MAKALAH BIOANALISA

RANCANGAN OBAT BARU (QSAR)

“VILDAGLIPTIN”

Disusun oleh :

Luciana Prinsia (050801029)Nirmala Sigi P (050801037)Okvitia N (050801040)Riski U (050801045)Santi Listyas J (050801048)

Pengampu :Indriati Hapsari, S.Farm, Apt

BAB I

PENDAHULUAN

Lebih dari Sepuluh tahun yang lalu, pilihan oral anti hiperglikemik untuk penderita,

banyak diperdebatkan. Sulfonilurea (SU) merupakan satu-satunya golongan yang pada waktu itu

ada, dan dari golongan inipun efikasi, efek sampingnya berbeda-beda antara satu dengan yang

lainnya. Situasi saat ini lebih mengutamakan evaluasi pengobatan dari berbagai kategori, dengan

mekanisme kerja yang berbeda-beda. Para dokter harus lebih memikirkan untuk memberikan

OAD, baik golongan Sulfonilurea (SU), Biguanida (Metformin), Penghambat glukosidase alpha

(AGI/Alpha Glucosidase Inhibitor), Meglitinid, Thiazolidindion (TZD), Resin asam empedu

(BAR/Bile Acide Resin), atau Penghambat DPP-4. Disamping itu juga ada beberapa sediaan

dalam bentuk injeksi, yang digunakan untuk mengatasi hiperglikemia. Artikel ini memberikan

pandangan mengenai sistim ensim DPP-4, beserta farmakologi dan penggunaan klinis dari

Penghambat DPP-4.

Harapan baru telah muncul bagi para penderita diabetes di Indonesia khususnya yang

menjalani pengobatan tetapi belum juga menunjukkan perbaikan yang signifikan. Kini telah

hadir obat generasi baru berzat aktif vildagliptin yang di klaim memiliki keunggulan

dibandingkan kelompok obat atau generasi sebelumnya. Misalnya saja pada penyakit diabetes

melitus merupakan penyakit kronis yang ditandai dengan hiperglikemia (tingginya kadar glukosa

dalam darah). Diabetes melitus dapat mengakibatkan kerusakan pada beberapa organ tubuh

seperti: mata, syaraf, ginjal, dan juga berkontribusi untuk berkembangnya proses penyakit

aterosklerosis yang akan berefek pada gangguan jantung, otak dan organ lain dalam tubuh.

Prevalensi diabetes melitus di seluruh dunia mengalami peningkatan yang cukup besar. Di tahun

2003, prevalensi di daerah urban sebesar 14.7% (8.2 juta jiwa), sedangkan di daerah rural 7.2%

(5.5 juta jiwa) dibandingkan dengan total populasi di atas usia 20 tahun. Jadi total prevalensi

sebesar 13.8 juta jiwa.

World Health Organization (WHO) memprediksi kenaikan pasien diabetes di Indonesia

dari 8,4 juta pada tahun 2000 menjadi sekitar 21,3 juta pada tahun 2030. (Konsensus

Pengelolaan Diabetes Melitus 2006). Berdasarkan data IDF (International Diabetes Federation)

tahun 2002, Indonesia merupakan negara ke-4 terbesar untuk prevalensi diabetes melitus. Untuk

itu, diperlukan penanganan yang tepat bagi penderita diabetes melitus tipe 2.

Di Indonesia, penatalaksanaan diabetes mellitus tipe 2 mengacu kepada:

1. Edukasi

2. Terapi gizi medis

3. Latihan jasmani Intervensi farmakologis.

Saat ini ada 4 macam Obat Hipoglikemik Oral (OHO) yaitu:

1. Pemicu sekresi insulin/insulin secretagogue: Sulfonylurea, dan Glinid Penambah

sensitifitas insulin: Metformin, Tiazolidindion

2. Penghambat glukoneogenesis: Metformin

3. Penghambat absorpsi glukosa: penghambat Glukosidase alfa

“Pada bulan Oktober 2008 ini, PT Dexa Medica memasarkan Obat Hipoglikemik Oral yang

baru yaitu: VILDAGLIPTIN ke seluruh Indonesia. VILDAGLIPTIN diproduksi oleh PT

Novartis Indonesia," menurut Dorothy Maria Dharma, Head of Marketing & Sales Sinergi PT

Dexa Medica, saat Media Edukasi Penatalaksanaan Diabetes – VILDAGLIPTIN: Terapi Baru

Penyakit Diabetes Melitus Tipe 2, yang diselenggarakan PT Dexa Medica pada Kamis 16

Oktober 2008, di Jakarta.

