YENI NURAENI260110110010

STRUCTURE BASE DRUG DESIGNDesain obat atau biasa disebutrancangan obat rasionalatau hanyadesain rasional, adalahproses inventif menemukanobat baruyang didasarkan pada pengetahuan tentangsasaran biologis. Obat ini paling sering merupakanorganikmolekul kecilyang mengaktifkan atau menghambat fungsi daribiomolekulsepertiprotein, yang pada gilirannya hasil dalamterapibermanfaat bagipasien.Dalam arti yang paling dasar, desain obat melibatkan desain molekul kecil yang saling melengkapi dalambentukdan bertanggung jawabterhadap target biomolekuler yang mereka berinteraksi dan karena itu akan mengikat untuk itu.Desain obat sering tetapi belum tentu bergantung padamodel komputerteknik.Jenis model sering disebut sebagaidesain obat-dibantu komputer.Akhirnya, desain obat yang bergantung pada pengetahuan struktur tiga dimensi dari target biomolekuler dikenal sebagaiberbasis-struktur desain obat.Ada dua jenis utama dari desain obat.Yang pertama disebut sebagaidesain obat berbasis ligandan yang kedua,berbasis struktur desain obat (structure base drug design / SBDD)

Berbasis liganDesain obat berbasis ligan (ataudesain obat tidak langsung)bergantung pada pengetahuan tentang molekul lain yang mengikat target biologis yang menarik.Molekul lainnya dapat digunakan untuk menurunkanpharmacophoremodel yang mendefinisikan karakteristik struktural yang diperlukan minimal molekul harus memiliki untuk mengikat target.Dengan kata lain, model target biologis dapat dibangun berdasarkan pengetahuan apa mengikat, dan model ini pada gilirannya dapat digunakan untuk merancang entitas molekul baru yang berinteraksi dengan target.Atau,hubungan struktur-aktivitas kuantitatif(QSAR), di mana korelasi antara sifat dihitung molekul dan aktivitas biologis dapat ditentukan.Hubungan QSAR ini pada gilirannya dapat digunakan untuk memprediksi aktivitas analog baru.

Structure base drug design / SBDDDesain obat-struktur berbasis (ataudesain obat langsung)bergantung pada pengetahuan tentangstruktur tiga dimensidari target biologis yang diperoleh melalui metode sepertikristalografi sinar-xatauspektroskopi NMR.Jika struktur eksperimental target tidak tersedia, dimungkinkan untuk membuatmodel yang homologdari target berdasarkan struktur eksperimental dari protein terkait.Menggunakan struktur target biologis, obat kandidat yang diperkirakan untuk mengikat dengan tinggiafinitasdanselektivitasuntuk target dapat dirancang menggunakan grafis interaktif dan intuisi dariahli kimia obat.Atau berbagai prosedur komputasi otomatis dapat digunakan untuk menyarankan calon obat baru.Struktur 3D target biomolekuler diperoleh dari kristalografi sinar-X dan NMR.Secara paralel, informasi tentang dinamika struktural dan sifat elektronik tentang ligan yang diperoleh dari perhitungan.Hal ini telah mendorong perkembangan pesat dari desain obat berbasis struktur.Metode saat ini untuk berbasis struktur desain obat dapat dibagi secara kasar menjadi dua kategori.Kategori pertama adalah tentang "Temuan" ligan untuk reseptor tertentu, yang biasanya disebut sebagai database pencarian.Dalam hal ini, sejumlah besar molekul ligan potensial disaring untuk menemukan orang yang cocok dengan saku mengikat reseptor.Metode ini biasanya disebut sebagai desain obat berbasis ligan.Keuntungan utama dari basis data pencarian adalah bahwa hal itu menghemat upaya sintetis untuk mendapatkan senyawa timbal baru.

