Pendahuluan

Epidemiologi and riwayat perjalanan dari CMA

Alergi susu sapi mempengaruhi sekitar 2-6 % pada bayi, dengan prevalensi tertinggi pada usia satu tahun. Sekitar 50% anak menunjukan perubahan remisi terhadap alergi susu sapi pada usia setalah satu tahun, dan 80 -90 % remisi dalam usia 5 tahun, dan hanya terdapat 0,1 % -0,5 % pada usia dewasa.

Alergi susu sapi ialah sesuati yang kompleks dan sering di salah artikan. Kesalah konsep yang sering terjadi ialah antara CMA (cow’s milk allergy) dengan cow’s milk intolerance (intoleransi susu sapi), yang umumnya toleransi terhadap Lactosa. Untuk itu Hence, dkk merekomendasikan metode terpisah dalam mendiagnosis dan strategi penanganan dan pengobatan. Pada CMA, sistem imun tidak terprogram dengan benar untuk bereaksi terhadap protein susu. Pada alergi gejala merupakan hasil dari kerusakan terhadap jaringan yang disebabkan oleh peradangan sistem imun yang menyimpang.

Bagan 1. Perbedaan CMA dari Milk intolerance dan lactose intolerance.

1

Efek samping Susu Sapi

Cow’s milk allergy Reaksi imunitas Reaksi terhadap

protein susu

Cow’s milk intolerance Intoleransi laktosa Kekurangan enzim

laktase

Alergi Mediasi IgE Allergenic IgE

antibodi Mast cell dan

basofil

Alergi tanpa Mediasi IgE Mekanisme belum jelas Kemungkinan mediasi

Th-1

Susu sapi adalah alergi yang paling sering dijumpai pada infant ketika sistem imun secara relatif belum matang dan rentan terhadap sensitisisasi dari alergen lingkungan. Telah jelas bahwa CMA adalah paling tinggi prevalensi sekitar 2-6 % dan menurun pada dewasa muda menjadi 0,1- 0,5 %. Umumnya pronosis secara umum baik, namun pada anak yang tidak alergi pada susu sapi umumnya akan berkembang gejala atopik seperti asthma, hay fever, atau dermatitis terhadap alergen kemudian dalam hidupnya: disebut sebagai “atopic career” jadi alergi susu sapi muncul sebagai indikator terhadap adanya atopy.

Mekanisme Alergi Susu Sapi

Allergen protein susu.

Table 1 Komposisi umum protein pada ASI dan Susu sapi

Protein ASI (mg/mL) Sapi(mg/mL)α lactalbuminα s1 caseinα s2 caseinβ caseink caseinδ caseinimmunoglobulinslactoferinβ lactoglobulinlysozymserum albuminother

2.2002.20.400.81.400.50.40.8

1.211.63.09.63.61.60.60.33.0Trace0.40.6

Terdapat beberapa persamaaan antara komposisi protein pada susu manusia dan susu sapi seperti terdapat pada tabel 1. Diantara beberapa persamaan tersebut terdapat beberapa perbedaan substansi antara protein pada susu sapi dan susu pada manusia yang dianggap sebagai antigen asing oleh sistem imun manusia. Pada sebagian besar orang respon sistem imun terhadap protein- protein asing tersebut masih mentolerir dan tidak terjadi respon inflamasi yang merusak. Namun pada beberapa individu, protein asing tersebut akan memicu respon inflamasi. Alasan mengapa pada beberapa individu terjadi CMA (alergi susu sapi) ini dikarenakan adanya pengaruh dari predisposisi herediter, tetapi ekspresi fenotip dari alergi bergantung pada kompleks interaksi antara genetik dan faktor lingkungan dan mekanisme fundamental yang sepenuhnya belum diketahui.

2

Mekasnisme Immunologis pada CMA

Sejak diketahuinya adanya mekanisme yang terlibat dalam CMA, beberapa pendekatan berbeda diperlukan dalam usaha diagnosis dan pengobatan. Untuk itu dasar dari mekanisme immunologis akan sangat membantu dalam strategi dasar untuk pencegahan dan terapi yang hingga kini masih dalam investigasi.

