5

Gangguan differensiasi seksual : virilisasi pd genetik perempuan atau undervirilisasi pd genetik lelaki. - Kecemasan keluarga - Tantangan diagnosis dan tatalaksana bagi dokter.

Tahapan differensiasi seks :Penetapan kromosom seksPerkembangan gonad (belum terdifferensiasi)Differensiasi ductus internal dan genitalia eksternal

Genitalia pd bayi baru lahir ditentukan oleh ada atau tidaknya pengaruh genetik dan hormonal yg memulai proses aktif differensiasi seksual sbg laki-laki.Gangguan pd proses ini akan menyebabkan gangguan maskulinisasi komplit atau pd genetik wanita akan tjd virilisasi pd embrio yg sedang berkembang DSD

Male sexual differentiation is initiated by the SRY gene on the short arm of the Y chromosome. Under the influence of SRY, the undifferentiated gonad forms a testis: testosterone stimulates the wolffian structures (epididymis, vas deferens, and seminal vesicles), and anti-Mullerian hormone suppresses the development of the Mullerian structures (fallopian tubes, uterus, and upper vagina). The conversion of testosterone to dihydrotestosterone occurs in the skin of the external genitalia and masculinizes the external genital structures. Most of this male differentiation takes place by about 12 weeks, after which the penis grows and the testes descend into the scrotum.

Gen SRY (sex determining region Y gene) pd laki-laki akan mengaktivasi peristiwa kaskade differensiasi gonad sbg testis.

Pada minggu ke 8 s/d ke-12 gestasi, kadar gonadotropin plasenta meningkat, dan merangsang sel Leydig janin utk mengeluarkan testoteron serta merangsang sel sertoli utk mengeluarkan Mullerian inhibiting factor (MIF).

Minggu ke-9 gestasi, enzim 5 Reduktase dr sel target akan mengubah sebagian testosteron mjd 5 Dihidrotestosteron, merangsang diferensiasi genitalia eksterna lelaki, merangsang pertumbuhan tuberkel genital, fusi lekuk uretra, den pembengkakan labioskrotal utk membentuk glans penis, penis, dan skrotum

Bila tjd gangguan pd proses perkembangan genitalia yg demikian kompleks, maka akan tjd kelainan pd genitalia sesuai dgn pd tahapan mana gangguan tjd.

Differensiasi fenotip ductus internal embrio laki-laki dan perempuan

Differensiasi fenotip genitalia external pada embrio laki-laki dan perempuan

Differensisi sinus urogenital dan genitalia eksternal

Gangguan differensiasi seksual1. Gangguan differensiasi dan perkembangan gonad2. Virilisasi pada genetik wanita 3. Undervirilisasi pada genetik laki-laki

Gangguan differensiasi seksualGangguan differensiasi dan perkembangan gonad - Disgenesis gonad ( Seminiferous Tubule Dysgenesis (Klinefelters), Mixed Gonadal Dysgenesis,,Complete or partial Gonadal Dysgenesis, turner syndrome) - Hermafrodit sejati - 46 XX ( sex reversal) - Anorchia Congenital or Vanishing testes Syndrome

Virilisasi pada genetik wanita a. Hiperplasia adrenal kongenital - 21 hidroksilase - 11 beta hidroksilase - 3 beta HSD b. Defisiensi aromatase c. Exposure androgen atau progesteron intra uterinUndervirilisasi pada genetik laki-laki a. Aplasia Leydig Cell b. Gangguan Biosintesis testosterone c. Defect Androgen Receptor d. Gangguan produksi MIS

Gangguan differensiasi gonadSeminiferous Tubule Dysgenesis (Klinefelters)Abnormalitas yg paling sering pd laki-laki47 XXY (1 : 1000 laki-laki), juga 47 XXYY or mosaic 46XY/47XXYTubulus Seminiferus berdegenerasi dan digantikan oleh hyalineTestes kecil dan lembut, azoospermia, habitus tubuh perempuan, karakteristik seksual sekunder abnormal (tinggi, tidak ada rambut di wajah), mungkin oligospermia dan fertilTestosteron normal rendah, Peningkatan FSH/LH dan peningkatan estrogen (gynaecomastia risiko carcinoma)Terapi dengan androgen/mammoplasty reduksi/pengawasan terhadap keganasan

