Bab 1 Konsep dasar penghantar obat

1.1. Pendahuluan

Ketika obat digunakan oleh pasien, akan menghasilkan efek tertentu seperti menurunkan tekanan

darah. Efek biologis ini biasanya dihasilkan oleh interaksi obat dengan reseptor tertentu dari

obat.

Sampai tahun 1940 bentuk sediaan obat berupa :

- Injeksi

- Formulasi peroral (solution, suspense, tablet, kapsul)

- Obat topical (krim dan salep)

Beberapa bentuk sediaan obat mempunyai kekurangan, antara lain : penghantaran obat secara

parenteral bersifat invasive, harus dikerjakan oleh petugas kesehatan dan lama kerja obat yang

pendek. Meskipun penghantaran obat peroral mempunyai kenyamanan yang tinggi, tapi tidak

semua obat dapat diberikan secara peroral, seperti insulin, karena diabsorpsi sedikit dan

didegradasi oleh enzim saluran cerna. Obat topical seperti salep dank rim hanya digunakan untuk

topical saja tapi tidak untuk sistemik.

Teknologi penghantaran obat semakin berkembang sejalan dengan perkembangan kemanjuran

obat seperti waktu kerja obat, penargetan obat pada tempat yang sakit, pelepasan obat yang

disebabkan karena respons biologis dan terapi gen. Tapi hal-hal tersebut dapat kita mengerti

setelah kita mengetahui :

- Konsep bioavailabilitas

- Proses absorspi obat

- Proses farmakokinetik

- Waktu untuk terapi yang optimal

- Penghantaran obat yang cocok untuk “new biotherapeutics”

- Keterbatasan dari terapi konvensional.

1.2. Bioavailabilitas

Bioavailabilitas didefinisikan sebagai kecepatan dan jumlah bahan aktif yang diabsorpsi dan

sampai pada tempat kerja sehingga memberikan respons terapeutik. Obat yang diberikan peroral

harus melalui saluran cerna untuk diabsorpsi dan masuk ke dalam sirkulasi sistemik.

Keadaan fisikokimia yang mempengaruhi absorpsi seperti :

- Koefisien partisi dan kelarutan dalam lemak

- pKa

- berat dan volume molekul

- kelarutan dalam air

- kestabilan obat

Faktor formulasi juga mempengaruhi disolusi dan bioavailabilitas obat. Bentuk sediaan obat

larutan tidak mengalami disolusi, dan bentu sediaan suspense lebih mudah diabsorpsi

daripada bentuk padatnya.

1.3. Penghantaran obat dan penargetan

Terminology :

Prolonged / sustained release : system penghantaran yang memperpanjang kadar terepeutik

obat dalam darah atau jaringan dalam waktu tertentu.

Zero-order release : pelepasan obat yang tidak berubah dengan waktu / konstan dalam waktu

tertentu.

Bio-responsive release : system pelepasan obat sebagai respons dari stimulus biologi (contoh

; kadar glukosa darah dapat mengakibatkan pelepasan insulin dari bentuk sediaan obat)

Modulated / self-regulated release : sistim penghantaran obat dalam jumlah tertentu yang

dikontrol oleh pasien.

Rate-contolled release : system penghantaran obat pada kecepatan tertentu baik sistemik atau

local untuk waktu yang telah ditentukan.

Targeted-drug delivery : system penghantaran obat untuk mencapai daerah yang ditergetkan.

1.4. Pelepasan obat terkontrol (Rate Controlled release)

System pelepasan obat terkontrol merupakan pelepasan obat dengan kecepatan konstan

dengan konsentrasi obat dalam darah tidak bervariasi terhadap waktu.

Meskipun banyak obat yang kecepatan pelepasannya terkontrol, tapi mekanisme untuk

mengontrol pelepasan obatnya hanya beberapa, yaitu :

diffusion-controlled release mechanism

dissolution-controlled release mechanism

osmosis-controlled release mechanism

mechanical-controlled mechanism

bio-responsif controlled release mechanism

Diffusion controlled release

Dalam hal ini, obat harus berdifusi melalui membrane polimer atau polimer atau matrik lipid

untuk dapat dilepaskan. Pembawanya dibagi menjadi 2 tipe :

reservoir : obat dikelilingi membrane polimer pengontrol kecepatan

matrik : obat didistribusikan melalui fasa kontinu yang terdiri dari polimer atau lipid.

