ALKALOIDALKALOIDDiniatik, M.Sc., Apt.Diniatik, M.Sc., Apt.

ALKALOIDA : metabolit sekunder yang mengandung satu atau lebih atom –N- (nitrogen)

Sejarah perkembangan alkaloida:•Secara tradisional telah digunakan oleh manusia•Baru pada abad 19, upaya isolasi senyawa aktif dilakukan•Papaver somniverum yang pertama kali dilakukan isolasi

•Narkotina pertama kali diisolasi dari P. somniverum•Morfina, dan diketahui bahwa sifat alkaloida BASA•Alkaloida lain berhasil diisolasi spt. Kinina, strichnina•Namun Penentuan struktur membutuhkan waktu lama

KEBERADAAN ALKALOIDA:

-Dahulu hanya diketahui terdapat dalam tanaman saja

-Namun terdapat juga dalam bakteri, binatang, fungi, binatang laut

-Dll.

N

1. Muskopiridina

N

CH3

CH2OH

O

2. Kastoramina

N

CH3

O

3. Derivat pirol

Tanduk menjangan Beaver sex pheromone insect

NH

HN

N

OCH3

O

NH

NH2

H2N

H

OHH

+

+

4. Saksitoksina

N

N

CH3

O

5. Piosianina

NH

NH

CH3

H

CH3HOCH2

6. Khanoklavina-1

N O

H3C

7. Likopodina

Pseudomonas

Claviceps purpurea

Lycopodium

Gonyaulac catenela

(red tide)

KEBERADAAN ALKALOIDA :N CH3

H

O CH2OHO

8. Hiosiamina

Terdapat pada daun Hioscyamus niger, fam. Solanaceae

N

CH3

N

O

H

OH

H3COO

H3CO CH3

O

9. Vindolin

HO

O

H

HO

N CH3

10. Morfina

Terdapat dalam daun

Catharanthus roseusDalam lateks buah

papaver somniverum

NHN

H H

H

OCH3

O

O OCH3

OCH3

OCH3

CH3O

O

CH3O

11. Reserpina

Rauvolfia serpentina (akar, 1%)

N

OHOCH3

ONH

HCH3O

O

H

N

N

H

O

OCH3

OH

O

CH3O

12. Vinkristina

Catharanthus roseus (daun, 4 x 10-6 %)

KLASIFIKASI ALKALOIDA :1.True alkaloids (Alkaloida sejati)2.Proto alkaloids (Alkaloida sederhana)3.Pseudo alkaloids (Alkaloida semu)

Ad 1. Alkaloida sejati Ciri-ciri : a. Toksik / beracun

b. Mempunyai efek fisiologisc. Mempunyai Atom –N- heterosiklikd. Biogenetiknya dari asam aminoe. Bersifat basa / alkalis

NH

CH3

O

O

OCH3

CH3O

CH3O

OCH3

13. Kolkhisina

OH

O

NO2

OCH3

O

O

14. Asam aristolokhat-II

Ad.2. Proto alkaloids (Alkaloida Sederhana)Ciri-2: a. Merupakan molekul sederhana

b. Biogenetiknya dari asam aminoc. Mempunyai atom –N- bukan heterosiklikc. Bersifat basad. Sering disebut Biological Amines

CH3O

CH3O

OCH3

NH2

15. Meskalina

CH3

HNH

CH3

HHO

16. Efedrina

NH

NCH3

CH3

17. N,N-dimetiltriptamina

Lopophora williamsii

Ephedra sinicaLopophora williamsii

Ad. 3. Pseudo alkaloids (Alkaloida semu)Ciri-2: a. bersifat basa

b. bukan berasal dari asam amino

N

CH3

CH3

H

H

H

CH3

NH3C

H3C18. Konessina

N

N

CH3

NH3C

N

CH3

O

O

19. Kaffeina

Note: Dari mana asal atom nitrogen pd alkaloida semu…?