II. Mixed Gonadal DysgenesisMosaicism: 45 XO/ 46 XYPenyebab ambigus genitalia terbanyak keduaFenotip sering perempuanTerjadi karena kurangnya produksi MIS pada disgenesis testis unilateral dengan tuba fallopii ipsilateral.Tatalaksana termasuk penetuan jenis kelamin (2/3 perempuan), gonadectomy & screening untuk tumor Wilms

Klinis:

Testis unilateral (undescended)Streak Gonad Contralateral Struktur Mullery Persistent MasculinisationSebagianian besar perempuan dgn;Phallus membesarLipatan Labioscrotal Uterus /vagina & tuba

Peningkatan risiko:

Gonadoblastoma (20%)- testis > streak gonadTumor WilmsDenys-Drash Syndrome- Nephropathy /CRF- Abnormalitas Genital- TumorWilms- XX/XY mosaicism

III. 46 XY Complete Gonadal DysgenesisGenotipe laki-laki, Fenotipe perempuan dengan infantilisme seksualDisfungsi gen SRYSebagian besar datang saat remaja dengan pubertas terlambatPeningkatan FSH/LH meningkatkan androgen dan klitoromegali Risiko germ cell tumor (30% saat 30 tahun)Tatalaksana dengan gonadectomy and sulih hormon

IV. Hermaphrodit sejatiDitemukan ovarium dan testis2/3 pasien dibesarkan sebagai perempuan karena secara reproduksi potensial sebagai perempuanDifferensiasi struktur internal dan eksternal sangat bervariasi2/3 mempunyai ovotestis, 2/3 diantaranya mempuntai tuba fallopiiKehamilan mungkin terjadi bila ovarium normal, jaringan testis biasanya dysgenesis

V. 46 XX Males (sex reversal)1 dari 20000 lai-laki, 2% dari laki-laki infertilTestis dan genitalia eksterna normal, tetapi 10% hypospadia80% SRY positive Kemungkinan translokasi material kromosom Y ke kromosom X atau mutasi gen kromosom X.

VI. Regresi testis embrio/Anorchia Congenital or Vanishing testes Syndrome Karyotypev46 XY dengan absen testes, tetapi ditemukan bukti fungsi testis selama embriogenesisKemungkinan mutasi atau teratogen atau torsi bilateralVariasi mulai dari perempuan komplit sampai laki-laki dengan microphallus, skrotum kosong dan prostat tidak adaTidak ada testosterone, FSH/LH tinggi.

Hanya ada 1 X kromosom yang berfungsi1 : 2500 perempuan. Mosaic 45 X/46 XX (10%) 45 X/46 XY (3%)Oocyt berdegenerasi menjadi streak gonads saat lahirEstrogen berkurang, FSH/LH meningkat. Tidak ada perkembangan pubertas.Predisposisi virilisaisi dan gonadoblastoma (30%) dan GCT (50%)Tatalaksana termasuk:Pemberian Growth Hormon pada anak dan estrogen saat pubertasSampai 2/3 mungkin terdapat ovarium yang berfungsi- karena itu masih mungkin terjadi kehamilanStreak gonad diangakt (operasi) pada yang mosaicVII. Turners Syndrome (45 X0)

Fenotipe:

1. perempuan2. Perawakan pendek3. Tidak ada karakteristik seksual sekunder4. Gangguan somatis- web neck- Dada lebar- Jari pendek5 Anomali ginjal

Struktur internal pasien 46 XY dengan pure gonadal dysgenesis. Terdapat bilateral streak gonads dengan struktur mllerian, tuba fallopian, dan uterusB. Severe clitoral hypertrophy karena masculinisasi genitalia external pada pasien 46,XX pasien 46 XX dengan female pseudohermaphrodit karena congenital adrenal hyperplasia. C. Masculinisasi Incomplete genitalia external pada pasien 46,XY dengan malepseudohermaphroditism. Terdapat microphallus dengan hypospadia perineoscrotal dan bifid dan prepenile scrotum.

