Laporan kasus

Waldenstrom Macroglobulinemia

Yolanda Njotowibowo*, Margaretha I Malo, Maimun Z ArthaminBagian Patologi Klinik, Fakultas Kedokteran, Universitas Brawijaya –

RSUD dr. Saiful Anwar, Malang.

Abstrak

WaldenstrÖm macroglobulinemia (WM) adalah keganasan sel B yang ditandai dengan peningkatan IgM monoklonal dalam serum dan infiltrasi limfoma limfoplasmasitik pada sumsum tulang. Manifestasi klinis yang terjadi disebabkan oleh adanya protein IgM monoklonal, infiltrasi sel-sel limfoplasmasitik pada jaringan atau keduanya. Kasus seorang Laki-laki, 63 thn, datang dengan keluhan utama perdarahan gusi. Pasien juga mengeluh pandangan mata kabur, pendengaran berkurang, lemah, dan penurunan berat badan. Pada pemeriksaan fisik tampak lemah, GCS 456, tekanan darah 120/80 mmHg, denyut nadi 78x/menit, frekuensi nafas 18x/menit, suhu 36,8˚C, anemis, lapangan pandang mata terbatas, dan tampak bintik perdarahan gusi. Hasil pemeriksaan laboratorium: Hb 8,8 g/dl, Hct 27,5%, leukosit 4.880/μL, trombosit 52.000/μL, LED 45 mm/jam, MCV 92,9 fl, MCH 29,7 pg, RDW 19,4%, retikulosit 0,15%, hitung jenis -/-/1/31/62/1; hapusan darah tepi: eritrosit normokrom anisopoikilositosis, rouleaux formation, kesan jumlah leukosit normal, dan kesan jumlah trombosit turun. Hasil elektroforesis protein serum monoclonal gammopathy, SIA test flokulasi positif, dan pada Bone Marrow Aspiration (BMA) menunjukkan gambaran hiperselular dengan infiltrasi dan proliferasi limfosit, plasmacytoid lymphocytes 80%. Berdasarkan data klinis dan laboratorium menunjang diagnosis Waldenstrom macroglobulinemia. Untuk memastikan diagnosis Waldenstrom macroglobulinemia diperlukan pemeriksaan immunofiksasi dan immunofenotyping.

Kata kunci: WaldenstrÖm macroglobulinemia, limfosit, plasmacytoid lymphocytes, monoclonal gammopathy.

Abstract

Waldenstrom macroglobulinemia (WM) is a B-cell malignancy characterized by an increased of monoclonal IgM in serum and infiltration lymphoplasmocytic lymphoma in bone marrow. Clinical manifestations are due to the monoclonal IgM protein, tissue infiltration by the lymphoplasmacytic cells, or both. A 63 years old male presented with gum bleeding. He often complaint of blurred vision, hearing loss, weakness, and weight loss. On physical examination looked severely ill, GCS 456, blood pressure 120/80 mmHg, pulse 78x/min, respiratory rate 18x/min, axillar temperature 36.8˚C, anemic, limited field of view of eye and looked spots bleeding on

gums. The laboratory findings: Hb 8.8 g/dL, Hct 27.5 %, MCV 92.9 fl, MCH 29.7 pg RDW 19.4%, leukocytes 4.880/μL, thrombocytes 52.000/μL, ESR 45 mm/hour, reticulocytes 0.15%, differntial count -/-/1/31/62/1, peripheral blood smear evaluation: normochromic anisopoikilocytosis, rouleaux formation, leukocytes normal and thrombocytes decreased. Serum protein electrophoresis showed monoclonal gammopathy. SIA test showed flocculation positive. Bone Marrow Aspiration (BMA) showed hypercellular, with infiltration and proliferation of lymphocytes and plasmacytoid lymphocytes about 80% which support Waldenstrom macroglobulinemia. From these data support the diagnosis of Waldenstrom macroglobulinemia. To ensure the diagnosis of WaldenstrÖm macroglobulinemia, immunofixation and immunophenotyping were needed.

Keyword: WaldenstrÖm macroglobulinemia, lymphocytes, plasmacytoid lymphocytes, monoclonal gammopathy.