Dissolution controlled release

Pembawa yang mengontrol pelepasan obat dengan disolusi, pelepasan obatnya dikontrol oleh

kecepatan disolusi dari polimer, dibagi menjadi 2 tipe :

reservoir : obat dikelilingi polimer membrane yang mengandung obat, setelah periode

tertentu polimer membrane akan larut dan melepaskan obat.

Matrik : obat didistribusikan keadaan polimer matrik, yang akan larut sesuai waktu yang

ditentukan sambil melepaskan obatnya.

Tipe Route Contoh :

Reservoir Parenteral

Ocular

Transdermal

Norplant subdermal implant

Ocusert implant

Vitasert intravitreal implant

Transdermal patch system

Vaginal Cernidil vaginal insert

Estring vaginal ring

Matrix Parenteral

Transdermal

Compudose cattle growth implant

Deponit transdermal patch

Dissolution-controlled reservoir devices

Disini obat yang dilepaskan dikontrol oleh ketebalan dan kecepatan disolusi dari membrane

polimer disekeliling inti.

Dissolution-controlled matrix devices

Pada keadaan ini, obat yang dilepaskan dikontrol oleh disolusi dari matrik. Ukuran matrik dan

jumlah obat yang dilepaskan berkurang sesuai dengan proses disolusi dan waktu.

Osmosis-controlled drug release

Tekanan osmosa dapat digunakan untuk melepaskan obat dengan kecepatan konstan dari sistim,

dimana pelepasan obat dapat diatur dalam orde nol, tidak tergantung dari lingkungan. Kecepatan

pelepasan obat pada in vitro sama dengan in vivo.

Mechanical-controlled drug release

Mechanical-controlled drug release merupakan alat seperti penghantaran obat intravena yang

biasa digunakan di rumah sakit. Dimana dokter dan pasien dapat mengontrol kecepatan infuse

obat secara berselang dengan jumlah obat tertentu.

Bio-responssive controlled drug release

Sistim ini mengetur pelepasan obat sebagai respon untuk mengubah keadaan sekitarnya. Contoh,

pelepasan obat yang dikontrol oleh PH atau kekuatan ion karena system polimer yang

mengembang.

Bab 2 Bentuk sediaan obat / pembawa

2.1. Molekuler

Obat dapat berikatan secara kovalen dengan pembawa yang larut dalam air seperti monoclonal

antibodies, karbohidrat, lectins dan immune-toxins. Sistim ini digunakan untuk mencapai tempat

kerja melalui parenteral. Pelepasan molekul obat pada tempat kerja dengan cara enzimatik atau

hidrolisa.

2.2. Nano dan mikropartikel

Nanopartikel merupakan koloid partikel padat, umumnya berukuran kurang dari 200 nm.

Polimer sintetik sperti poly (lactide-co-glycolide), banyak digunakan dalam penyediaan system

penghantaran obat mikropartikulat dan juga implant biodegradable.

2.3. Makrodevices

Makrodevices banyak digunakan dalam berbagai aplikasi, termasuk :

Parenteral drug delivery : pompa mekanik, implant

Oral drug delivery : tablet dan kapsul dengan pelepasan obat terkontrol

Buccal drug delivery : buccal adhesive patches, film

Transdermal drug delivery : transdermal patches, iontophoretic devices

Nasal drug delivery : nasal spray,drops

Pulmonary drug delivery : metered-dose inhalers, dry-powder inhalers, nebulizers.

Vaginal drug delivery : vaginal rings, creams, sponges

Ophthalamic drug delivery : tetes mata

2.4. Bentuk sediaan obat ideal

Kenyamanan pasien

System penghantaran parenteral menggunakan jarum suntik, selain rasa nyeri juga harus

dilakukan oleh seorang yang ahli dibidangnya.

Reproducibility

Bentuk sediaan obat harus dapat menghantarkan obat dengan tepat dan hasil yang tidak berubah,

terutama untuk obat dengan indeks terapi yang sempit.

