KANAL ION SEBAGAI TARGET AKSI OBAT

MATA KULIAH

FARMAKOLOGI MOLEKULER

Apa bedanya?????

•Kanal Ion &

•Pompa Ion

Ion:

• Definisi:

• Letaknya dalam tubuh:

• Sifat-sifat terhadap

membran:

KANAL ION:

• Berperan penting dalam menentukan

tipe sel

• Disfungsi kanal ion bisa menimbulkan

atau berhubungan dengan beberapa

penyakit

(Aritmia, diabetes, hipertensi, angina

pektoris, dan epilepsi)

• Target aksi obat penemuan obat

baru

Kanal Ion:

• Suatu protein membran yg terdapat padalapisan lipid membran sel, tersusun darisub unut protein, berbentuk porus

• Bersifat spesifik thdp ion tertentu (satukanal hanya dilewati/memiliki afinitasthdp satu ion tertentu) Contoh: kanal ion K, kanal ion Na

• Pengaturan (buka/tutup) kanal diatur oleh(senyawa kimia, sinyal elektrik ataukekuatan mekanik) tgtg jenisnya

• Tujuan pengontrolan kanal mjagamuatan negatif sel pd kondisi istirahat

Pembagian kanal (aktivasi)

1. Kanal ion teraktivasi voltase(voltage-gated channels)

2. Kanal ion teraktivasi ligan(ligand-gated channel)

3. Kanal ion teraktivasi nukleotida siklikatau Ca (cyclic nucleotide-gated channels atauCalcium-activated channel)

4. Kanal ion teraktivasi kekuatan mekanik(strecth-activated channels)

5. Kanal ion terkait Protein G (G-protein-gated channels)

Kanal yg dipengaruhi ganda:

• Contoh:

Kanal K teraktivasi kalsium

(Ca sensitive K channel)

• Dapat berespon dg Kalsium & thdp

Depolarisasi

• 1 pengaruh saja sdh cukup

Kanal ion teraktivasi

nukleotida siklik atau

Ca

(cyclic nucleotide-gated channels atau

Calcium-activated channel)

Potensial Istirahat(Resting Potential) Sel

• Intrasel : K dan Ca

• Ekstrasel: Na dan Cl

• Muatan intrasel sedikit lebih negatif (60-80 mV) sedangkan ekstrasel 0 mV

• Resting Potential: muatan negatif intrasel ketika selistirahat

• Gradien Konsentrasi sangat besar shg ion Na cenderung akan masuk ke dalam sedangkan ion K cenderung keluar Sel sesuai gradien konsentrasinya

Gradien Konsentrasi

• Ion menyebrangi membran sel menggunakancara Difusi fasilitatif

• Ingat??? (bgmn ion & molekul menyebrangi membran)

• Ion harus dibantu oleh kanal sbg fasilitas• Pergerakan ion keluar-masuk sel (leaking)

melewati leaking pores tidak diharapkan, olehnya itu perlu selalu dikembalikan ion2 tsb. Ke tempat semula.

• Pengembalian ion menentang gradienkonsentrasinya shg perlu Sistem Transport Aktif(butuh Pompa & ATP)

Contoh: Pompa Na/K-ATPase

• Memompa Na keluar & K masuk sel denganperbandingan 3:2 untuk keseimbangan semula(muatan intrasel negatif)

• Jadi fungsi pompa ini adalah untuk mjaga potensialmembran sel

• Cth Obat yg bereaksi thdp pompa ini yaitu: Digoksin & Ouabain dimana obat menghbt pompaCa yg digandeng Na shg konsentrasi Ca intraselmeningkat menyebabkan peningkatan kekuatankontraksi otot jantung

Polarisasi Membran

• Depolarisasi: Berkurangnya perbedaan polaritas padamembran sel (intra & ekstra)Menyebabkan penerusan potensial aksi

• Hiperpolaritas: Meningkatnya perbedaan polaritas (sel saraf: Stimulan SSP)Menyebabkan penghambatan penerusanpotensial aksi (sel saraf: efek depresi di SSP)