Virilisasi pada genetik wanitaFenotipe perempuan (46 XX) mempunyai ovarium tetapi terdapat maskulinisasi parsial dengan ambigus genitaliaPenyebab paling sering adalah Congenital Adrenal Hyperplasia (CAH)Jarang karena obat-obat androgen maternal atau tumor pada ibu

I. CONGENITAL ADRENAL HYPERPLASIADefek pada 1 dari 5 enzim yang terlibat dalam sintesis kortisolMenurunnya kortisol dan peningkatan ACTH dan steroid lain95% kasus karena defisiensi 21-hyrdroxylase1 : 5000 - 15000 di eropa

KORTIKOSTEROID HORMON SYNTETIK PATHWAY

a. 21 Hydroxylase Deficiency3 tipeSalt Wasting (75%)Simple Virilizing (25%)Non-classic (

Perempuan: Salt WastingPseudohermaphrodite wanitaGangguan steroidogenesis merupakan fenomena awal, karena itu maskulinisasi didapatkan sejak lahir (Klasifikasi Prader)Kehilangan garam menyebabkan kehilangan berat badan, muntah, dehidrasi dan gagal tumbuh, bahkan dapat terjadi krisis adrenal

Skala Prader

Laki-laki: VirilizingTampak normal saat lahirPrekositas somatic dan seksual < 2-3 tahunLittle Hercules

DiagnosisPrenatal:Amniotic 17 OH Progesteron Plasma 17 OH-Progesteron / Progesteron Urinary 17-Ketosteroids / Pregnanetriol21 gen Hydroxylase pd Kr.6 (CYP-21) dan pseudogene (CYP-21P). Mutasi menyebabkan inaktivasi gen CYP-21 aktif

: steroid oral pada ibu men suppresi ACTH, mencegah virilisation.: Harus diberikan saat minggu ke5, sebelum CVS / amniosintesis: Pengukuran efektif dengan mengukur kadar plasma 17 OH progesteron

TerapiSupresi ACTH dengan steroidHydrocortisone Mineralocorticoid ( jika salt loser)Genitoplasty saat 3-6 bulanAdrenalectomy pada kasus berat dimana sulit untuk mempertahankan supresi adrenal

Penyebab lain:11 beta Hydroxylase3 beta OH-Steroid Dehydrogenase17 HydroxylaseCongenital Adrenal Hyperplasia

b. Defisiensi 11 hidroksilaseJarang 11 deoksi steroid retensi garam dan steroid, plasma renin activityHipertensi karena 11 deoksikortikosteronHiperseksresi androgen adrenal virilisasi pd bayi wanitaTipe nonklasik dpt asimptomatikAnalisis genetik lesi gen CYP11B1

Defisiensi 3 OH-Steroid Dehydrogenase

Relatif jarang kortisol, aldosteron, dan steroid seksBentuk klasik virilisasi dan klitoromegali tjd pd pasien dgn genotip perempuan akibat meningkatnya DHEAPd genotip laki-laki DHEA tdk cukup utk perkembangan genitalia laki-laki shg tjd mikropenis dan hipospadiaAnalisis genetik : mutasi ge 3aHSD tipe 2Diagnosis : pregnenolon, DHEA dan 17 OH pregnenolon dan tes stimulasi ACTH. Plasma kortisol, aldosteron dan androstenedion rendah

Defisiensi 17 Hydroxylase

sekresi glukokortikoid dan steroid seks dan over produksi ACTH hipertensi, hipokalemiaWanita genitalia ambigus, seksual infantile Laki-laki male pseudohermaproditeDiagnosis : pregnenolone, progesteron, deoksikortikosteron, 18 OH kortikosteron dengan 17 OH pregesteron, androstenedion dan DHEAAnalisa genetik : mutasi gen pd Kromosom 10q24.3

Defisiensi AromataseAutosonal resesive pd individu 46 XXAnalisa genetik : CYP19 gene, 15q21.1Defisiensi aktifitas aromatase plasenta atau fetal menyebabkan peningkatan androgen dan virilisasi genitalia fetusIbu jyga mengalami virilisasi selama kehamilan

Maternal AndrogenBeberapa obat-obatan seperti progestin, norethindrone, dan ethisterone Stilbestrol Danazol berhubungan dengan maskulinisasi genitalia eksternal perempuan.