Gambar 1. Mekanisme Reaksi Alergi pada protein susu.

Tipe Mediasi IgE pada CMA (hipersensitifitas tipe cepat)

Alergi mediasi IgE adalah mekanisme alergi yang paling dimengerti dibandingkan reaksi non-IgE mediasi, dan lebih mudah didiagnosis. Karena onset gejalanya cepat dan terjadi dalam beberapa menit dan jam maka alergi ini sering dikenal sebagai “immediate hypersensitivity”. Pada sistem imun yang sehat, tipe respon inflamasi ini terjadi pada respon terhadap parasit seperti cacing.

Perkembangan IgE- mediasi CMA terjadi dalam dua fase. Pertama adalah “sensitisisasi”, terjadi ketika sistem imun diprogram untuk memproduksi antibodi IgE terhadap protein susu. Kemudian antibodi ini akan melekat pada permukaan sel mast dan basofil, mempersejatai mereka alergen pemicu. Berikutnya paparan pada protein susu akan mengaktivasi ikatan IgE terhadap alergenik epitope protein susu dan memicu terjadinya mediator inflamasi yang akan menjadi gejala alergi. Gejala yang dihubungkan dengan IgE- mediasi CMA umumnya

3

terjadi pada kulit (Eksim, urticaria, angioderma), gastrointestinal (oral alergy syndrome, mual, muntah, diare), respirasi (rhinoconjunctivitis, asma). Reaksi anaphilaksis mungkin terjadi, tapi sangat jarang terjadi.

Prosedur diagnostik simpel, seperti skin-prick test (SPT) dan RAST (radioallegosorbant test), dapat digunakan untuk mengidentifikasi individu dengan dengan IgE mediasi CMA, walaupun kedua tes tersebut sering menjadi positive-palsu pada beberapa individu. Reaksi mediasi IgE diperkirakan jumlahnya setengah pada kasus CMA pada anak kecil (young children), tetapi sangat jarang pada dewasa.

Tipe Non-Mediasi IgE pada CMA (hypersensitifitas tipe lamabat)

Non IgE- mediasi reaksi cendrung lambat, dengan onset dari gejala yang terjadi kira dari 1 jam sampai beberapa hari setelah mencerna susu sapi tersebut. Menurut Hence, ini dikenal dengan “hipersensitivitas tipe lambat”. Seperti yang terjadi pada reaksi mediasi IgE, yang umumny terjadi adalah gejala pada gastrointestinal. Gejala gastrointestinal meliputi, mual, bloating, ketidaknyamanan intestinal, dan diare. Untungnya anaphylaxis bukan merupakan salah satu reaksi dari non- mediasi IgE pada CMA. Pada Non IgE- mediasi reaksi menunjukan hasil yang negative pada hasil dari skin prick test dan RAST (RadioAllegosorbant Test), dikarenakan tidak adanya IgE yang bersirkulasi.

Mekanisme immunopatologis dari non-IgE mediasi CMA masih belum jelas. Namun beberpa mekanisme dipercaya sebagai penyebabnya, termasuk tipe 1 T helper cell (Th1) mediasi reaksi. Kemuadian terbentuklah kompleks imun yang akan mengaktivasi komplemen dan cell mast yang kemudian akan menginduksi perubahan pada otot polos dan pergerakan intestinal.

Tabel 2. Perbedaan reaksi immunologis tipe cepat dan tipe lambat

4

Reaksi Cepat Reaksi Lambat Anaphilaksis Urtikaria akut Angioedema akut Wheezing Rhinitis Batuk Kering Muntah Edema Laring Asma akut dengan distress

pernapasan berat

Dermatitis atopi Diare kronik, BAB berdarah,

anemia def. besi, gastroesophagal reflux, konstipasi, muntah kronik,

Pertumbuhan terhambat Kehilangan protein enterophaty

dengan hypoalbuminemia Enterocolitis syndrome Eosinofilik

oesophagogastroenterophaty

Deskripsi Subjek

Management dan Penatalaksanaan Alergi Susu Sapi/ Cow Milk Allergy (CMA).