TATA NAMA ALKALOIDA :1. Diberi akhiran –ina2. Diberi penamaan spt. Genus3. Diberi penamaan spt. Species4. Asal alkaloida5. Aktivitas fisiologis6. Diberi penamaan sbg. Penghargaan

Misalnya :Atropina ---------------- Atropa belladonaCocaina ---------------- Erythroxylon cocaErgotamina ----------- Jamur Ergot (Clavicept purpurea)Emetina ---------------- Efek Emetika / muntahPelletierina ------------ Nama Peneliti alkaloida Pelletiere

SIFAT FISIS DAN KHEMIS ALKALOIDA :

Sifat fisis : Kristal, amorphous, liquid, tidak berwarna (umumnya)Bentuk garam larut dlm air, bentuk basa larut dlm pelarut organik

N

N

CH3

20. Nikotina

NH CH3

21. Koniina

N

O

O

OCH3

OCH3

-OH+

22. Berberina

N

NH

CH3O

HO

HO

O

O

O

OH

O

+ -

23. Betanina

(Berwarna, visible, khromofor)

(liquid)

(berwarna, visible, khromofor/ikatanRangkap terkonjugasi)

SIFAT KHEMIS : BASA (Sepasang elektron bebas pada atom –N-)

Sifat ke-basa-an tergantung pada jenis substitusi pada atom –N-

NCH3H3C

H3C

24. Trietilamina

- Electron donating : Pendonor/pemberi elektron

N

H

CH3H3C

25. Dietilamina

N

CH3

HH

26. Etilamina

Mana paling basa.?

N

27. Piridina

N

H

28. Piperidina

N

29. Kuinolina

N

30. Isokuinolina

N

H

31. Pirol

N

H

32. Indol

N

H

33. Pirolidina

- Electron withdrawing : Penarik elektron

-C=O, menghilangkan sifat basa (menjadi netral)

-C=O

N

Ik. Amida

Ik. Peptida

DETEKSI, ISOLASI, PURIFIKASI, DAN PENENTUAN STRUKTUR ALKALOIDA

DETEKSI :1. Metoda Wall

Bahan (20 g)

Refluks dg.80% EtOH, saring, filtrat diuapkan kering

ResiduAir, saring

Endapan filtratDiasamkan dg HCl 1%+ Pereaksi Mayer

Endapan putih

Alkaloida (+)

Konfirmasi

+ Amonia+ Kloroform

Lap. Kloroform+ HCl 1%

Lapisan AirPereaksi Mayer

Endapan putih [alkaloida (+)]

2. Metoda KIANG-DOUGLAS

Bahan Refluks 80% EtOHSaring, pekatkanResidu di + air

Lap. airAmonia+ kloroform

Lap. Air kloroformPekatkan/uapkan+ HCl 2N

Lap. Kloroform lap. Air/asamPereaksi Mayer

Endapan putih

[Alkaloida (+)]

Isolasi alkaloidaBAHAN

Petroleum eter / PE

Ekst. PE Bahan-95% EtOH / MeOH-filter, filtrat diuapkan-residu dipartisi antara EtOAc dan 2% as tartrat

EtOAc lap. Air asam+ EtOAc- Basakan dg amonia

EtOAc Lap. basa

(Alk. Netral & basa lemah)

(Alk. Basa kuat) (Alk. Kuaterner/garam

amonium)

OH3C

O

N

HO

N

OH

H

O

NH

HCH3N

N

34. Ergotamina

OGlu O

O

O

35. Swerosida

NH4OH

Suhu kamar

O

N

O

36. Gentianina

PERTANYAAN :

1. Apakah yang disebut dengan Alkaloid ….?2. Apa dasar pembagian alkaloid, sebutkan dan beri contoh..!3. Apa sifat kimia alkaloid yang mendasar …? Berikan contoh…!4. Dalam isolasi alkaloid, mengapa dilakukan ekstraksi asam-basa..?5. Bagaimana anda memisahkan campuran alkaloid (Berberine,

mescaline, nicotine, ergotamine dan reserpine..?