Androgen secreting tumors pada ibu dapat menyebabkan maskulinisasi pada fetus perempuan. Tumor adrenal menyebabkan maskulinisasi pada perempuan in utero sangat jarang

Individu 46 XY dengan with testes tetapi dengan berbagai derajat feminisasiAplasia Leydig CellGangguan Biosintesis testosteroneDefect Androgen ReceptorImpaired MIS productionUndervirilisasi pada genetik laki-laki

karyotype46 XY tetapi fenotipe perempuanTestes dapat diraba namun LH dan TestosteronTidak terdapat stimulasi testosterone dengan hCGTidak ada struktur Mullerian/vagina pendekHistolog: tidak ada sel LeydigLeydig Cell Aplasia / Abnormalitas reseptor LH

5 enzym terlibat dalam konversi kolesterol menjadi testosteron3 pada adrenal & testis2 pada testis sajaBiosintesis TestosteroneCholesterol side change cleavage 3 OH steroid Dehydrogenase17 Hydroxylase17,20 Lyase Deficiency17 OH steroid Oxioreductase Dehydrogenase

Penyebab tersering Pseudohermaphrodit laki-lakiFenotipe 46 XY dengan testis normalexternal genitalia bervariasiKomplite Androgen SensitivityParsial Androgen Sensitivity (Reifensteins Syn.)

Defects Receptor Androgen

Feminisasi testis (fenotipe perempuan)1 : 20-60,000 laki-laki, X-linked traitKehilangan androgen in utero, dan sekresi MIS, genitalia internal tidak terbentuk2% perempuan dengan hernia inguinalis mempunyai sensitivitas androgen komplitBiasanya didiagnosis dengan amenore, tidak ada rambut pubis atau profil hormonalGonadectomy and terapi pengganti estrogenComplete Androgen Sensitivity

Pseudohermaphrodit laki-laki inkomplitAmbigus genitaliaInkomplit: normal testosteron, LH dan testosteron/DHT rasioPartial Androgen Sensitivity(Reifensteins Syndrome)

Gangguan produksi MISPerkembangan testis dan produksi androgen normal, perkembangan penis normalFenotipe laki-laki dengan unilateral atau bilateral cryptorchidism, testis tdd komponen Mullerian Bisa sterilAgonadia (testicular regression syndrome):-46XY, fenotipe perempuan, normal MIS-blind vaginal pouch, absent internal genitalia and gonads = empty pelvissyndrome -defect in sexual differentiation after MIS elaboration, androgens not produced -likely environmental insult or vascular accident

Kegawatan medis dan psikososialTujuan adalah diagnosis yang tepatAnak sebaiknya dibesarkan sesuai dengan jenis kelamin berdasarkan:Status anatomiPotensi fungsi genitalia dan traktus reproduksiEvaluasi Ambigus Genitalia

Pemeriksaan : TESTISAdanya 1/2 palpable gonadTidak teraba testis atau adanya 1 testis dan hipospadia merupakan masalah gangguan differensiasi seksual sampai dibuktikan tidak UDT palpabel unilateral - 15% ganguan differensiasi seksualUDT impalpable Unilateral - 50% gangguan differensiasi seksualUDT Bilateral dan hipospadia - 32% gangguan differensiasi seksualEvaluasi Ambigus genitalia

Harus diketahui:Ada atau tidaknya palpable testis / posisi meatus uretra dan phallusAdanya struktur Mullerian (U/S)Serum 17 OH progesteronKaryotypeEvaluasi Ambigus Genitalia

Laparoscopy Definitif and biopsi gonadKultur fibroblast kulit genitaliaPencitraan urogenital sinus dengan kontrasEvaluasi Ambigus Genitalia

Potensi untuk fungsi seksual normalPotensi FertilitasRisiko malignancy gonadPsychosocial well beingIdentitas jenis kelamin stabil/tetapPenentuan Gender