Sampai sekarang, tidak ada pengobatan untuk CMA, tetapi startegi yang efektif digunakan adalah dengan menghindari protein utuh susu sapi (intact cow milk protein) itu sendiri. Terdapat persamaan yang homolog antara berbagai protein susu dari mamalia seperti domba dan kambing yang memiliki kesamaan alergen epitop dengan protein susu sapi dan sering tidak dipercaya sebagai pengganti susu sapi yang bersifat hipoalergen.

Individu dengan CMA sering juga mengalami alergi terhadap bahan makanan lainnya, seperti kacang kedelai. Oleh karena itu, susu kedelai bukanlah pengganti yang cocok dan tidak diajurkn untuk bayi dengan umur dibawah 6 bulan yang lebih rentan terhadap sensitisasi alergi. Susu formula yang bersifat hipoalergen bagi bayi yang tidak dapat diberi ASI tersedia, namun bagi dewasa dengan CMA termasuk protein susu dalam satu kesatuan dengan makanan lainnya masih merupakan tantangan bagi kondisi tersebut.

Strategi intervensi untuk masalah alergi susu sapi, ditargetkan dalam tiga level. Pertama, pencegahan primer dari sensitisasi awal. Kedua, pencegahan sekunder dari pencetusan reaksi alergi. Ketiga, dengan induksi toleransi pada individu yang telah tersensitisasi, Specific Immunotherapy (SIT).

Ketika banyaknya persetujuan ilmiah tentang bagamana management terhadap pencetusan sensitisasi alergi, namun masih terdapat perdebatan bahwa penghindaran terhadap sensitisasi awal alergi adalah strategi yang paling efekif.

Menurut Heine, Savino, Nowak-Wegrzyn

5

6

Pencegahan Primer dari Sensitisasi

Alergi susu sapi mempunyai prevalensi herediter dan riwayat alergi meruapakan tanda yang menunjukkan identifikasi anak yang beresiko terhadap timbulnya CMA. Acuan yang tepat dimana anak menjadi tersensitisasi dengan alergi susu sapi masihlah konroversi. Banyak bukti dari berbagai studi yang menunjukkan cord blood baik sensitisai dan didapatkannya toleransi dimulai sejak dalam rahim (in utero). Gambaran dari bahaya utama untuk sensitisasi terhadap protein makanan memperluas sampai fase prenatal, dimana fase paling kritis bagi bayi ketika terjadi pematangan sistem imun dan jalur pencernaan.

Menyusui Merupakan Tindak Pencegahan Terbaik dari Alergi Susu Sapi.

Walaupun proses sensitisasi mungkin muncul sejak in utero, namun, tidak ada bukti yang menyimpulkan tentang pembatasan intake sehari-hari pada ibu selama kehamilan dengan tujuan pecegahan CMA, hal ini tidak dianjurkan mengingat adanya efek kurangnya asupan nutrisi. Menyusui bayi selama umur 4-6 bulan merupakan strategi proteksi yang paling baik terhadap timbulnya CMA pada bayi. Jejak dari protein susu sapi masih mungkin teringesti oleh ibu dan dapat ditransmisikan ke anak yang masih menyusu melalui ASI dan hal ini membuktikan bahwa menyusui secara eksklusif tidak dapat secara total meminimalkan risiko dari CMA. Untuk anak dengan risiko CMA, ada indikasi untuk ibu agar menghindari konsumsi protein selama proses

7

menyusui dapat lebih lanjut untuk menimalkan resiko fase sensitisasi yang akan terjadi. Bagaimanapun, berbagai penelitian lebih lanjut, masih dibutuhkan untuk menganalisa hal tesebut lebih lanjut.