*Alamat KorespondensiYolanda NjotowibowoHp: 085282828486Email: dr.yolanda1987@gmail.com

Pendahuluan

Waldenstrom macroglobulinemia (WM) merupakan keganasan lymphoplasmo-

proliferative yang ditandai oleh infiltrasi sel pleomorfik B lineage dengan maturasi pada

berbagai stadium, seperti limfosit kecil, sel limfoplasmasitoid, dan sel plasma dalam

sumsum tulang, yang dihubungkan dengan paraprotein imunoglobulin M (IgM). Tanda

klinis yang klasik pada penyakit ini meliputi anemia, orgnanomegali, limfadenopati, dan

hiperviskositas.1-5

Waldenstrom macroglobulinemia adalah penyakit yang jarang, dengan 1500

kasus per tahun di Amerika, merupakan 1-2 % dari seluruh keganasan hematologi

dengan insiden kira kira 1/6 atau sekitar 10 – 20 % dari Multiple Myeloma (MM). Lebih

banyak terjadi pada pria dibandingkan wanita dengan insiden sebesar 3,4 : 1,7 (per 1

juta orang/tahun) dan meningkat tajam sesuai dengan pertambahan usia, dengan median

umur bervariasi antara 63 – 68 tahun. Waldenstrom macroglobulinemia lebih sering

terjadi pada Caucasians dibandingkan Mexican atau African.1,3,6

Diagnosis WM didasarkan atas temuan klinis, laboratoris, dan sarana penunjang

lainnya. Gejala klinis yang timbul pada WM dapat sebagai akibat dari infiltrasi sel

1

neoplasma di sumsum tulang, adanya protein monoklonal IgM di sirkulasi serta IgM

yang terdeposit di jaringan. Akibat langsung dari infiltrasi sel neoplasma ke sumsum

tulang adalah anemia ringan sampai sedang atau bahkan pansitopenia berat. Infiltrasi sel

neoplasma juga dapat terjadi pada organ lain, di mana 1/3 kasus dijumpai adanya

limfadenopati, splenomegali dan hepatomegali. Pernah juga dilaporkan infiltrasi dapat

terjadi pada organ paru, saluran cerna, ginjal, orbita, CNS, dan kulit.2,6,8

Manifestasi klinis akibat protein monoclonal IgM di sirkulasi antara lain

sindrom hiperviskositas yang secara klinis ditandai dengan adanya kelemahan, mudah

lelah, perdarahan dari gusi dan hidung adalah manifestasi yang sering, mata mendadak

kabur, gejala neurologik seperti polineuropati serta komplikasi pada jantung berupa

congestive heart failure (CHF). Manfestasi akibat deposit monoclonal IgM terutama

pada ginjal.2,6,8

Pada WM, sarana penunjang pemeriksaan laboratorium antara lain pemeriksaan

darah lengkap, fungsi ginjal, protein, LDH, viskositas serum/plasma, pemeriksaan

hemostasis clotting time (CT), bleeding time (BT), plasma protrombine time (PPT) dan

activated plasma tromboplastine time (APTT), bone marrow aspirasi atau biopsi,

imunoelektroforesis protein, Bence jones, flow cytometry imunophenotyping, dan

karyotyping. 1,2,9

Terkadang sulit untuk membedakan antara WM dengan neoplasma sel B lainnya

terutama MM, B-cell chronic lymphocytic lekemia (CLL), small lymphocytic lymphoma

dan monoclonal gammopathy of undeterminded significance tipe IgM (IgM-MGUS).

Hal ini disebabkan karena kelainan tersebut dapat memberikan gambaran mirip berupa

monoclonal gammopathy IgM dan juga kriteria standar diagnostik untuk WM belum

dibuat.1,2 Dalam hal ini peran dari pemeriksaan imunofenotiping dan karyotyping sangat

besar serta memiliki spesifisitas yang tinggi. Sebagai contoh, beberapa literatur

menyebutkan bahwa adanya delesi pada rantai lengan panjang kromosom 6 tidak

tampak pada IgM-MGUS dan hampir selalu dijumpai pada WM, sehingga pemeriksaan

ini dapat dipakai untuk membedakan keduanya. Contoh lain, pemeriksaan

immunophenotyping, di mana kelainan WM khas pada sel B mengekspresikan CD19,

CD20, dan CD22, sedangkan pada MM mengekspresikan CD10, CD38, dan CD138,

2

pada CLL mengekspresikan CD5, CD21 dan CD23 di mana biasanya negatif pada WM. 5,10

Namun demikian tidak semua intitusi memiliki sarana pemeriksaan di atas,

termasuk pada isntitusi kami. Pada tulisan ini kami laporkan kasus seorang laki-laki

dengan diagnosis Waldenstrom macroglobulinemia berdasarkan temuan klinis dan

laboratoris. Tujuan dari penulisan ini adalah untuk memperdalam pemahaman mengenai

kelainan Waldenstrom macroglobulinemia yang jarang dijumpai.