Vildagliptin akan dipasarkan PT.Dexa Medica efektif mulai Oktober 2008 ini. Obat ini

sebenarnya ditemukan oleh Novartis, perusahaan yang berpusat di Swiss. Novartis dan Dexa

Medica melakukan sharing competency sehingga dapat dipasarkan ke konsumen Indonesia.

BAB II

ISI

A.PENGERTIAN

Vildagliptin memperlihatkan kemampuan memperbaiki fungsi sel. Kerusakan progresif

pada fungsi sel pankreas yang terjadi pada T2DM (Type 2 Diabetes Mellitus) yang diikuti

dengan hilangnya massa sel, lebih besar dikarenakan apoptosis yang meningkat.

Vildagliptin adalah Dipeptidyl peptidase-4 Inhibitor (DPP-4 Inh) yang poten, selektif dan

reversibel. Melalui mekanisme aksi ini, VILDAGLIPTIN memperpanjang waktu kerja GLP-1

sehingga terjadi peningkatan insulin dan sekaligus menekan sekresi glukagon sehingga terjadi

kontrol glukosa darah yang diinginkan.

Vildagliptin memperbaiki sensitivitas sel dan terhadap glukosa, karena meningkatnya

glucose-dependent insulin secretion dan menurunkan sekresi glukagon.

Vildagliptin (sebelum diidentifikasi LAF 237, nama dagang Galvus) adalah agen

hiperglikemi oral anti baru (obat anti diabetes) yang baru peptidase dipeptydyl-4 (DPP-4)

inhibitor kelas obat. Vildagliptin menghambat inaktivasi GLP-1 dan GIP oleh DPP-4,

memungkinkan GLP-1 dan GIP untuk mempotensiasi sekresi insulin dalam sel beta dan

menekan pelepasan glukagon oleh sel – sel alfa di pulau Langerhans pancreas. Vildagliptin telah

ditunjukkan untuk mengurangi hiperglikemia pada diabetes mellitus.tipe 2.

Gambar: Galvus (vildagliptin) obat oral yang dikonsumsi sekali sehari untuk penderita diabetes

tipe 2. Vildagliptin bekerja dengan meningkatkan jumlah dua hormon inkretin yang ditemukan di

tubuh disebut glucagon-like peptide-1 (GLP-1) dan glucose-dependent insulinotropic peptide

(GIP).0

Vildagliptin bertindak sebagai inhibitor protein Dipeptidyl Peptidase-4 (DPP-4 Inh) yang poten,

selektif, dan reversible. Secara sederhana, obat ini bekerja dengan cara memperbaiki fungsi sel

beta pancreas (sel yang memproduksi insulin) dan sel alfa pancreas (yang memproduksi

glucagon) serta memperbaiki sensitivitas insulin.

B. MEKANISME KERJA

Obat-obat kelompok terbaru ini bekerja berdasarkan penurunan efek hormon incretin.

Inccretin berperan utama terhadap pruduksi insulin di prankeas dan terpenting adalah GLPI dan

GIP, yaitu glukagon like peptide dan glucose dependent insulinotropik polipeptide. Inkretin ini

diuraikan oleh suatu enzim khas DPP-4 dipeptidyl peptidase. Dengan penghambatan enzim ini ,

senyawa gliptin mengurangi penguraian dan inaktivasin increptin , sehingga kadar insulin

meningkat.

Hormon Inkretin dan DPP-4

Begitu banyak didiskusikan mengenai DPP-4 dan penghambat DPP-4, dan hal ini tidak

lengkap bila tidak membahas mengenai hormon inkretin endogen yaitu: GLP-1 (Glucagon-like

peptide-1) dan GIP (Glucose-dependent insulinotropic Polypeptide). Kedua hormon ini (GLP-1

dan GIP) dikeluarkan oleh sel L (GLP-1) dan sel K (GIP) yang berada di saluran pencernaan.

GLP-1 dan GIP dikeluarkan bila ada stimulasi (perangsangan) glukosa intraluminal (glukosa di

dalam usus). Baik GLP-1 maupun GIP akan mengakibatkan peningkatan sekresi insulin, karena

kedua hormone ini dikeluarkan berdasarkan glucose-dependent. GLP-1 juga berkontribusi untuk

menjaga homeostasis (keseimbangan) glukosa, melalui efeknya terhadap biosintesa

(pembentukan) insulin, dan penghambatan pelepasan glukagon.