Situs Identifikasi AktifSitus identifikasi aktif adalah langkah pertama dalam program ini.Ini menganalisis protein untuk menemukan saku mengikat, berasal situs interaksi kunci dalam saku mengikat, dan kemudian menyiapkan data yang diperlukan untuk link fragmen Ligan.Masukan dasar untuk langkah ini adalah struktur 3D dari protein dan ligan pra-merapat dalam format PDB, serta sifat atom mereka.Kedua atom ligan dan protein perlu diklasifikasikan dan sifat atom mereka harus didefinisikan, pada dasarnya, menjadi empat jenis atom: Atom hidrofobik:Semua karbon dalam rantai hidrokarbon atau dalam kelompok aromatik. Donor H-bond:Oksigen dan nitrogen atom terikat atom hidrogen (s). Akseptor H-bond:Oksigen dansp2atausp hibridisasiatom nitrogen dengan pasangan elektron tunggal (s). Atom Polar:Oksigen dan nitrogen atom yang tidak donor H-obligasi atau akseptor H-obligasi, sulfur, fosfor, halogen, logam, dan atom karbon berikatan dengan hetero-atom (s).Ruang dalam ligan mengikat daerah akan dipelajari dengan atom penyelidikan maya dari empat jenis di atas sehingga lingkungan kimia semua tempat di wilayah mengikat ligan dapat diketahui.Oleh karena itu kita jelas apa jenis fragmen kimia dapat dimasukkan ke dalam tempat yang sesuai mereka di wilayah mengikat ligan reseptor.

Link Fragmen LiganArus grafik untuk struktur berbasis desain obatDatabase fragmen dapat mengaktifkan desain obat.Istilah "fragment" mengacu pada kelompok-kelompok fungsional atau bagian dari molekul yang mungkin memiliki bioactivitas. Molekul organik dapat didekomposisi menjadi fragmen kimia.Jumlah jenis struktur fragmen terbatas.Ada sejumlah besar kombinasi fragmen mungkin.Sebuah gangguan kecil fragmen konformasi sebelumnya akan menyebabkan perbedaan besar dalam kegiatan.Dalam rangka untuk mencari energi mengikat terendah dipermukaan potensi energi(PES) antara fragmen dan saku reseptor, perhitungan fungsi penilaian akan dilakukan untuk setiap langkah perubahan konformasi dari fragmen yang berasal dari setiap jenis yang mungkin fragmen kombinasi.Karena ini memerlukan sejumlah besar perhitungan, menggunakan trik yang berbeda dapat menggunakan komputasi daya yang lebih kecil dan biarkan program kerja yang lebih efisien.Ketika ligan dimasukkan ke dalam situs saku reseptor, kelompok pada ligan yang mengikat erat dengan reseptor harus memiliki prioritas tertinggi dalam mencari konformasi energi terendah.Hal ini memungkinkan kita untuk menempatkan beberapa biji ke dalam program pada saat yang sama dan mengoptimalkan konformasi benih yang membentuk interaksi yang signifikan dengan reseptor, dan kemudian menghubungkan benih menjadi ligan terus menerus dengan cara yang membuat sisa ligan memiliki energi terendah.Benih pra-ditempatkan memastikan afinitas mengikat tinggi dan konformasi optimal menentukan cara di mana ligan akan dibangun, sehingga menentukan struktur keseluruhan dari ligan akhir.Strategi ini efisien mengurangi beban perhitungan untuk konstruksi fragmen.Di sisi lain, mengurangi kemungkinan kombinasi fragmen, yang mengurangi jumlah kemungkinan ligan yang dapat diturunkan dari program.Kedua strategi di atas secara luas digunakan di sebagian besar berbasis struktur program desain obat.Mereka digambarkan sebagai"Tumbuh"dan"Link".Dua strategi selalu dikombinasikan untuk membuat hasil pembangunan yang lebih dapat diandalkan.Desain obat-struktur berbasis mencoba untuk menggunakan struktur protein sebagai dasar untuk merancang ligan baru dengan menerapkan prinsip-prinsip yang diterima pengakuan molekul.Asumsi yang mendasari berbasis struktur desain obat dasarnya adalah bahwa molekul ligan yang baik harus mengikat erat target.Dengan demikian, salah satu prinsip yang paling penting untuk merancang atau memperoleh potensi ligan baru untuk memprediksi afinitas pengikatan ligan tertentu untuk target dan menggunakannya sebagai kriteria untuk seleksi.Salah satu metode awal dikembangkan oleh Bohmuntuk mengembangkan fungsi penilaian empiris umum bertujuan untuk menggambarkan energi ikat.Berikut "Guru Persamaan" berasal:

di mana: desolvation -entalpihukuman untuk menghapus ligan dari pelarut gerak -entropishukuman untuk mengurangi derajat kebebasan ketika ligan mengikat reseptor Konfigurasi - energi regangan konformasi diperlukan untuk menempatkan ligan dalam "aktif" konformasi Interaksi - gain entalpi untuk "resolvating" ligan dengan reseptorIde dasarnya adalah bahwa energi bebas secara keseluruhan mengikat dapat diuraikan menjadi komponen-komponen independen yang diketahui penting untuk proses mengikat.Masing-masing komponen mencerminkan jenis tertentu perubahan energi bebas selama proses pengikatan antara ligan dan reseptor target.Master Persamaan adalah kombinasi linear dari komponen ini.Menurut persamaan energi bebas Gibbs, hubungan antara kesetimbangan disosiasi konstan, Kd,dan komponen energi bebas dibangun.Berbagai metode komputasi yang digunakan untuk memperkirakan masing-masing komponen dari persamaan utama.Misalnya, perubahan luas permukaan kutub pada ligan mengikat dapat digunakan untuk memperkirakan energi desolvation.Jumlah obligasi yang dapat diputar beku pada ligan mengikat sebanding dengan istilah gerak.Energi configurational atau strain dapat diperkirakan dengan menggunakanmekanika molekulperhitungan.Akhirnya energi interaksi dapat diperkirakan dengan menggunakan metode seperti perubahan permukaan non polar, berasal statistikpotensi rata-rata kekuatan, jumlah ikatan hidrogen yang terbentuk, dll Dalam prakteknya, komponen persamaan induk yang sesuai dengan data eksperimen menggunakan beberapa regresi linier.Hal ini dapat dilakukan dengan training set yang beragam termasuk berbagai jenis ligan dan reseptor untuk menghasilkan kurang akurat tetapi lebih umum model yang "global" atau satu set lebih terbatas dari ligan dan reseptor untuk menghasilkan lebih akurat tetapi kurang umum Model "local.

Metode molekuler mekanik juga dapat digunakan untuk memberikan prediksi semi-kuantitatif afinitas pengikatan.Juga, berbasis pengetahuanfungsi penilaiandapat digunakan untuk memberikan perkiraan afinitas mengikat.Metode ini menggunakanregresi linear,pembelajaran mesin,jaring sarafatau teknik statistik lain untuk memperoleh persamaan afinitas prediksi mengikat dengan afinitas eksperimental pas untuk komputasi energi interaksi berasal antara molekul kecil dan target.Idealnya, metode komputasi akan dapat memprediksi afinitas sebelum senyawa disintesis dan karenanya dalam teori hanya satu senyawa perlu disintesis, menghemat waktu dan biaya yang sangat besar.Kenyataannya adalah bahwa metode komputasi saat ini tidak sempurna dan memberikan, di terbaik, hanya perkiraan kualitatif akurat afinitas. Dalam prakteknya masih membutuhkan beberapa iterasi desain, sintesis, dan pengujian sebelum obat yang optimal ditemukan.Metode komputasi telah mempercepat penemuan dengan mengurangi jumlah iterasi yang diperlukan dan sering disediakan struktur baru.

Desain obat dengan bantuan komputer dapat digunakan di salah satu tahapan penemuan obat:1. hit identifikasi menggunakanscreening maya(struktur- atau-ligan berbasis desain)2. hit-to-leadoptimasi afinitas dan selektivitas (berbasis struktur desain,QSAR, dll)3. optimasi memimpinoptimasi sifat farmasi lainnya tetap menjaga afinitas