Kasus

Seorang laki-laki usia 63 tahun datang ke RSSA pada tanggal 24 Febuari 2014

dengan keluhan utama gusi berdarah. Pasien mengalami pendarahan gusi sejak 1 bulan

yang lalu, kemudian dirawat di RSUD wlingi, dan dirujuk ke Poli Ilmu Penyakit

Dalam bagian hematologi RSSA. Pasien juga mengeluh pandangan mata kabur sejak 3

bulan yang lalu, keluhan terus-menerus dan menetap, disertai pendengaran berkurang

di sebelah kiri sejak 3 bulan yang lalu, berdengung (+), terkadang terdengar suara

seperti ditiup angin. Pasien juga mengeluh badan lemas dan pucat. Penurunan berat

badan tidak diketahui namun baju terasa longgar. Pasien rutin kontrol ke poli

hematologi RSSA setiap minggu sejak 1 bulan yang lalu. Mendapat obat yang

diminum setiap harinya tapi lupa apa nama obat tersebut.

Pada pemeriksaan fisik didapatkan keadaan umum lemah, kesadaran kompos

mentis, tekanan darah 120/80 mmHg, nadi 78x/menit, pernapasan 18x/menit, suhu

badan aksiler 36,8˚C. Pada pemeriksaan kepala didapatkan konjungtiva anemis,

lapangan pandang mata terbatas, dan tampak bintik perdarahan di gusi. Pemeriksaan

leher dalam batas normal, tidak ada pembesaran kelenjar getah bening. Pemeriksaan

jantung dan paru dalam batas normal. Pada pemeriksaan abdomen, hepar dan lien tidak

teraba. Pada pemeriksaan ekstremitas tidak terdapat edema.

3

Hasil Pemeriksaan Laboratorium

Tabel 1. Hasil Pemeriksaan Darah Lengkap

Parameter 20/02/14 24/02/14 Nilai rujukan

Hb 8,6 8,8 13,1 – 17,2 g/dl

Leukosit 3.890 2.360 4.400 – 11.300/μL

Trombosit 47.000 52.000 150.000-450.000/μL

Hct 27,9 27,5 39-50%

MCV 93,3 92,9 81-101 fL

MCH 28,8 29,7 27-35 pg

MCHC 31,8 32 31-37 g/dL

RDW 19,6 19,4 11,5-14,5 %

Retikulosit 0,15 0,5-2,5%

Hitung jenis 0/0/1/31/62/6 0-4/0-1/51-67/25-33/2-5

Evaluasi hapusan darah tepi

Eritrosit:

normokrom

anisopoikilositosis,

Rouleaux formation

(+), normoblas (+)

Leukosit: kesan jumlah normal; Trombosit: kesan jumlah turun.

Tabel 2. Hasil Pemeriksaan Kimia Darah

Parameter 20/02/14 Nilai rujukan

Total bilirubin 0,28 <10 mg/dl

Direct bilirubin 0.04 < 0.25 mg/dl

Indirect Bilirubin 0.24 <0.75 mg/dL

SGOT 24 0-32 U/L

SGPT 28 0-33 U/L

4

Urea 25.2 16.6-48.5 mg/dL

Creatinine 0.96 <1.2 mg/dL

Uric Acid 8.4 3.4-7.0 mg/dL

Tabel 3. Hasil pemeriksaan laboratorium Hemostasis

Coagulation test 20/02/2014

PT 11.8 detik

INR 1.05 detik

APTT 36.1 detik

Conclusion PT dan APTT dalam batas normal.

Tabel 4. Hasil pemeriksaan laboratorium elektroforesis protein serum

Elektroforesis protein serum (24/02/14)

Albumin 4,08 g/dl 3,50 – 5,01

α1-globulin 0,32 g/dl 0,14 – 0,43

α2-globulin 0,83 g/dl 0,43 – 1,21

β-globulin 0,65 g/dl 0,53 – 1,28

γ-globulin 5,88 g/dl 0,70 – 1,50

Total protein 11,76 g/dl

Kesimpulan Monoclonal gammopathy

Hasil BMA: (11/4/14)

• Selularitas : hiperselular

• Ratio M : E : 4:1

• System Erythropoesis : aktifitas menurun

• System Granulopoesis: aktifitas menurun

• System thrombopoesis: aktifitas menurun

• Fe : negatif

5

• Lain-lain : infiltrasi limfosit dan proliferasi plasmacytoid

lymphocytes 80%

• Kesimpulan : Waldenstrom macroglobulinemia

Gambar 1. Hapusan darah tepi Darah pasien (pengecatan Wright, mikroskop cahaya, pembesaran oby 100x): Rouleaux formation, limfosit, limfosit plasmasitoid.