TERIMA KASIH

*ARSIP 012THOPEDICMINGGU 1 BLOK 3.4*ARSIP 012THOPEDICMINGGU 1 BLOK 3.4*ARSIP 012THOPEDICMINGGU 1 BLOK 3.4*ARSIP 012THOPEDICMINGGU 1 BLOK 3.4*ARSIP 012THOPEDICMINGGU 1 BLOK 3.4*ARSIP 012THOPEDICMINGGU 1 BLOK 3.4*ARSIP 012THOPEDICMINGGU 1 BLOK 3.4*ARSIP 012THOPEDICMINGGU 1 BLOK 3.4*ARSIP 012THOPEDICMINGGU 1 BLOK 3.4*ARSIP 012THOPEDICMINGGU 1 BLOK 3.4*ARSIP 012THOPEDICMINGGU 1 BLOK 3.4*ARSIP 012THOPEDICMINGGU 1 BLOK 3.4*ARSIP 012THOPEDICMINGGU 1 BLOK 3.4ARSIP 012THOPEDICMINGGU 1 BLOK 3.4*ARSIP 012THOPEDICMINGGU 1 BLOK 3.4*ARSIP 012THOPEDICMINGGU 1 BLOK 3.4*ARSIP 012THOPEDICMINGGU 1 BLOK 3.4*ARSIP 012THOPEDICMINGGU 1 BLOK 3.4*ARSIP 012THOPEDICMINGGU 1 BLOK 3.4*ARSIP 012THOPEDICMINGGU 1 BLOK 3.4*ARSIP 012THOPEDICMINGGU 1 BLOK 3.4*ARSIP 012THOPEDICMINGGU 1 BLOK 3.4*ARSIP 012THOPEDICMINGGU 1 BLOK 3.4*ARSIP 012THOPEDICMINGGU 1 BLOK 3.4*ARSIP 012THOPEDICMINGGU 1 BLOK 3.4*ARSIP 012THOPEDICMINGGU 1 BLOK 3.4*ARSIP 012THOPEDICMINGGU 1 BLOK 3.4*ARSIP 012THOPEDICMINGGU 1 BLOK 3.4*ARSIP 012THOPEDICMINGGU 1 BLOK 3.4*ARSIP 012THOPEDICMINGGU 1 BLOK 3.4*ARSIP 012THOPEDICMINGGU 1 BLOK 3.4*ARSIP 012THOPEDICMINGGU 1 BLOK 3.4*ARSIP 012THOPEDICMINGGU 1 BLOK 3.4*ARSIP 012THOPEDICMINGGU 1 BLOK 3.4*ARSIP 012THOPEDICMINGGU 1 BLOK 3.4*ARSIP 012THOPEDICMINGGU 1 BLOK 3.4*ARSIP 012THOPEDICMINGGU 1 BLOK 3.4*ARSIP 012THOPEDICMINGGU 1 BLOK 3.4*ARSIP 012THOPEDICMINGGU 1 BLOK 3.4*ARSIP 012THOPEDICMINGGU 1 BLOK 3.4*ARSIP 012THOPEDICMINGGU 1 BLOK 3.4*ARSIP 012THOPEDICMINGGU 1 BLOK 3.4*ARSIP 012THOPEDICMINGGU 1 BLOK 3.4*ARSIP 012THOPEDICMINGGU 1 BLOK 3.4*ARSIP 012THOPEDICMINGGU 1 BLOK 3.4*ARSIP 012THOPEDICMINGGU 1 BLOK 3.4*ARSIP 012THOPEDICMINGGU 1 BLOK 3.4*ARSIP 012THOPEDICMINGGU 1 BLOK 3.4*ARSIP 012THOPEDICMINGGU 1 BLOK 3.4*ARSIP 012THOPEDICMINGGU 1 BLOK 3.4*ARSIP 012THOPEDICMINGGU 1 BLOK 3.4*ARSIP 012THOPEDICMINGGU 1 BLOK 3.4*ARSIP 012THOPEDICMINGGU 1 BLOK 3.4*ARSIP 012THOPEDICMINGGU 1 BLOK 3.4*ARSIP 012THOPEDICMINGGU 1 BLOK 3.4*ARSIP 012THOPEDICMINGGU 1 BLOK 3.4*ARSIP 012THOPEDICMINGGU 1 BLOK 3.4*ARSIP 012THOPEDICMINGGU 1 BLOK 3.4*ARSIP 012THOPEDICMINGGU 1 BLOK 3.4