GLP-1 akan menstimulasi (merangsang) sekresi (dikeluarkannya) insulin hanya bila

dalam kondisi hiperglikemi. Dalam hal ini GLP-1 memiliki risiko minimal terhadap

hipoglikemia. Jadi GLP-1 merupakan molekul yang bersifat sebagai anti hiperglikemia. GLP-1

juga berkaitan dengan kenyamanan, karena GLP-1 bersifat menurunkan pengosongan lambung.

Penderita dengan DM tipe 2, memiliki kadar GLP-1 yang rendah, tetapi tetap memiliki

kemapuan untuk menjalankan fungsinya. Jadi sangatlah mungkin memperbaiki kontrol glikemik,

dengan cara pemberian GLP-1 dari luar.

Sangat disayangkan, karena kondisi fisiologis, GLP-1 dan GIP sangat cepat di non-

aktifkan oleh ensim DPP-4. Akibatnya GLP-1 dan GIP tidak dapat menjalankan fungsinya

dengan baik. Untuk itu dibuatlah molekul yang dapat menurunkan degradasi (pembongkaran)

oleh DPP-4, sehingga efek dari GLP-1 bisa tetap berfungsi. Ada 1 jenis obat yang mengandung

GLP-1, yang disebut dengan golongan GLP-1 analog (berisi Exenatide). Obat ini sudah ada di

pasar Amerika. Dan obat lain dari golongan GLP-1 analog, yaitu yang mengandung Liraglutide,

sampai saat ini masih diteliti (penelitian baru sampai fase lll.

Selain GLP-1 analog, ada molekul lain yang dapat menghambat aktifitas DPP-4.

Penghambat DPP-4 dapat memperpanjang aktifitas kerja dari GLP-1 endogen, dan hal ini sangat

menarik. GLP-1 analog merupakan struktur protein (molekulnya besar), dan umumnya

permberian secara injeksi. Sama seperti exenatide, juga diberikan secara injeksi. Dalam hal ini

Obat Penghambat DPP-4, dibentuk dari molekul yang lebih kecil, sehingga dapat diabsorpsi

(diserap) dari saluran gastro intestinal. Jadi Obat Penghambat DPP-4 dapat dibuat dalam bentuk

tablet, dan diberikan secara oral. Obat penghambat DPP-4 yang mengandung Sitagliptin, dengan

nama Januvia sudah ada di pasar OAD. Januvia sudah di approve oleh FDA (Food Drug

Administration). Ada lagi golongan Penghambat DPP-4 yaitu: Vildagliptin (juga sudah ada di

pasar OAD), Saxagliptin, Alogliptin dan Denagliptin. Saxagliptin, Alogliptin dan Denagliptin

saat ini masih dalam pengembangan, belum ada di pasar OAD. Penghambat DPP-4 merupakan

golongan OAD baru yang saat ini sangat diperhitungkan sebagai pilihan OAD untuk terapi

hiperglikemia.

C. Efek penghambat, Efek samping, Kontra indikasi dan Perhatian untuk Vildagliptin.

Efek Penghambat DPP-4

Berdasarkan system kerja ensim DPP-4, penghambatan DPP-4 ini akan meningkatkan kadar

GLP-1, dan akan memiliki efek sebagai antihiperglikemik. Efek ini telah dibuktikan baik pada

binatang maupun pada hewan. Penelitian pada binatang (tikus gemuk yang diabetes), dilakukan

untuk mengevaluasi peranan dari Penghambat DPP-4, dan terbukti:

   Memperbaiki toleransi glukosa

  Meningkatkan sekresi insulin

  Memperlambat kejadian diabetes berat.

Penelitian binatang ini telah membuktikan bahwa Penghambat DPP-4, memperbaiki

sensitifitas insulin juga, dan dapat menurunkan toksisitas glukosa. Hal ini telah dibuktikan

dengan Penghambat DPP-4, dapat memperbaiki jumlah GLP-1 endogen, sehingga GLP-1 dapat

merangsang sel beta pankreas. GLP-1 juga memiliki efek anti apoptosis terhadap sel beta

pankreas, sehingga GLP-1 dapat menurunkan kematian sel beta pankreas.