6

Sumsum Tulang (10x) : Hiperselular

Sumsum Tulang (100x): Sel Plasma (Plasmacytoid Lymphocyte), Limfosit

Sumsum Tulang (100x): Limfosit

7

Tes SIA normal (kontrol) Tes SIA flokulasi positif (pasien)

Gambar 3. Hasil pemeriksaan laboratorium Serum In Aqua (SIA)

Diskusi

Sampai saat ini belum ada kriteria diagnosis yang establised untuk WM.1-5

Kriteria diagnostik untuk WM diusulkan oleh Owen dkk, pada Workshop Internasional

ke-2 tentang WM pada tahun 2002 di Athena Yunani (Tabel 5).

Tabel 5. Kriteria diagnostik Waldenstrom Macroglobulinemia….oleh siapa? Thn?11

8

Dari literatur lain disebutkan bahwa infiltrasi sel limfoplasmasitoid pada

sumsum tulang paling sedikit 30%.6 Terkadang sulit menentukan diagnosis WM

berdasarkan morfologi sel pada sumsum tulang.1 Namun ada beberapa hal yang dapat

membedakan antara WM dengan CLL dan MM secara morfologi sel. Pada WM berupa

infiltrasi limfosit kecil matur, sel limfoplasmasitoid serta sel plasma matur. Pada MM

morfologi sel berupa pure plasma cell morphology, sedangkan pada CLL khas

morfologi limfosit berupa limfosit kecil dan mature dan smudge cell.5

Yang menarik, ternyata terdapat peningkatan secara signifikan jumlah sel mast

di dalam sumsum tulang pada pasien WM yang bercampur dengan sel

limfoplasmasitoid. Penelitian yang dilakukan Tournilhac dkk menunjukkan bahwa

ternyata sel mast menginduksi dan menyokong proliferasi serta ekspansi sel

limfoplasmasitoid pada WM melalui CD154-CD40 signaling. Sedangkan sel

limfoplasmasitoid menyokong pertumbuhan sel mast melalui interleukin 3 (IL-3),

sitokin yang diekspresikan oleh sel WM dan peningkatan secara signifikan kadar sitokin

ini ditemukan pada serum pasien WM.1,3,7,12 Pada kasus ini didapatkan limfosit dan

limfosit plasmasitoid 80% dan tidak didapatkan sel mast.

Adanya infiltrasi sel neoplasma di sumsum tulang pada WM dapat menimbulkan

berbagai manifestasi kelainan hematologi sitopenia, terutama anemia ringan sampai

berat (80% kasus) tergantung derajat infiltrasi sel neoplasma. Juga dapat terjadi

leukopenia dan trombositopenia karena infiltrasi sel tumor, namun trombosit biasanya

jarang dibawah 50.000/cmm. Berbeda dengan MM, adanya lesi litik tulang jarang

terjadi pada WM.

Walaupun klon sel limfoplasmasitik utamanya menginfiltrasi sumsum tulang, sel

ini dapat menginfiltrasi jaringan lain seperti limfonodi, hati, limpa, yang ditandai

dengan organomegali. Pada kasus yang jarang, sel tumor juga dapat menginfiltrasi

parenkim paru, saluran cerna, dasar tengkorak, kulit dan mata. Berbeda dengan MM,

infiltrasi sel limfoplasmasitoid pada intertitium ginjal jarang terjadi pada WM.3,5 Pada

pasien ini tidak dijumpai adanya keluhan nyeri tulang, ini mengesankan bahwa tidak

9

terjadi infiltrasi pada tulang yang menyebabkan lesi litik pada tulang. Pada pasien juga

tidak didapatkan organomegali yang mengesankan tidak adanya infiltrasi pada jaringan

limfonodi. Dari pemeriksaan fungsi ginjal menunjukan hasil dalam batas normal,

mengesankan bahwa tidak terjadi infiltrasi pada interstitium ginjal.

