

Asidosis pada Diabetes. Jika sumber energi tubuh seluruhnya bergantung pada lemak, maka kadar asam asetoasetat dan asam beta-hidroksibutirat dalam cairan tubuh mungkin akan bertambah dari 1 mEq/liter menjadi 10 mEq/liter.Efek yang kedua lebih penting karena menyebabkan timbulnya asidosis daripada efek yang langsung meningkatkan asam keto, adalah berkurangnya konsentrasi natrium akibat dari efek-efek berikut ini: asam keto mempunyai nilai ambang yang rendah untuk terjadinya eksresi oleh ginjal; oleh karena itu bila pada diabetes kadar asam keto bertambah, maka setiap hari dalam urine dapat diekskresikan 100 sampai 200 gram asam keto. Asam keto ini merupakan asam kuat, yang pHnya sebesar 4,0 atau kurang, maka sedikit yang diekskresikan dalam bentuk imun dan bahkan ini diekskresikan dalam ikatan dengan natrium yang dilepaskan dari cairan ekstraseluler. Konsentrasi natrium dalam cairan ekstraseluler akan berkurang dan natrium digantikan oleh bertambahnya jumlah ion hidrogen, jadi sangat memperberat asisosis. Hubungan antara Gejala-gejala Diabetes Lain dengan Patofisiologi Kurangnya Insulin. Gejala-gejala poliuria (pengeluaran urin secara berlebihan), polifagia (makan secara berlebihan), berkurangnya berat badan dan astenia (kurangnya energi) merupakan gejala awal penyakit diabetes. Gejala poliuria disebabkan oleh efek diuresis osmotik dari glukosa dalam tubulus ginjal. Gejala polidipsia disebabkan oleh keadaan dehidrasi akibat gejala poliuria. Gagalnya pemakaian glukosa dan protein oleh tubuh menyebabkan berkurangnya berat badan dan timbulnya kecendrungan terjadinya gejala polifagia. Gejala astenia terutama disebabkan oleh hilangnya protein tubuh.F. PENATALAKSANAANKarena banyaknya komplikasi kronik yang dapat terjadi pada DM tipe-2, dan sebagian besar mengenai organ vital yang dapat fatal, maka tatalaksana DM tipe-2 memerlukan terapi agresif untuk mencapai kendali glikemik dan kendali faktor risiko kardiovaskular. Dalam Konsensus Pengelolaan dan Pencegahan DM tipe 2 di Indonesia 2011, penatalaksanaan dan pengelolaan DM dititik beratkan pada 4 pilar penatalaksanaan DM, yaitu: edukasi, terapi gizi medis, latihan jasmani dan intervensi farmakologis.a. EdukasiTim kesehatan mendampingi pasien dalam perubahan perilaku sehat yang memerlukan partisipasi aktif dari pasien dan keluarga pasien. Upaya edukasi dilakukan secara komphrehensif dan berupaya meningkatkan motivasi pasien untuk memiliki perilaku sehat. Tujuan dari edukasi diabetes adalah mendukung usaha pasien penyandang diabetes untuk mengerti perjalanan alami penyakitnya dan pengelolaannya, mengenali masalah kesehatan/ komplikasi yang mungkin timbul secara dini/ saat masih reversible, ketaatan perilaku pemantauan dan pengelolaan penyakit secara mandiri, dan perubahan perilaku/kebiasaan kesehatan yang diperlukan. Edukasi pada penyandang diabetes meliputi pemantauan glukosa mandiri, perawatan kaki, ketaatan pengunaan obat-obatan, berhenti merokok, meningkatkan aktifitas fisik, dan mengurangi asupan kalori dan diet tinggi lemak.b. Terapi Gizi MedisPrinsip pengaturan makan pada penyandang diabetes yaitu makanan yang seimbang, sesuai dengan kebutuhan kalori masing-masing individu, dengan memperhatikan keteraturan jadwal makan, jenis dan jumlah makanan. Komposisi makanan yang dianjurkan terdiri dari karbohidrat 45%-65%, lemak 20%-25%, protein 10%-20%, Natrium kurang dari 3g, dan diet cukup serat sekitar 25g/hari.c. Latihan JasmaniLatihan jasmani secara teratur 3-4 kali seminggu, masing-masing selama kurang lebih 30 menit. Latihan jasmani dianjurkan yang bersifat aerobik seperti berjalan santai, jogging, bersepeda dan berenang. Latihan jasmani selain untuk menjaga kebugaran juga dapat menurunkan berat badan dan meningkatkan sensitifitas insulin.d. Intervensi FarmakologisTerapi farmakologis diberikan bersama dengan peningkatan pengetahuan pasien, pengaturan makan dan latihan jasmani. Terapi farmakologis terdiri dari obat oral dan bentuk suntikan.1 Obat yang saat ini ada antara lain:I. OBAT HIPOGLIKEMIK ORAL (OHO)Pemicu sekresi insulin:a. Sulfonilurea Efek utama meningkatkan sekresi insulin oleh sel beta pankreas Pilihan utama untuk pasien berat badan normal atau kurang Sulfonilurea kerja panjang tidak dianjurkan pada orang tua, gangguan faal hati dan ginjal serta malnutrisib. Glinid Terdiri dari repaglinid dan nateglinid Cara kerja sama dengan sulfonilurea, namun lebih ditekankan pada sekresi insulin fase pertama. Obat ini baik untuk mengatasi hiperglikemia postprandialPeningkat sensitivitas insulin:a. Biguanid Golongan biguanid yang paling banyak digunakan adalah Metformin. Metformin menurunkan glukosa darah melalui pengaruhnya terhadap kerja insulin pada tingkat seluler, distal reseptor insulin, dan menurunkan produksi glukosa hati. Metformin merupakan pilihan utama untuk penderita diabetes gemuk, disertai dislipidemia, dan disertai resistensi insulin.b. Tiazolidindion Menurunkan resistensi insulin dengan meningkatkan jumlah protein pengangkut glukosa sehingga meningkatkan ambilan glukosa perifer. Tiazolidindion dikontraindikasikan pada gagal jantung karena meningkatkan retensi cairan.Penghambat glukoneogenesis:Biguanid (Metformin). Selain menurunkan resistensi insulin, Metformin juga mengurangi produksi glukosa hati. Metformin dikontraindikasikan pada gangguan fungsi ginjal dengan kreatinin serum > 1,5 mg/ dL, gangguan fungsi hati, serta pasien dengan kecenderungan hipoksemia seperti pada sepsis Metformin tidak mempunyai efek samping hipoglikemia seperti golongan sulfonylurea. Metformin mempunyai efek samping pada saluran cerna (mual) namun bisa diatasi dengan pemberian sesudah makan.Penghambat glukosidase alfa :Acarbose Bekerja dengan mengurangi absorbsi glukosa di usus halus. Acarbose juga tidak mempunyai efek samping hipoglikemia seperti golongan sulfonilurea. Acarbose mempunyai efek samping pada saluran cerna yaitu kembung dan flatulens. Penghambat dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) merupakan suatu hormone peptide yang dihasilkan oleh sel L di mukosa usus. Peptida ini disekresi bila ada makanan yang masuk. GLP-1 merupakan perangsang kuat bagi insulin dan penghambat glukagon. Namun GLP-1 secara cepat diubah menjadi metabolit yang tidak aktif oleh enzim DPP-4. Penghambat DPP-4 dapat meningkatkan penglepasan insulin dan menghambat penglepasan glukagon.II. OBAT SUNTIKANInsulina. Insulin kerja cepatb. Insulin kerja pendekc. Insulin kerja menengahd. Insulin kerja panjange. Insulin campuran tetapAgonis GLP-1/incretin mimetik Bekerja sebagai perangsang penglepasan insulin tanpa menimbulkan hipoglikemia, dan menghambat penglepasan glukagon Tidak meningkatkan berat badan seperti insulin dan sulfonilurea Efek samping antara lain gangguan saluran cerna seperti mual muntah