N

O

O

OCH3

OCH3

-OH+

22. Berberina

N

N

CH3

20. Nikotina

CH3O

CH3O

OCH3

NH2

15. Meskalina

OH3C

O

N

HO

N

OH

H

O

NH

HCH3N

N

34. Ergotamina

NHN

H H

H

OCH3

O

O OCH3

OCH3

OCH3

CH3O

O

CH3O

11. Reserpina

PEMURNIAN ALKALOIDA :

1. Kristalisasi langsung : Cepat, mudah tapi tidak pernah diperolehsenyawa murni karena Ko-kristalisasi atau Ko-Presipitasi. Oleh perlu dilakukan pemurnian awal dengan Kromatografi terlebih dahulu. Campuran pelarut yang sering dipergunakan adalah: Metanol-air,Metanol-kloroform, Metanol-aseton, metanol-aseton, etanol-aseton

2. Destilasi uap: Terutama digunakan untuk pemurnian alkaloida dengan bobot molekul relatif kecil, alkaloida dengan bobot molekul besar tidak dapat dilakukan pemurnian dengan destilasi uap. Coniina, Nikotina dan sparteina dpt dimurnikan dengan cara destilasi uap.

N

N

CH3

20. Nikotina

NH CH3

21. Koniina

N

NH

H

HH

37. Sparteina

3. Gradient PH Technique: Suatu teknik yang mendasarkan atas sifat alkaloida basa larut dalam pelarut organik dan alkaloida bentuk garam larut dalam air.

Alkaloida ’basa lemah’ Alkaloida ‘basa kuat’

Alkaloida(garam)

PH3,0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0 7.5 8.0 8.5 9.0 9.5

EtOAc

Penambahan NH4OH-------

EtOAc-3; EtOAc-4; EtOAc-5; EtOAc-6; EtOAc-7 -------- EtOAc-9

ELUSIDASI STRUKTUR:

Metoda Spektroskopi (sekarang):1. Ultraviolet spektrum: menginformasikan adanya gugus khromofor2. Inframerah spektrum: Menginformasikan jenis gugus fungsional3. Spektrum Massa: Menginformasikan bobot molekul senyawa (BM),gugus fungsional, struktur dan elemen penyusun senyawa spt. mis. Jumlah atom C, H, N, O, S, P, Halogen.

Dengan teknik spektroskopi ini, elusidasi struktur menjadi lebih mudah-Cepat; butuh 1 bulan untuk alkaloid yang telah diketahui. Untuk senyawa baru, membutuhkan 6 bulan.

Dahulu:1. Dengan cara reaksi degradasi, reaksi konjugasi, oksidasi, reduksi2. Senyawa yang diperoleh dianalisis produk yang terjadi3. Oleh karena itu, membutuhkan waktu yang lama, terutama

molekul-molekul yang besar dan kompleks

N

CH3

CH3R

H3C

+

Jod_

N

CH3

CH3CH3

CH2CH

H

R +

-OH_

HO-

_

R+ N

CH3

CH3H3C+ H2O

Reaksi eliminasi Hofmann

N

H

NH3C CH3

+ -OH_

NH3C CH3

NH3C CH3CH3

+ -OH_

N

38

Reaksi degradasi Hofmann

N

CNBr

Br NNC CH3

LiAlH 4

HNCH3

Reaksi degradasi von Braun

KONSEP DASAR FARMAKOLOGI ALKALOIDA

Dalam tubuh terdapat 2 sistem informasi:1. Sistem syaraf2. Sistem hormonal

Sebagian besar Alkaloid berperan pada sistemsyaraf.

CH3

Synapse (2x10-5 mm)

Syaraf

NeurotransmittersAcetylcholine, dopamine, adrenaline, serotonine Receptor = Reactive site

SISTEM SYARAF:1. Central nervous system, CNS: Intergrasikan sistem utama dalam tubuh2. Autonomic nervous system, ANS: Yang menghubungkan spinal cord pada vertebra

ANS mempunyai pusat pengontrol di hypothalamus, terbagi menjadi 2 yang efeknya berlawanan pada organ tubuh yaitu::a. Parasympatik dan b. Sympatik

Fungsi organ Reaksi parasympatik Reaksi sympatik

Denyut jantung Turun NaikKecepatan nafas pelan dan dalam cepat dan dangkalKelenjar keringat tidak ada sekresi bertambahKelenjar ludah ??? sekresi bertambahPembuluh darah pinggir dilatasi konstriksiKelenjar lambung & usus aktivasi penghambatanPupul mata konstriksi dilatasi

OBAT : Dapat memberikan aksi/efek, memfasilitasi atau melawan proses-proses normal tubuh

NCH3

H

O

O

H3CO

HO

HO

NH3C

CH3

H

H

H

ChondrocurineChondrodendron tomentosum

Specific Blocker neuromuscular skeletal dengan menduduki receptor acetylcholine, sehingga terjadi kegagalan transmisi dari CNS pada skeletal.