Pokok BahasanKanal ion Na

Kanal ion K

Kanal Ion Ca

Kanal ion Cl

KANAL ION

NA

1. Penyususn : Penyusun unit α 4 domain homolog t.d 6 segmen yg melintasimembran

2. Bisa dikloningmenghasilkan strukturyg mirip t.u Na, K, Ca Cuma K (1 domain)

1. Meneruskan potensial aksidengan membuka jikadepolarisasi

2. Kanal berpropagasi

3. Kanal yang telah membukainaktif tdk dipengaruhi olehdepolarisasi lagi potensial aksi1 arah

4. Kebalikannya jk menutup(repolarisasi) deaktivasi/ inaktivasi

Contoh: Fenitoin, Karbamazepin, Lamotrigin

Bereaksi pada kanal ion Na yang sedang inaktivasi (terikat) sehingga:

1. Perlambatan recovery kanal

2. Perlambatan terpicunya saraf

3. Kejang dihambat

Contoh:

Kokain, Lidokain, Prokain

Bereaksi pada kanal ion Na

yang sedang inaktivasi

(terikat) sehingga:

Penghambatan transmisi

impuls sakit/nyeri

Contoh: penyakit aritmia jantung

Adanya mutasi pada kanal ion Na ygberlokasi di jantung menyebabkangangguan kardiovaskuler:

Sindrom Brugada(dikarakterisasi dg meningkatnyasegmen ST pd ECG) &

Long-QT( ditandai oleh perpanjanganinterval QT pd ECG

Contoh: Tetrodotoksin (toksin pd ikan di jepang)

Jarang terjadi tapi akibatnya fatal (kematian 200 orang/tahun di jepang)

Gejala keracunan: sakit kepala, kelumpuhan, & depresipernapasan :

Tetodotoksin digunakan sbg alat utkmengisolasi kanal ion dg teknik binding assay ketika kanal ini pertama kali dikloning

Berperan utama sbg kekuatan pstabil

Fungsi: Repolarisasi (jtg, otot, kelenjarEndokrin) stl terjadi potensial aksi & mengatur potensial istirahat(pemeliharaan pot. Membran istirahat

Pbukaan kanal K menyebabk aliran K keluar sel shg Hiperpolarisasi, & mhambat transmisi potensial aksi)

Malfungsi: MenyebabkanHipereksitabilitas jaringan

Penyekat Kanal K

1. Seny. Ammonium Kuarterner(Aminopiridin, Apamin (toksinlebah), Karibdotoksin (laba-laba), dendrotoksin (ular)

2. Menyebabkan kontraksi otot polos vaskuler & nonvaskuler, membantu eksositosis seny. endogen

3. Obat pemicu pelepasan seny. Endogen Insulin: Glibenklamid, Tolbutamid, Glipizid, & Gliklazid) menyekat selektif kanal ion K pd sel ß pankreas

4. Obat Antiaritmia klas III (Sotalol, Amiodaron, Klofillium) mplambatdurasi potensial aksi shg mhbt Repolarisasi

Pemicu Kanal K

Obat Kardiovaskuler : PembukaanKanal K, menyebabk effluks K keluar sel (m-I masuknya Ca) shgHiperpolarisasi, & Relaksasi Ototpolos Vaskuler & Miokard (tekananDarah turun)

Cth: Diazoksida, Minoksidil,

Kromakalim, Aprikalim, Pinasidil

Molekul Signaling

Second Messenger

[Ca2+] Sitosol sgt kecil 10-20 nM

Penyimpanan Ca di RE (selsaraf) & RS (sel otot)

[Ca2+] jika kanal Ca2+ mbuka& memicu peristiwa biologis

Kontraksi Otot

Pelepasan Neurotransmiter

(NT) dari ujung sel saraf

Eksositosis pada sel

sekretori (pelepasan

Histamin dari selmast,

insulin dari sel ß pankreas

Peningkatan [Ca2+] berlebihanmematikan sel

[Ca2+] Intrasel pd saat istirahat hrs dijaga tetap rendah oleh pompa Ca2+-ATPase 7 3 pompa tambahan pompa:

1. Penukar Na+-Ca2+ (jk [Ca] naik 10x)

2. Ca2+ -ATPase di RE (reuptake)

3. Ca2+ kapasitas tinggi di Mitokondria

Regulasi Kontraksi Otot(polos & jantung) jk [Ca2+] tinggi

Proses PelepasanNeurotransmiter (NT) dariujung sel saraf &

Eksositosis pada sel sekretori(pelepasan Histamin dariselmast, insulin dari sel ß pankreas

1. Tipe L: long open time, diaktivasioleh depolarisasi yg besar dari ototjtg, polos & otak

2. Tipe T: tiny, diaktivasi olehdepolarisasi kecil

3. Tipe N: Neuronal, diaktivasi olehdepolarisasi besar & bperan dlmpelepasan NT pd ujung saraf

4. Tipe P: Purkinje, pelepasan NT diujung saraf

1. Tipe L: sebagai target aksi obat Antiangina& Antihipertensi gol. Ca Antagonis(Verapamil, Nifedipin, Diltiazem)

2. Penyekatan Kanal Ca menyebabkan [Ca2+] turun shg Kontraksi Otot jtg turun, kebutuhan O turun, Kontraksi otot polospembuluh darah turun, Tekanan Arteri & intraventrikular turun

3. Tipe T: Cth obat Etosuksimid (antiepilepsipetitmal)

4. Tipe N: Obat-obat SSO

5. Tipe P: Obat-obat SSO

Fungsi:

Regulasi Volume & Homeostatis

ion

Transpor transepitelial (transpor

Garam & Air)

Regulasi Eksitabilitas Elektrik

Mengontrol komposisi ion dlmsitoplasma & volume sel(bersama2 pompa, kotranspoter, kanal ion lainnya)

Pengaturan pH isotonus intraseldipertahank apabila ekstraselhipotonis. Cth: selmbengkak, kanal ion Cl mbukashg Cl, kation, & air keluar shgIsotonis

Garam & air menyebabk Cl-CFTR menyebabk regulasi sekretori. Cth: Penyakit Genetik Cystic Fibrosis (Sekret kental: keringat, dahak, sperma/ovum menjadi kental)

Obat meningkatk pbukaan Cl-CFTR (Genistein, Flufenamid, & Tolbutamid)

Defek kanal Klorida di saluran keringat (atas) menyebabkan peningkatan konsentrasi natrium & klorida pada keringat.

Di saluran napas (bawah), pasien cystic fibrosis mengalami penurunan sekresi klorida dan peningkatan reabsorpsi natrium dan air menyebabkan dehidrasi dari lapisan sel lendir yang menyelimuti epitel, gangguan aksimukosiliar, dan penyumbatan lendir di saluran napas.

CFTR (Cystic Fibrosis Transmembran) berhubungan dengan Regulator, ENaC(Epithelial sodium channel).

Kanal Cl teraktivasi Voltage, ototrangka, otot polos, & sel saraf. Pbukaan kanal Cl menyebabk aliran ion Cl masuk menyebabk Hiperpolarisasi

Phambatan kanal pd saat inaktivasimenyebabk Hipereksitabilitas. Cth: Otot (myotonia) Kejang otot

Sel saraf, Cl-GABA (GABA adalah NT inhibitor Otak). Aktivasi reseptorGABA menyebabk Depresi SSP

1. Kalsium harus berikatan dengan reseptornya, yaitu Calmodulin (protein pengikat Ca) kompleks Ca++/calmodulin

2. kompleks Ca++/calmodulin mengikat protein lain yaitu CaM-kinase, salah satunya adalah MLCK (myosin light-chain kinase) yang akan memfosforilasi myosin.

3. Myosin yg terfosforilasi akan berinteraksi dgn aktin utk memicu terjadinya kontraksi.

1. Untuk beraksi Ca2+ mengikat suatu protein yang disebut troponin

2. dalam keadaan biasa, troponin berikatan dengan aktin-myosin sehingga kontraksi terhambat

3. saat Ca2+ mengikat troponin maka ikatan troponin-aktin-myosin akan terlepas sehingga aktin-myosin dapat berinteraksi mengakibatkan kontraksi pada otot jantung

Thank you