Mudah diakhiri

Bentuk sediaan obat harus mudah dilepaskan dari akhir aplikasinya, atau ketika ada kontra

indikasi.

Biokompatibilitas dan tidak ada reaksi tambahan

System penghantaran obat tidak boleh toksik dan imunogenik.

Luas efektif area kontak

Bertambahnya luas area kontak dengan obat dengan permukaan yang mengabsorpsi dapat

menambah jumlah obat yang diabsorpsi.

Waktu kontak yang diperpanjang

Bentuk sediaan obat harus memfasilitasi waktu kontak yang diperpanjang antara obat dan

permukaan yang memfasilitasi absorspsi.

2.5. Route perjalanan obat

Klasifikasi route sistim penghantaran obat :

1. Sistim saluran cerna

- Oral

- Rectal

2. Parenteral

- Injeksi subcutan / intra muscular / intra vena / intra arteri

- Implant

3. Transmukosa

- Bukal

- Sublingual

- Mukosa saluran cerna lambung / usus

4. Transnasal

5. Pelepasan obat lewat paru-paru

6. Pelepasan obat melalui kulit

- Obat topical

- Transdermal

7. Pelepasan obat transokular

8. Pelepasan obat transvaginal

2.6. Hal-hal yang mempengaruhi masuknya obat kedalam sirkulasi sistemik

Besarnya luas permukaan

Besar luasnya permukaan mempengaruhi absorpsi. Contoh ; adanya villi dan microvilli pada

usus kecil saluran cerna memperluas permukaan, sehingga daerah ini sangat penting untuk

penghantaran obat.

Aktivitas metabolic yang rendah

Enzyme dapat mendeaktivasi obat yang akan diabsorpsi. Bioavailabilitas obat yang rendah dapat

disebabkan oleh aktivitas enzim yang tinggi, seperti pada saluran cerna.

Waktu kontak

Lamanya waktu kontak denga jaringan pengabsorpsi dapat mempengaruhi jumlah obat yang

melalui mukosa.

Suplai darah

Untuk memindahkan obat dari tempat absorpsi ketempat kerja diperlukan aliran darah yang

cukup.

Aksesibilitas

Pada daerah tertentu, seperti alveoli pada paru-paru, tidak siap untuk diakses dan perlu bahan

tambahan / kondisi tertentu untuk membentu obat mencapai tempat kerja.

Penghantaran obat ke daerah tertentu ada yang susah, tapi ada yang mudah seperti pada kulit.

Variabilitas yang rendah

Variabilitas yang rendah penting untuk reprodusibilitas penghantaran obat. Khususnya untuk

obat yang poten dengan index terapi yang sempit.

Permeabilitas

Makin permeable suatu epitel maka makin tinggi juga daya absorpsinya. Beberapa epitel relative

lebih permeable dibanding yang lainnya.

Bab 3 Perkembangan penghantaran obat parenteral

3.1. Keterbatasan obat parenteral konvensional

Beberapa keterbatasan penghantaran obat perenteral konvensional, dimana pemberian secara

intra vena dapat dapat mengurangi indek terapi obat, seperti :

Distribusi : pada penghantaran obat intra vena, obat didistribusikan keseluruh bagian

tubuh dan mencapai jaringan dan organ yang bukan target, menyebabkan pemborosan

obat dan kemungkinan efek samping.

Metabolism : obat dimetabolisme segera dalam hati dan organ lain

Ekskresi : obat dibersihkan secara cepat dari tubuh melalui ginjal

Sebagai hasil dari proses ini, hanya sebagian kecil obat yang akan mencapai jaringan target,

cepat dibersihkan dan tidak cukup untuk mencapai efek yang diinginkan.

3.2. Sistim penghantaran dan penargetan obat yang ideal

Antara lain :

Obat mempunyai target spesifik kepada sel atau jaringan target

Menjaga obat agar diluar organ, sel, atau jaringan yang bukan target

Meminimalisasi pengurangan kadar obat ketika mencapai target

Melindungi obat dari metabolism

Melindungi obat dari klirens dini

Menahan obat pada tempat kerja selama waktu yang dikehendaki

Memfasilitasi transport obat ke dalam sel

Menghantarkan obat ke target intraselular

Harus biokompatibel, biodegradable, dan non-antigenik.