Pada pemeriksaan hapusan darah tepi pasien WM biasanya didapatkan eritrosit

normokrom normositer dan rouleaux formation, jarang ditemukan limfositosis, dan

sering ditemukan trombositopenia serta ditemukan limfosit yang plasmasitoid.9 Pada

kasus ini didapatkan anemia normokrom anisopoikilositosis disertai rouleaux formation

dan trombositopenia. Pada kasus monoclonal gammopathy, pada umumnya terjadi

peningkatan LED yang dihubungkan dengan kadar serum protein M yang tinggi, plasma

fibrinogen serta adanya rouleaux formation. Mekanisme terjadinya rouleaux formation

adalah akibat akumulasi protein monoklonal IgM pada permukaan eritrosit sehingga

menyebabkan sel darah merah saling melekat.1,13 Pada kasus ini ditemukan pula

rouleaux formation pada hapusan darah tepi.

Pada kasus ini pemeriksaan elektroforesa protein didapatkan monoclonal

gammopathy. Banyak keganasan sel B yang dihubungkan dengan kelainan ini. Insiden

monoclonal gammopathy IgM menempati urutan ke dua setelah IgG.

Pada kasus ini, belum dilakukan pemeriksaan imunofiksasi protein sehingga

kadar IgM secara pasti belum diketahui. Namun dari hasil pemeriksaan tes SIA

didapatkan flokulasi positif. Tes SIA positif menunjukan adanya makroglobulinemia

yaitu suatu keadaan di mana kadar makroglobulin (protein serum dengan berat molekul

besar seperti protein pentamer IgM) di dalam darah meningkat tajam. Namun demikian

pemeriksaan imunofiksasi protein sebaiknya tetap dilakukan untuk menyokong ke

diagnosis.

Manifestasi klinis yang diakibatkan oleh adanya protein monoklonal IgM

bermacam macam pada kasus WM antara lain sindrom hiperviskositas yang terjadi pada

10-30% kasus WM. Imunoglobulin M adalah protein pentamer dengan ukurang yang

besar dan mengandung komponen karbohidrat yang tinggi dan memungkinkan

mengikat air melalui komponen karbohidratnya sehingga viskositas darah meningkat

dan berakibat pada hambatan aliran darah yang menyebabkan kegagalan transit darah ke

10

sistem mikrosirkulasi.3,6,8,10,13 Hiperviskositas lebih banyak dihubungkan dengan

paraprotein IgM karena perbedaan panjang dan berat molekul pentamer dbandingkan

dengan IgG dan IgA. Namun dari literatur dijelaskan bahwa sindrom hiperviskositas

tidak berkolerasi dengan kosentrasi protein M serum dan viskositas serum. Beberapa

pasien tidak bergejala walaupun kadar viskositas tinggi, dimana yang lain bergejala

dengan kadar yang setara.1

Gejala sindrom hiperviskositas dapat terjadi jika viskositas darah melebihi 5,0

cp. Dan hampir seluruh pasien menampakan gejala jika viskositasnya > 8 cp.1,6 Gejala

yang timbul dapat berupa kelemahan, pusing, vertigo, gangguan visual, mudah terjadi

pendarahan gusi dan epistaksis, gangguan neurologis dan komplikasi

kardiovaskuler.3,6,10 Gangguan visual biasanya disebabkan karena adanya gangguan

sirkulasi pembuluh darah retina yang dapat diperiksa menggunakan oftalmoskop,

dengan gambaran berupa pembuluh darah vena yang melebar dan berlekuk lekuk,

perdarahan retina dan papiledema.13 Perdarahan gusi dan epistaksis disebabkan karena

monoklonal IgM dapat berinteraksi dengan protein lain di sirkulasi termasuk beberapa

faktor koagulasi yang menyebabkan pemanjangan CT. Selain itu makroglobulin juga

dapat melapisi permukaan trombosit yang menyebabkan gangguan fungsi adesi dan

agregasi trombosit sehingga menyebabkan pemanjangan APTT. Mekanismenya sendiri

masih belum jelas.8,14

Ada satu literatur yang menyebutkan bahwa gejala tersering WM adalah

perdarahan oronasal, pusing, dan gangguan visual karena perdarahan retina.10 Pada

kasus ini pasien datang dengan keluhan utama perdarahan gusi. Selain itu badan lemah,

gangguan visual dan gangguan pendengaran juga dikeluhkan oleh pasien. Pada pasien

ini perlu diusulkan pemeriksaan funduskopi.