Obat-obat kholinergik: Obat yang menstimulasi syaraf-syaraf kholinergik, dapatmelalui salah satu dari 3 mekanisme.

1. Efek langsung pada stimulasi syaraf cholinergik. Choline dan derivatnya2. Tidak langsung yi. Melalui penghambatan ensim cholinesterase. Fisostigmin3. Langsung pada sel-sel efektor cholinergik. Nicotine dan Muscarine; shg.

dikenal dg reseptor sites (Muscarinic dan Nicotinic).

Obat-obat yang memblok efek kholinergikDikenal tiga grup senyawa yaitu,1. Atropin2. Kurare3. Obat yang membelok ganglion (garam metonium, kuarterner alkloida)

Obat-obat adrenergik: Obat-obat yang mampu memberi stimulasi pada syaraf-syaraf adrenergik (mis. melepaskan adrenaline). Epinefrin dan efedrin.

Obat-obat yang memblok adrenergik: Obat-obat ini dapat menghambat stimulasi syaraf simpatik atau melawan efek dari epinefrine. Penggunaanobat ini sangat terbatas karena dpt menimbulkan efek yang tidakdiinginkan. Termasuk obat ini adalah alkaloida ergot. Mis. Ergotamine, methergine

ergonovine, dihidroergotamine

KLASIFIKASI ALKALOIDA KLASIFIKASI ALKALOIDA BERDASARKAN ATAS BERDASARKAN ATAS

PENDEKATAN BIOGENETIKNYAPENDEKATAN BIOGENETIKNYA• Alkaloida berasal dari

Ornithine• Alkaloida berasal dari

lysin• Alkaloida berasal dari

asam nikotinat• Alkaloida berasal dari

polyacetate• Alkaloida berasal dari

asam anthranilat• Alkaloida berasal dari

phenylalanine & tyrosine

• Alkaloida berasal dari tryptophan

• Alkaloida berasal dari histidine

• Alkaloida dari jalur isoprenoida

• Alkaloida lain-lain

H2N CO2HH2NH2N

H2NCO2H

N

O

OH

CH3COCoA

NH2

O

OH NH2

O

OH

R

NH

NH2

O

OH

NH

N

NH2

O

OH

DMAPPIPP

H2N CO2HH2N

N

CH3

N

CH3

N

OH

HO

Alkaloida berasal dari Ornithine

Alk. Kerangka Tropan

Alk. Nikotina

Alk. Pirrolizidina

Ornithine

N

CH3

12

346 5

8

Alkaloida tropan

Substituen

C-3 C-6 C-7Senyawa

Atropina α(+)-O-tropyl H H(-) Hyoscyamina α(-)-O-tropyl H HMeteolidina α-O-tigloyl H HScopolamina α-O-tropyl β-oksidoHyoscina α-O-tropyl β-oksido

N

CH3

H

OC

OH

O

OCH3

Cocaina (dlm tan. Erythroxylon cocca)

ALKALOIDA PIRROLIZIDINA

N

OH

HO1

36

8

N

N

O

O

H3C

HO CH3

OH

CH3 OO

N

O

N

HO HO

OOH

OHH3C

Platynecine

Bentuk N-oksida(Reaktif, carcinogenik)

Retronecine

Indicine

Symphitum officinale(Comfrey)

N

O

ALKALOIDA DARI LYSINE NH

Inti Piperidina

N

H

OH

N

NH

NH

NH

O

N

CH3

OH O

N O

Sederhana / mirip alk. dari ornithina

Tidak mirip alk. dari ornithina

Lupinine AnabasinaAnaferina

LobelinaLycopodina

Bagaimana dengan ini….?

NH CO2CH3

N

Secodine

O

HN

HOSolasodina

Berasal dari apa…?Bagaimana sifat kebasaan-nyaSumber atom -N……?