3.3. Komponen untuk penghantaran dan penargetan obat

Komponen Tujuan

Bagian aktif (active moiety) Untuk mencapai efek terapeutik

Sistim pembawa (larutan atau partikulat) Untuk pendistribusian obat yang baik

Untuk melindungi obat dari metabolism

Untuk melindungi obat dari klirens dini

Ligan (homing device) Untuk menspesifikasi target obat, sel atau

organ

3.4. Sistim pembawa partikulat

Biasanya mempunyai 3 karakteristik :

Ukuran : minimum 0,02 µm, maksimum 10-30 µm

Semuanya biodegradable

Obat yang bergabung dengan pembawa,kecepatan pelepasan obat dikontrol secara difusi

atau degradasi.

Dalam melihat keuntungan dan kerugian pembawa partikulat atau yang larut, harus

mempertimbangkan juga anatomi, fisiologis, dan patologisnya.

Tubuh terdiri dari banyak kompartemen dan jangan dibayangkan seperti kolam luas tanpa

internal barrier untuk transportasi. Kemampuan makromolekul atau partikulat untuk bergerak

atau berpindah tempat tergantung dari sifat fisikokimianya, khususnya :

Berat / ukuran molekul

Muatan

Hidrofobisitas permukaan

Adanya ligan untuk interaksi dengan reseptor

Dalam hal permeabilitas endothelial, efek dari makrofag yang kontak langsung dengan sirkulasi

darah harus dipertimbangkan.

3.5. Penargetan pasif dan aktif

Penargetan pasif (passive targeting)

Penargetan pasif menggunakan pola distribusi pasif (natural) dari pembawa obat dalam tubuh

dan tidak ada ligan pada pembawanya.

Penargetan aktif

Strategi active targeting menggunakan ligan yang ditempelkan pada pembawa, untuk

menghantarkannya ke sel, jaringan, atau organ yang spesifik. Sistim penghantaran ini biasanya

terdiri dari 3 bagian : pembawa, ligan, dan obat.

3.6 Pembawa Partikulat

Liposom

Liposom merupakan struktur vesicular yang terdiri dari satu atau lebih lipid bilayer yang

menyelubungi inti cair. Liposom dapat bertindak sebagai pembawa baik untuk obat yang

larut air maupun larut lemak. Liposom dapat digunakan secara luas pada berbagai macam

obat, misalnya antitumor dan antimikroba, senyawa pengkelat, peptide, protein, dan

materi genetik.

Polimerik Misel

Polimer misel digunakan sebagai media perantara dalam sediaan injeksi yang

mengandung obat yang sulit larut dalam air.

Pembawa lipoprotein

Lipoprotein adalah sistem pembawa lipid endogen yang terdiri dari satu inti lipid dan satu

lapisan tempat apolipoprotein ditemukan.

Bab 4 Bentuk sediaan obat implant

Implant merupakan satu unit sistem penghantaran obat yang dibuat untuk menghantarkan

obat dengan kecepatan tertentu. Implant dapat berbentuk, antara lain:

Polymer: biodegradable atau non-biogradabel dengan berbagai bentuk (batang, silinder,

cincin, film dll), ukuran dan mekanisme pelepasan obat.

Mini-pumps: di mana diberikan energy oleh mekanisme osmosa atau mekanik.

Implant biasanya digunakan untuk terapi awal, biasanya dimasukkan kedlam subkutan

bagien lengan atas, permukaan anterior dari paha atau bagian bawah abdomen.

Keuntungan dan kerugian implant

Keuntungan

1. Kenyamanan

Konsentrasi obat dalam darah dapat dikontrol dalam jangka waktu tertentu

2. Kepatuhan

Kapatuhan bertambah karena pasien tidak aka nada yang lupa minum obat.

Kerugian

1. Invasif

Dapat mengurangi kenyamanan karena dokter ahli yang menangani perlu

waktu khusus.

2. Pemberhentian obat

Harus diangkat impant tersebut pada akhir pengobatan

3. Bahaya kerusakan alat

Dapat menyebabkan kegagalan terapi

Bab 5 Bentuk sediaan obat peroral

Bentuk sediaan obat peroral merupakan sediaan obat untuk sistemik yang mudah

digunakan, murah, dan banyak digunakan. Faktor formulasi mempengaruhi

bioavailabilitas peroral obat-obat konvensional seperti solution, emulsi, kapsul, tablet, dll.