Untuk berbagai alasan, beberapa bayi tidak dapat diberikan asi, dan membutuhkan susu formula. Beberapa bukti dari berbagai penelitian secara prospektif mengindikasikan bahwa penggunaan susu formula yang dihidrolisa dapat memberikan proteksi lebih bagi bayi dibandingkan susu formula biasa dengan protein susu sapi yang masih utuh (intact cow milk protein), khususnya untuk bayi dengan resiko CMA (mempunyai paling tidak satu orang tua dengan riwayat atopi). Susu dengan formula yang dihidrolisa memberikan proteksi terhadap perkembangan lebih lanjut dari atopi. Berbagai studi menggunakan analisis Cochrane membandingkan kacang kedelai dengan formula pada susu yang dihidrolisa dan menemukan peningkatan yang signifikan pada bayi dan anak dengan alergi, dan eksim pada anak mereka yang diberikan susu kedelai.

Penulis menyimpulkan bahwa susu dari kacang kedelai tidak seharusnya diberikan sebagai tindak pencegahan dari alergi atau intoleransi makanan pada bayi dengan resiko tinggi alergi ataupun intoleransi makanan.

Susu formula yang dihidrolisa sebagian/ Partially Hydrolyzed Formulas (PHF).

Protein susu sapi pada susu yang bersifat hipolaegren telah seluruhnya dihidrolisa dengan tujuan untuk menghancurkan epitop yang bersifat alergen. Ketika Extensively Hydrolyzed Formulas (EHF) menghilangkan allergennya, hilang immunogenitas juga mencegah system imun dari berkembangnya toleransi terhadap protein susu tersebut.

PHF dikembangkan dengan tujuan meminimalkan jumlah epitop yang dapat mensensitisasi dalam protein susu tersebut, ketika pada saat yang sama jika jumlah dan sifat imunogenitas protein tersebut cukup, maka akan menginduksi dari timbulnya toleransi oral. Karena PHF ,engandung peptida yang berukuran lebih besar EHF, maka PHF akan memacu aktivasi gejala dengan persentase yang lebih besar pada anak yang telah tersensitisasi, dan oleh karena itu PHF tidak direkomendasikan untuk anak yang berisiko tinggi memiliki CMA.

Studi pada intervensi dengan manusia, menggambarkan pada anak yang berisiko CMA bahwa penggunaan PHF akan menurunkan insidensi dari dermatitis atopi dalam usia dua tahun pertama dibandingkan penggunaan protein susu formula yang utuh. Bagaimanapun, meski studi pada hewan mengindikasikan bahwa PHF akan meningkatkan kapasitas dalam menginduksi toleransi dan belum ada bukti yang jelas pada manusia yang membuktikan bahwa penggunaan PHF lebih baik daripada EHF dalam mencegah CMA. Studi prospektif lebih lanjut pada manusia dibutuhkan untuk memperlihatkan bahwa PHF dapat mencegah CMA.

Penggunaan Probiotik.

8

Bukti epidemiologi menunjukkan bahwa alergi lebih banyak terjadi pada negara maju dibandingkan dengan negara berkembang, dan lebih sering pada daerah perkotaan dibandingkan pedesaan. Hal ini menujukkan berkembangnya tentang “hygiene hypothesis” yang berspekulasi adanya penurunan th-1 inducing ekspour pathogen dan parasit yang berkontribusi terhadap th-2 skewed imunitas yang terlihat dalam alergi tipe IgE. Adanya tantangan tentang bakteri dalam konteks diet bakteri probiotik (kultur Lactobacillus dan Bifidobacterium yang dignakan dalam konsumsi produk berfermentasi) telah menata-ulang ketidakseimbangan th1/th2 dan perangsangan regulasi dari aktivitas T cell dalam studi menggunakan hewan. Secara menarik, studi tentang pemberian makanan secara terkontrol menggunakan probiotik pada bayi memperlihatkan adanya perbaikan yang signifikan dari dermatitis atopi yang dipertahankan sampai usia tahun ke 4.

Probiotik sekarang sudah termasuk didalam produk susu formula bayi, bersama dengan olisakarida (prebiotik) yang dapat mempengaruhi berkembangnya Bifidobacterium-dominated mikroba dalam usus, mereplikasi efek dari ASI. Walaupun, masih dalam fase bayi, penggunaan dari probiotik, prebiotik, dan berbagai komponen parasit dalam usus dalam mencegah alergi masih merupakan topik penelitian yang sedang berkembang dan merupakan topik yang menarik.