Alur Analisis Clustering biasa untuk Struktur Berbasis Desain ObatUntuk mengatasi prediksi cukup afinitas dihitung dengan fungsi scoring baru-baru ini mengikat, interaksi dan struktur 3D senyawa protein-ligan informasi yang digunakan untuk analisis.Untuk struktur berbasis desain obat, beberapa pasca-screening analisis berfokus pada interaksi protein-ligan telah dikembangkan untuk meningkatkan pengayaan dan efektif pertambangan calon potensial: Konsensus scoring Memilih calon dengan suara beberapa fungsi scoring Mungkin kehilangan hubungan antara protein-ligan informasi struktural dan kriteria scoring Analisis geometrik Membandingkan protein-ligan interaksi dengan visual memeriksa struktur individu Menjadi keras ketika jumlah kompleks untuk dianalisis meningkat Analisis Cluster Mewakili dan calon klaster menurut informasi 3D protein-ligan Kebutuhan representasi berarti protein-ligan interaksi.ContohSebuah contoh tertentu rancangan obat rasional melibatkan penggunaan informasi tiga dimensi tentang biomolekul yang diperoleh dari teknik seperti kristalografi sinar-X dan spektroskopi NMR.Desain obat dibantu komputer khususnya menjadi lebih penurut ketika ada struktur resolusi tinggi dari protein target terikat ke ligan kuat.Pendekatan untuk penemuan obat kadang-kadang disebut sebagai struktur berbasis desain obat.Contoh tegas pertama penerapanberbasis struktur desain obatyang menyebabkan obat yang disetujui adalah karbonat anhidrase inhibitordorzolamide, yang disetujui pada tahun 1995.Studi kasus lain yang penting dalam desain obat rasional adalahimatinib, sebuahtyrosine kinaseinhibitor yang dirancang khusus untuk protein fusibcr-abl yang merupakan karakteristik untuk kromosom Philadelphia-positifleukemia(leukemia myelogenous kronisdan kadang-kadangleukemia limfositik akut).

Lanskap dari penemuan obat modern Secara historis, ligan endogen bioaktif diidentifikasi sebelum reseptor biomolekuler dapat diisolasi dan sebelum struktur kimianya didirikan. Awal informasi pada struktur ligan kimia adalah dasar dan langka dibandingkan dengan banyak detail yang disediakan oleh eksperimen yang modern kimia dan fungsi gelombang dihitung. Namun, itu awal informasi sering terbukti cukup untuk menyimpulkan pengetahuan dan mengembangkan hipotesis pada relevansi fisiologis ligan ini, bahkan meskipun mekanisme fisiologis yang mendasari tidak diketahui.Saat penemuan obat didorong oleh target biologis, penelitian genetik, model hewan transgenik, biologi molekuler, teknologi gen, dan ilmu protein. Oleh karena itu, struktur molekul target kepentingan praktis dari besar. Dengan synchrotrons dan komputer, desainer obat dapat memvisualisasikan ligan terikat target mereka menyediakan kekayaan rincian tentang interaksi non-terikat yang mengontrol proses pengikatan (Van der Waals, Hidrogen-obligasi, jembatan garam, dan mediasi oleh molekul air dan ion). Berbagai teknik komputasi (visualisasi, docking, simulasi molekul, kimia kuantum, de novo desain) telah dirancang untuk mencetak interaksi ligan-protein, termasuk upaya untuk memperkirakan afinitas pengikatan entitas molekul novel dengan aktivitas farmakologi.

Sebagai tanggapan, banyak kelompok penelitian di seluruh dunia memiliki dedikasi terhadap struktur berbasis desain obat (SBDD) dan skrining ligan virtual (VLS), sebagai yang paling ilmiah menjanjikan pendekatan untuk mengidentifikasi ligan untuk target farmasi. SBDD memberikan wawasan dalam interaksi protein-ligan pasangan tertentu, yang memungkinkan ahli kimia obat untuk merancang modifikasi kimia yang sangat akurat sekitar perancah ligan, sedangkan kekuatan dan fleksibilitas dari VLS yang jelas karena dapat digunakan untuk menyaring senyawa yang akan diuji didasarkan pada alasan yang dapat dinyatakan dalam hal sifat molekul (pharmacophores dan / atau deskripsi fisika-kimia). SBDD menawarkan keuntungan tersendiri dibanding dengan teknik berbasis ligan klasik seperti perbandingan analisis molekuler lapangan (CoMFA) dan teknik berbasis pharmacophore, berdasarkan informasi hanya ligan, yang memiliki keterbatasan terkenal. Keuntungan penting lainnya adalah bahwa perpustakaan elektronik dapat mencakup senyawa yang sudah ada serta senyawa yang belum disintesis belum tapi secara kimiawi relevan.SBDD dapat secara luas dilihat sebagai salah satu komponen intrinsik dari pendekatan rasional berdasarkan skrining tes yang lebih disesuaikan dengan penemuan obat dari HTS. Misalnya, desain obat berbasis fragmen (FBDD) telah muncul sebagai alat yang sangat kuat untuk membalikkan paradigma probabilitas HTS dengan memanfaatkan fragmen molekul dengan berat molekul