Keuntungannya, mudah dan nyaman digunakan pasien, area absorpsi yang luas, banyak

pembuluh darah, pada pelepasan obat terkontrol dapat mengontrol kadar obat dalam

jangka waktu tertentu. Kerugiannya, variabilitas yaitu kecepatan dan jumlah obat yang

diabsorpsi dari bentuk sediaan obat, adanya reaksi tambahan berupa iritasi local dan

sensitisasi obat, juga PH ada beberapa obat yang rusak dengan suasana asam lambung.

Bab 6 Penghantaran Obat Transdermal

6.1. Faktor-faktor yang mempengaruhi pelepasan obat transdermal

a. Stratum korneum merupakan penghalang utama

b. Variabilitas daerah permukaan kulit yang ditempel patch

c. Kondisi kulit

d. Umur

e. Iritasi ulit

6.2. Keuntungan dan kerugian bentuk sediaan obat transdermal

Keuntungan :

- Mencegah metabolisme presistemik di hati dan saluran cerna

- Menguranggi variabilitas anatr pasien

- Kadar obat dapat dikontrol pada sirkulasi sistemi untuk obat yang kerjanya diperpanjang

- Untyk kerja obat yang diperpanjang dapat menguranggi frekuensi pemberian obat

- Meningkatkan kemudahan pemakaian obat dan kenyamanan pasien

- Pelepasan obat dapat mudah diakhiri dengan cara melepaskan patch

Kerugian :

- Terbatas untuk obat-obat poten lebih kecil atau sama dengan 10mg

- Mempunyai kelarutan yang baik dalam air dan minyak

- Kadang-kadang mengiritasi kulit.

Bab 7 Penghantaran obat intra nasal

Faktor-faktor yang mempengaruhi bioavailabilitas nasal

- Luas permukaan untuk absorpsi

- Aliran darah

- Waktu kontak

- Penyakit

- Aktivitas ensim

- Mukus

keuntungan dan kerugian bentuk sediaan obat intra nasal

- Area permukaan untuk absorpsi obat luas

- Banyak supplay darah

- Aktivitas metabolisme yang rendah di bandingkan peroral

- Rongga hidung adalah akses untuk penghantar obat

Bab 8 Penghantaran obat melalui paru-paru

Pengahantaran obat melalui paru-paru terutama digunakan untuk mengobati jalan nafas

untuk lokal sperti obat anti ashma. Paru-paru juga digunakan untuk menghantarkan obat kedalam

sirkulasi sistemik dan efeknya pada bagian tubuh tertentu.

Obat ergotamine tartrat (aerosol) di gunakan dalam bentuk inhaler untuk pengobatan

migrain. Anestesi dalam bentuk gas , seperti halotane digunakan melalui paru-paru.

Keuntungan dan kerugian penghantar obat melalui paru-paru

Obat untuk efek lokal

Penghantar obat anti ashma dan obat lokal lainnya pada bagian tertentu dari paru-paru

mempunyai beberapa keuntungan :

- Dosis di kurangi

- Konsentrasi rendaj menguranggi efek samping

- Onset of action yang cepat

- Menghindari reaksi saluran cerna dan metabolisme hati

Kerugian penghantar obat untuk lokal :

- Efek samping lokal

- Pasien tidak dapat menggunakan alat dengan benar

Teknologi untuk penghantar obat melalui paru-paru

Untuk ashma misalnya berupa aerosol, yaitu sistim koloid bahan padat/cair didalam gas.

Ada 3 kategori aerosol untuk terapi inhalasi :

- Nebulizers

- Pressurized metered-dose inhaler (pMDI)

- Dry powder inhaler (DPI)

Bab 9 Penghantaran obat melalui vagina

Sampai saat ini pengobatan melalui vagina terbatas untuk obat topikal dalam pengobatan

lokal dengan berbagai kondisi seperti anti infeksi termasuk anti bakteri, anti jamur, anti virus dss.