O

O

O

OH

NH

Piperina

Piperidine

As. piperat

O

O

O

N

KOH 5%, air

ALK. BERASAL DARI ASAM NIKOTINATN

Inti Piridina

N

CO2H

As. nikotinat

N

CH3

CO2CH3

Arecolina (Areca catechu)

N

CH3

OCH3

CN

O

Ricinina (Ricinus communis)

N

N

H3C

Nikotina

N

NHH

Anatabina

Precursor..?

O

CH3

O

NH3C

Dioskorina

ALK. BERASAL DARI POLIASETAT

Ciri-ciri umum :•Rantai panjang, derivat asam lemak (Asetil Co-A)•Mempunyai banyak atom oksigen (ester, eter, alkohol)

N

H

H3C (CH2)n-CH3 NH

H3C (CH2)nCH=CH-(CH2)7-CH3

Fire ant (Selenopsis saivissima) venoms :

n= 10, 12, 14 n= 3, 5

C-11: essential for social significance

HN

O

O

O

OH3

H

7

9

23

OH

Phomin/cytohalasan-B Kerangka Cytohalasans

(Jamur: Helminthosporium dematioideum)

Cytohalasan = cell relaxers (Greek)Cytotoxic dan antitumor

C-3, -Bensil; C-7, -OH; C-9, -makrosiklik(Essential untuk aktivitas)

Alkaloida dari asam antranilat

OH

O

NH2S CoA

NH2

O

O

NR

R1

O

R4

R3

R2

NR

R1

O

R2

R3

R4

N

R1

O

OH

R2

R3

R4

N O

CH3

O

R1

R2

N O

R1

R2

R3

R4

R5

NR

O

OR1

R2

NR1

O

OH

O

R2

R3

R4

Asam antranilat

2-quinolone

Pyranoquinolone

Furanoquinoline

Furanoquinolone

Pyranoquinolone

OH

O

NH2 NH2

(CH2C=O)n

O

NR

O

R1

N R1

R2

NR

O R1

R2

R3

R4R5

R6

Asam antranilat

Acridone

2-Alkyl-4-Quinolone

2-alkylquinoline

n=3

Bagaimana dengan yang ini………?

N O

OCH3

HOO

H3C OH

O

OH

O

NH2

NH

N

N

O

N

N

CH3

CH3

O

DictamineDictamus sp.

MelochinoneMelochia tomentosa L

Cinnamoylacetic acid

Anthranilic acid

Rutaecarpine GlomerineGlomeris marginata

(defensif agent)

?

NH

OCH3

O

CH3

ALKALOIDA DARIPHENYLALANIN & TYROSIN

OH

O

H NH2

OH

O

H NH2

HOH3CO

H3CO

OCH3

NH2

N CH3

CH3OH

H3CO

H3CO

NH3C

OCH3

OCH3N CH3O

OCH3

O

H3CO

N

O

O

H

N

NH

HOOH

OH

O

OO

H3CO

H3CO

O

N N

O

OH

H

O

OOH

HS S

Phe

Tyr

Mescaline

Pellotine

Betanidin

Aranotine

Tetrandrine

Securinine

?

?

?

Alkaloida Phe & Tyr yang Alkaloida Phe & Tyr yang mempunyai aktivitas mempunyai aktivitas

farmakologifarmakologi• Mescaline, Lophopora williamsii – sebagai HALLUSINOGENIK• Ephedrine, Ephedra sinica – sebagai SIMPATHOMIMETIKA• Papaverine, Papaver somniverum – SMOOTH MUSCLE

RELAXANT• Tubocurarine, Chondrodendron tomentosum–SKELETAL

MUSCLE RELAXANT• Tetrandrine, Cyclea peltata – ANTITUMOR• Codeine, Papaver somniverum – ANALGETIC & ANTITUSSIVE• Colchicine, Colchicum autumnale – SUPPRESION OF GOUT• Emetine, Cephaelis ipecacuanha – EMETICA• Thalicarpine, Thalictrum dassycarpum – ANTITUMOR• Glaziovine, Octoea glaziovii – ANTIDEPRESSANT• Morphine, Papaver somniverum – NARCOTIC ANALGESIC• Fagaronine, Fagara zanthoxyloides – ANTITUMOR• Dll.