Faktor imun dalam susu, pengaturan sitokin pada susu dari manusia (ASI), seperti Transforming Growth Factor-Beta (TGF- β) berperan penting dalam mempromosi respon yang sesuai terhadap antigen makanan selama fase awal bayi ketika sistem imunnya masih berkembang. Bagaimanapun, susu formula yang berasal dari sapi mempunyai fungsi yang kurang dalam pengaturan sitokin. Dalam studi yang menggunakan tikus sebagai objek, Pentilla et al, melaporkan susu formula dari sapi dengan kaya faktor immunregulator akan memicu perkembangan dari toleransi oral dari antigen makanan. Di masa yang akan datang, menggantikan kapasitas faktor immunoregullator dari ASI mungkin akan membuktikan strategi yang bernilai untuk mempromosikan tolerogenitas dari susu sapi.

Pencegahan Sekunder: Menjadikan Protein Susu Sapi Bersifat “ Less-Allergenic ”

Bagi individu yang telah tersensitisasi dengan susu sapi, CMA dikelola dengan menghindari protein susu sapi yang masih utuh. Banyaknya pembentukan dan jumlah dari epitop yang bersifat allergen (allergenic epitopes). Berbagai langkah alami yang dapat menghilangkan sifat alergenik adalah dengan cara penggunaan cara genetik atau denaturasi protein dengan cara Industri susu formula bagi bayi dan anak telah melakukan pendekatan dengan cara menghancurkan epitop yang bersifat alergenik melalui hidorlisa yang menyeluruh (EHF) dari prote pemanasan. Dalam susu formula sehingga menjadi rantai peptide yang lebih kecil dari 1500 Da. Proses ini sukses mencegah pemicu timbulnya gejala alergi pada sebagian besar anak dengan alergi. Dan telah tebukti efektif untuk reaksi tipe IgE dan non-IgE. dalam jumlah persentase yang kecil, walaupun penggunaan EHF akan memicu alergi pada bayi yang sangat sensitif, penggunaan formula dengan asam amino masihlah diperlukan.

9

Ketika EHF mengeliminasi sifat alergenitas, hal tersebut juga menghancurkan fungsi fisik dan biologis dari protein susu, sehingga penelitian tentang metode alternatif untuk susu yang bersifat hipoalergenik masihlah belanjut,

Mengobati Alergi : Immunotherapy

Specific Immunotherapy (SIT) bertujuan untuk pengaturan imun pada individu yang terensitiasi melalui ekposur yang terkontrol dengan allergen, dimana sering dimodifikasi untuk mencegah timbulnya efek samping dari alergi. Hingga sekarang, percobaan dari SIT untuk CMA sangat terbatas hanya pada hewan. Imunisasi sistemik menggunakan protein susu sapi, atau rekombinan fragmen dari susu sapi dengan adjuvant yang tepat telah mempengaruhi respon tolerogenis dalam Th 2 skewed rodent dan pada anjing. Secara serupa, peggunaan vaksin DNA menggunakan plasmid dari bakteri yang mengkode protein susu B-lactoglobulin juga terbukti efektif untuk mempengaruhi toleransi pada hewan tikus. Bakteri rekombinan mengekspresikan protein susu dan peptide juga dikembangkan untuk imunisasi secara oral, walaupun belum terbukti efektif dalam mempengaruhi toleransi terhadap protein susu sapi.

Beberapa laporan terbaru memperinci patokan/protokol untuk desensitisasi oral pada anak yang lebih tua dengan CMA tipe IgE yang buruk. Percobaan memperlihatkan bahwa terdapat peningkatan yang berlanjut pada dosis oral harian dari protein susu sapi dalam periode beberapa bulan terjadi perbaikan dari toleransi terhadap susu sapi pada sebagian besar pasien. Beberapa hasil pendahuluan tersebut memerlukan konfirmasi yang lebih besar, double-blind, studi kontrol placebo. Bagaimanapun, ini menunjukkan SIT sangat potensial dan bermanfaat bagi penderita alergi makanan dan dengan cara yang sama juga efektif untuk menghilangkan sensitisasi pada orang dengan alergi yang bersifat aeroallegen.