Keuntungan dan kerugian penghantaran obat melalui vagina

Keuntungannya :

- Area permukaaan yang relatif luas

- Mempunyai banyak suplay darah

- Metabolisme terhadap obat-obat peptida dan protein lebih rendah di bandingkan

dengan saluran cerna

- Mempunyai permeabilitas tinggi terhadap beberapa obat

- Relatif digunakan

Kerugian :

- Terbatas untuk obat-obat yang potent

- Jumlah cairan vaginal yang terbatas, dapat mengakibatkan iritasi oleh sediaan

obat

- Flutuasi ketebatalan dinding vagina dan PH,sehingga tidak dapat untuk obat

dengan indeks terapi sempit

- Otot disekitar vagina tidak cukup kuat seperti rectum, sehingga obat dapt keluar,

dapat dicegah dengan menggunakan obat sebelum tidur

- Kendala dari siklus menstruasi, kehamilan dan lain-lain

Obat yang di hantarkan melalui vagina

Estrogen dan progesteron, sebagai kontrasepsi, terapi hormon, program fertilitasi

invivo

Penghantar untuk obat peptide seperti gonadotropin releasing hormone dan

insulin

Nonoxynol-9 spremisida yang juga antivirus berupa diafragma

Vaginal vaccine untuk mengobati infeksi traktus urinarius yang berulang

Bab 10 Penghantaran obat melaui mata (Ophthalamic drug delivery)

Obat-obat seperti peptida, protein dan asam nukleat tidak dapat diberikan peroral, tapi

harus diberikan secra intravena. Alternatif lain yaitu transdermal dengan intra nasal. Tidak

seperti route lain, ophtalmic drug delivery hanya digunakan untuk pengobatan lokal pada mata

dan tidak digunakan untuk sistemik.

Pada penghantaran obat intra okular lebih susah untuk di capai , biasanya dengan

suntikan dan implant.

Beberapa obat dapat masuk kedalam jaringan okular melalui sistemik seperti

acetazolamide untuk pengobatan glaukoma, juga steroid dan antibiotik dan berprnetrasi kedalam

mata. Pengobatan sistemik merupakan pilihan utama untuk penyakit mata di bagian posterior

seperti saraf mata, retina dan uveal tract. Kerugian sistemik ialah semua bagian tubuh terkena

aksi dan obat dimana hanya sebgaian kecil saja yang pelu diobati.

Metil selulosa merupakan eksipien untuk menambah kekentalan larutan yang berguna

dalam hal :

- Melokalisasiobat di tempat tertentu, sehingga menambah bioavilabilitas

- Menambah kontak pada tempat absorpsi, membantu permiabilitas jaringan

- Memperpanjang waktu kerja obat , sehingga mengurangi frekuensi pemberian

Carbomer merupakan polimer dari poly (acrylic acid) banya digunakan diindustri farmasi

dan kosmetik mempunyai beberapa keuntungan antara lain :

- Pada konsentrasi rendah mempunyai viskositas yang tinggi

- Menempel pada mukosa dengan kuat tanpa iritasi

- Dapat bercampur dengan banyak obat

- Pasien merasa nyaman

- Mempunyai toxisitas rendah

Bab 11 Penghantaran obat melalui susunan saraf pusat

Obat-obat yang sering digunakan pada susunan saraf pusat termsuk obat ganguan jiwa

( obat seperti depresi, cemas) epilespiparkinson’s disease, alzheimer disease, nyeri dan tumor

otak .

Idealnya obat-obat untuk pengobatan penyakit susunan penyakit susunan saraf pusat

langsung di berikan pada site on action . umunnya obat tida dapat masuk kedalam otak melalui

sirkulasi darh masuknya melalui molekul obat ke otak di atur oleh blood-brain barrier /BBB

Penghantaran obat ke dalam otak :

- Intracerebroventricular drug infusion ( dipengaruhi oleh physical barrieers ,

enzim-enzim , afinitas obat, difusi dari obat)

- Implant

- Revesibel BBB disruption

- Immunoliposome

Immunoliposome

Dapat digunakan untu menghantarkan obat ke otak dengan memakai sistem receptor-

mediated transcytosis, dimana obat dijerap dalam pembawa liposome dengan perantaraan

PEG.

Contoh obat : kanker