ALKALOIDA BERASAL DARI TRYPTOPHAN

NH

OH

O

HNH2

NH

HNH2

H

NH

NOR N

H

HN

NHO

O

H

H

NH

NH

OH

H

H

O-Glu

HOO

OH3C

O

N

HO

N

OH

H

O

NH

HCH3N

N

34. Ergotamina

NHN

H H

H

OCH3

O

O OCH3

OCH3

OCH3

CH3O

O

CH3O

11. Reserpina

Psilocybin, R= -OPO3

Echinulin

Reserpine

Ergotamine

MeO

Strictosidine

BEBERAPA AKTIVITAS FARMAKOLOGI DARI BEBERAPA AKTIVITAS FARMAKOLOGI DARI MONOTERPENE INDOL ALKALOIDAMONOTERPENE INDOL ALKALOIDA

• Ajmalicine, Catharanthus roseus – HYPOTENSIVE• Ajmaline, Rauvolfia sp. – ANTIARRYTHMIA• Camptothecine, Camtotheca acuminata – ANTICANCER• Deserpidine, Rauvolfia canescens – HYPOTENSIVE• Iboganine, Tabernanthe iboga – PSYCHOMIMETIC• Leurocrystine, Catharanthus roseus – ANTICANCER• Quinidine, Remijia sp. – CARDIAC DEPRRESANT• Quinine, Cinchona sp. – ANTIMALARIA• Rescinamine, Rauvolfia sp. – HYPOTENSIVE• Reserpine, Rauvolfia vomitoria – HYPOTENSIVE• Strychnine, Strychnos nux vomica – CNS DEPRESSANT• Vincaleucoblastine, Catharanthus roseus – ANTICANCER• Vincamine, Vinca major – HYPOTENSIVE• Dll.

ALKALOIDA INDOL MONOTERPENE

NH

HNH2

H

O

H

H

O-Glu

HO

OCH3

O

NH

NH

O

OCH3

H

H

H

O

O-Glu

Type - 1

Type - 2

Type - 3Type - 4

Type - 5

Enzyme:Strictosidine synthase

Strictosidine

Secologanin

Tryptamin

bervariasi

NH

N

HH OH

H

H3COO

N

NHO

H3CO

N

OHOCH3

ONH

HCH3O

O

H

N

N

H

O

OCH3

OH

O

CH3O

12. VinkristinaVincristine

Quinine

YohimbineCorynanthe yohimbe

ALKALOIDA DARI HISTIDINE NH

N

NH2

OH

O

NH

N

NH2

NH

N

NH

OH

O

O

N

N

O

H

H

CH3

Histidine

HistamineSpinachin

PilocarpinePilocarpus jaboramdi

O

N

N

O

H

H

CH3

Epi-pilocarpine

ALKALOIDA DARI JALUR ISOPRENOIDA

1. Hemiterpene alkaloida2. Monoterpene alkaloida3. Sequiterpene alkaloida4. Diterpene alkaloida5. Triterpene alkaloida6. Steroidal alkaloida

OPP

IPP

OPP

DMAP

N

N N

OCH3

H2N

HN

N

O

NH

HN

NH2

HN

HO

HO

H

Chaksine

Alchorneine

Pterogynine

Veratramine

ALKALOIDA LAIN-LAINALKALOIDA LAIN-LAIN

• Toxin dari katak Dendrobatidae• Saxitoxin

• Spermidine dan alkaloida sejenisnya• Alkaloida peptida makrosiklik

• Racun dari jamur selain peptida makrosiklik• Maytansinoids

• Alkaloda purina

H

H

HN

HH

H

H

HO

NH

HN

N

OCH3

O

NH

NH2

H2N

H

OHH

+

+

4. Saksitoksina

N

N

CH3

O

5. Piosianina

NH

NH

CH3

H

CH3HOCH2

6. Khanoklavina-1

N O

H3C

7. Likopodina

Gonyalulax catenella

HistrionicotoxinDendrobates histrionicoticus

H2N (CH2)3NH(CH2)4NH2

H2N (CH2)3NH(CH2)4NH(CH2)3NH2

NH

HN

O

HN

N

OO

O

Spermidine

Spermine

Frangulanine

N

CH3

CH3

O

NH

O

OCH3

H

CH3

O

OOH

CH3 OHH3CO

N

N

O

O

R1

R2

N

N

R3

Maytensinol

XanthineCoffein, thephyllin

theobrominMaytenus ovatus