Penghambat DPP-4 erat hubungannya dengan peningkatan jumlah sel beta pankreas, dan

pembentukan baru (neogenesis) sel beta pankreas melalui streptozotocin. Jadi pada tikus gemuk

yang diabetes tersebut telah terbukti bahwa: Jumlah sel beta pankreas menjadi banyak, dan sel

beta yang sudah rusak dapat berfungsi kembali (neogenesis). Penelitian ini memang belum

dicoba ke manusia. Tetapi tidak diragukan bahwa hal ini juga bermanfaat pada manusia, dan

Penghambat DPP-4 merupakan golongan OAD baru yang berpotensi untuk mencegah DM tipe

2.

Obat Penghambat DPP-4 sangatlah inovatif,efek farmakologisnya dalam menghambat

degradasi (kematian GLP-1). Manfaat penggunaan Penghambat DPP-4 adalah:

  Menstimulasi (merangsang) sekresi insulin

  Menghambat sekresi glukagon

   Meningkatkan massa sel beta pankreas

  Memperlambat pengosongan lambung

 Tabel 1 membandingkan efek GLP-1 endogen dan Penghambat DPP-4.

Diabetes Tipe 2 Efek GLP-1 endogen Penghambat DPP-4

Gangguan sekresi insuin Stimulasi insulin dengan

mekanisme kerja Glucose-

dependent (bergantung pada

adanya glukosa)

Ya

Hiperglukagonemia Menekan sekresi Glukagon Ya

Penurunan massa sel beta

pancreas

Meningkatkan sintesa pro-

insulin (bakal insulin)

Ya

Jumlah kematian

(apoptosis) sel

beta meningkat

Menghambat apoptosis

(kematian) sel beta

Ya

Pengosongan lambung

menjadi cepat, menjadi

lambat atau normal

Memperlambat pengosongan

lambung

Tidak berpengaruh

Asupan energy berlebihan

(hiperkalori) / obesitas

Menekan nafsu makan/

Menurunkan berat badan

Tidak berpengaruh

terhadap nafsu makan.

Berat badan tidak meningkat

 

Melalui mekanismenya, Vildagliptin juga menghasilkan efek farmakologik dan klinik sbb:

1. Menghemat fungsi sel beta pankreas

2. Memperbaiki fungsi sel beta yang sudah rusak

3. Merupakan satu-satunya jenis OAD yang juga bekerja terhadap sel alfa

4. Minimal interaksi obat

5. Efektif terhadap obat pengobatan diabetes yang sudah gagal dengan terapi lain

Efek tidak diinginkan yang dilaporkan adalah sangat sedikit sekali, baik sebagai

monoterapi maupun terapi kombinasi. Dan tidak dijumpai kematian pada setiap studi

Vildagliptin.

Efek yang paling sering terjadi adalah nasofaringitis sedang, sakit kepala, dan pusing.

Efek hipoglikemia sangat sedikit dijumpai, baik sebagai monoterapi maupun terapi kombinasi

dengan anti hiperglikemik lainnya.

D. Farmakokinetik dan Interaksi obat Vildagliptin.

Vildagliptin tidak berefek pada usia, jenis kelamin, dan BMI (Index massa tubuh). Jadi

tidak diperlukan penyesuaian dosis pada ke 3 faktor di atas. Vildagliptin cepat diserap ke dalam

darah. Konsentrasi maksimal adalah 1-2 jam setelah pemberian oral. Bioavailabilitas hampir

sama dengan Sitagliptin, yaitu 85%. Steady stade (tetap berada dalam darah dengan kadar yang

stabil) adalah 70.5 liter.

Vildagliptin dihidrolisa menjadi metabolit yang tidak aktif. Vildagliptin terutama

diekskresi (dikeluarkan) melalui urin (85%), dan 15% melalui faeces (tinja). T1/2 Vildagliptin

yang dilaporkan adalah 1.68 – 2.54 jam. Vildagliptin tidak menghambat sitokrom P450. T1/2

tidak berdampak negatif pada penderita gangguan hati. Tidak dilaporkan adanya interaksi obat

pada penggunaan dengan Vildagliptin. 

Vildagliptin Vildagliptin

Systematic ( IUPAC ) name Sistematik ( IUPAC ) nama

( S )-1-[ N -(3-hydroxy-1-adamantyl)glycyl]pyrrolidine-2-carbonitrile (S) -1 -

N [- (3-hydroxy-1-adamantyl) glycyl] Pirolidina-2-carbonitrile