Dalam penegakan diagnosis WM pemeriksaan imunofenotyping dan

karyotyping memiliki peran sangat besar dan memiliki spesifisitas yang tinggi.

Beberapa literatur menyebutkan adanya delesi pada rantai lengan panjang kromosom 6

tidak tampak pada IgM-MGUS dan hampir selalu dijumpai pada WM, sehingga

pemeriksaan ini dapat dipakai untuk mebedakan keduanya. Contoh lain, pemeriksaan

immunophenotyping, di mana kelainan WM khas pada sel B mengekspresikan CD19,

11

CD20, dan CD22, sedangkan pada MM mengekspresikan CD10, CD38, dan CD138,

pada CLL mengekspresikan CD5, CD21, dan CD23 di mana biasanya negatif pada

WM.5,1

Kesimpulan

Telah dilaporkan satu kasus Waldenstrom macroglobulinemia. Waldenstrom

Macroglobulinemia perlu dibedakan dengan kelainan monoclonal gammopathy IgM

lainnya. Diagnosis Waldenstrom Macroglobulinemia pada kasus ini didasarkan atas

temuan klinis dan laboratoris. Pada kasus ini tetap diusulkan pemeriksaan imunofiksasi

protein serum dan imunofenotiping untuk memastikan diagnosis Waldenstrom

Macroglobulinemia.

Kepustakaan

1. Fonseca R, Witzig TE. Waldenstrom Macroglobulinemia. In : Greer JP, Foerster J, Lukens JN, eds. Wintrobe’s Clinical Hematology. 11th ed. Philladelphia : Lippincot Williams & Wilkins Company, 2004 : 2668-81

2. Kyle RA. Multiple Myeloma and Related Monoclonal Gammopathies. In : Mazza JJ, eds. Manual of Clinical Hematology. 3rd ed. Philladelphia : Lippincot Williams & Wilkins Company, 2002 : 247-74

3. Neparidze N, Dhodapkar MV. Waldenstrom’s Macroglobulinemia : Recent Advances in Biology and Therapy. Clinical Advances in Hematolgy and Oncology 2009;7(10):677-81

4. Owen RG, Barrans SL, Richards SJ, et.al. Waldenstrom Macroglobulinemia : Development of Diagnostic Criteria and Identification of Prognostic factors. Am J Clin Pathol 2001;116:420-28

5. Vijay A, Gertz MA. Waldenstrom macroglobulinemia. American Society of Hematology 2007;109(12):5096-102

6. Hervѐ Avet-Loiseau 14q32 Translocations discriminate IgM multiple myeloma from Waldenstrom’s macroglobulinemia. Seminar in Oncology. Vol. 30, Issue 2, April 2003, pages 153-155.

7. Dimopoulos MA, Panayiotidis P, et.al. Waldenstrom’s Macroglobulinemia : Clinical Features , Complication, and Management. Journal of Clinical Oncology 2000 ; 18(1) :214-26

8. Gertz MA, Merlini G, Treon SP. Amyloidosis and Waldenstrom macroglobulinemia. American Society of hematology 2004;55(9):257-79

9. Dimopolous MA, Kyle RA, et.al. Diagnosis and Management of Waldenstrom Macroglobulinemia. Journal of Clinical Oncology 2005 ;23(7): 1564-75

12

10. Ponce D. Waldesntrom Hypergammaglobulinemia. Emedecine 2009. http://emedicine.medscape.com/article/207097.overview

11. Gertz MA, Fonseca R, Rajkumar V. Waldenstrom’s Macroglobulinemia. The Oncologist 2000;5:63-67

12. Owen RG, Treon SP, Al-Katib A, et.al . Clinicopathological definition of Waldenstrom’s Macroglobulinemia : Consensus Panel Recommendation from the Second International Workshop on Waldenstrom’s Macroglobulinemia. Athens Greece 2002. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12720118

13. Toutnilhac O, Santos D, Xu L, et.al. Mast cells in Waldenstrom’s macroglobulinemia support lymphoplasmacytic cell growth through CD154/CD40 signaling. Annals of Oncology 2006;17:1275-82

14. Treon SP, Merlini G. Waldenstrom Macroglobulinemia/Lymnphoplasmacytic Lymphoma. http://www.stevenptreon.com/WM_Chapter_2009.pdf

13