Simpulan

Beberapa tahun terakhir, memperlihatkan berbagai pemahaman lebih lanjut tenang proses imunologi yang berperan dalam perkembangan CMA dan secara penting, toleransi oral terhadap alergi makanan.

Mereka menyatakan kompleksitas dari CMA, diklarifikasi dalam; jumlah epitop yang bersifat allergen, heterogenitas respon alergi, dan bermacam-macam potensi jalur imunologi yang mengacu ke gejala alergi tersebut. Epidemiologi CMA memerlukan investigasi lebih lanjut, tetapi hal tersebut jelas bahwa lebih sering terjadi pada anak usia muda (2-6%), dan prevalensinya menurun seiring usia dewasa (0.1%-0.5%). Secara penting, prevalensi terhadap diagnosis yang dibuat oleh diri sendiri (pasien) tentang CMA dalam komunitas sejauh ini merupakan diluar konteks medis. Hal tersebut malah membuat insidensi dari penghidaran makanan sehari-hari yang tidak perlu dilakukan, justru dilakukan. Hal tersebut akan berakibat pada kondisi inadekuat dari kalsium dan vitamin. Sementara itu, mekanisme dari alergi tipe IgE

10

sudah diketahui secara jelas, namun reaksi imunologi dan berbagai alergi tipe non-IgE kebanyakan belum diketahui. Pemahaman yang lebih dari berbagai mekanisme alergi tersebut merupakan sebuah prasyarat dari dasar diagnosis yang akan memfasilitasi pemahaman lebih lanjut dari epidemiologi CMA, khususnya tipe non-IgE. Hal ini juga bertujuan dari perkembangan produk konsumsi sehari-hari yang bersifat hipoalergen, khususnya untuk dewasa dengan CMA yang kekurangan asupan produk hipoalergenik yang sesuai.

Beberapa faktor risiko dari berkembangnya CMA sudah diidentifikasi, dengan penujuk berupa adanya riwayat atopi pada keluarga. Bagaimanapun, mekanisme dari sensitisasi alergi dan interaksi yang tepat antara genetik dan fakor lingkungan akan mengahsilkan CMA seperti yang telah dijelaskan. Pada beberapa bulan awal kehidupan, selama faktor sistem imun masih dalam proses pematangan, ketika itu merupakan periode yang riskan terhadap sensitisasi alergi. Bagi bayi dengan risiko, paling tidak mempunyai satu orang tua dengan riwayat atopi, mendapatkan ASI merupakan strategi yang paling preventif, tetapi bagi bayi yang tidak bisa diberikan ASI, pemberian formula yang dihidrolisa merupakan sebuah rekomendasi. Penggunaan asupan adjuvant berupa immunomodulator seperti probiotik merupakan sebuah pendekatan yang muncul dengan mempertimbangkan harapan untuk pencegahan primer.

Bagi penderita CMA, menghindari asupan diet berupa protein susu merupakan strategi yang cukup efektif, namun berdampak pada implikasi aspek nutrisi yaitu inadekuatmya vitamin dan kalsium, jika pembatasan diet yang dilakukan menyimpang dari aturan yang dianjurkan.

Pemahaman yang tumbuh tentang mekanisme molekuler dan seluler dari intoleransi oral merupakan sebuah penyokong dari terapi yang potensial untuk alergi makanan bahkan sampai dapat mengobati alergi pada individu yang tersensitisasi. Penyelesaian hubungan antara imunologi yang bersifat adaptif dan bawaan, dan peranan sel dendrite dan T-cell dalam pengaturan respon imun dan homeostasis dengan lingkungan pada antigen sepertinya merupakan titik acuan pokok selanjutnya dalam penelitian alergi makanan dalam beberapa tahun ke depan.

11