BAB IIIPENUTUP

3.1 KESIMPULAN Insulin diisolasi pertama kali dari pankreas pada tahun 1922 oleh Banting dan Best. Insulin dihubungkan dengan Gula Darah, dan insulin sangat berpengaruh terhadap metabolisme karbohidrat. Kematian pada diabetes biasanya disebabkan kelainan metabolisme lemak, yang menimbulkan keadaan seperti asidosis dan arteriosklerosis.Diabetes Mellitus adalah suatu penyakit dimana kadar glukosa (gula sederhana) di dalam darah tinggi karena tubuh tidak dapat melepaskan atau menggunakan insulin secara adekuat. Secara umum, DM dapat ditemukan pada anak-anak maupun dewasa. Yang mana penyebeb DM itu sendiri karena autoimun, defisiensi insulin, resistensi insulin atau insensitivitas insulin. Gejala DM itu sendiri itu sangat khas yaitu 3P (polyuria, polydipsia, dan polyfagia) yang disertai dengan BB yang menurun. Adapun penatalaksanaannya adalah bisa dilakukan dengan injeksi insulin, obat-obatan, dan pengaturan pola makan/ olahraga.

DAFTAR PUSTAKA

1. Suyono S. Diabetes melitus di Indonesia. Dalam : Sudoyo AW, Setyohadi B, Alwi I, Simadibrata M, Setiati S. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Edisi 4. Jakarta: Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI; 2006. hlm.1874-82. Hall John.E & Guyton Arthur C. 2014. Buku Ajar Fisiologi Kedokteran ed.12. Jakarta: EGC3. Sadler, T.W. 2013. Embriologi Kedokteran Langman. Ed. 12. Jakarta: EGC4. Sherwood, Lauralee. 2001. Fisiologi Kedokteran : Dari Sel ke Sistem, 2nd ed. Jakarta: EGC5. Sloane, ethel. 2003. Anatomi Fisiologi Untuk Pemula. Jakarta : EGCLBM 1Page 3