Reseptor Kanal Ion sebagai Target Aksi Obat.pdf
Transcript of Reseptor Kanal Ion sebagai Target Aksi Obat.pdf
Reseptor
Defenisi Reseptor???
• suatu makromolekul target khusus, berada pada permukaan sel atau intrasel, yg mengikat suatu obat dan menimbulkan kerja farmakologiknya
Sifat Kerja Reseptor
• Mempunyai sensitivitas yang tinggi • Spesifitas kimiawi • Spesifitas biologi
Interaksi obat dengan Reseptor???
Obat + Reseptor Kompleks obat reseptor efek
Agonis
Penuh
Parsial
Antagonis
Kompetitif
Nonkompetitif
Fisiologi
Kimiawi
Farmakokinetik
Desensitisasi???
• Kondisi penurunan efek suatu obat jika diberikan dalam jangka waktu yang lama dan berulang
Mekanisme desensitisasi
• Perubahan Reseptor • Kehilangan Reseptor • Penurunan Mediator • Peningkatan degradasi metabolik • Adaptasi fisiologi
Penurunan mediator terjadi penekanan pada vesikel
Perubahan Reseptor Banyak terjadi pada reseptor kanal ion karena perubahan konformasi reseptor yang lambat ikatan kuat dan rapat tp tdk dapat membuka kanal ion
Peningkatan degradasi metabolik terjadi peningkatan metabolisme obat pada penggunaan jangka panjang
Adaptasi fisiologi peniadaan efek obat akibat homeostatis tubuh
Reseptor Kanal Ion sebagai Target Aksi Obat
Ligand-gated ion channel receptor
Reseptor Kanal Ion • Reseptor Ionotropik • Merupakan glikoprotein • Sifat reseptor kanal ion : 1. Teraktivasi sebagai respon terhadap ligan
spesifik 2. Memungkinkan ion melalui membran yang
semula impermiabel 3. Selektif terhadap ion-ion tertentu
Jenis-jenis Reseptor Kanal Ion
Reseptor Asetilkolin Nikotinik
Reseptor GABAA
Reseptor Glutamat
NMDA
Reseptor Serotonin 5-HT3
• Jalur Biosintesis Asetilkolin???
1. Reseptor Asetilkolin Nikotinik
Aksi obat pada Reseptor Asetilkolin
Reseptor Asetilkolin Nikotinik
• Neuromuscular junction • Ganglia otonom • Medula Adrenal • Susunan Saraf Pusat
Lokasi Reseptor Asetilkolin Nikotinik
Aktivasi Reseptor Asetilkolin Nikotinik pada Neuromuscular junction
• Target : reseptor nikotinik pada ganglia otonom dan neuromuscular junction
• Ex: Pemblok ganglion (heksametonium & trimetafan)
• Pemblok neuromuskuler 1. Non-depolarizing blocking agent (Tubokurarin) 2. Depolarizing blocking agent/agonis parsial
(suksinilkolin)
Antagonis Reseptor Asetilkolin Nikotinik
• Ex: Nikotin & Lobelin ketergantungan • Terapi ketergantungan nikotin : Vareniklin
Agonis Reseptor Asetilkolin Nikotinik
• Neurotransmitter inhibitor • Berperan dalam terapi epilepsi Ex: peningkat pelepasan GABA( gabapentin) Penghambat transporter GABA (tiagabin) Inhibitor GABA transaminase(vigabatrin)
2. Reseptor GABA
Jalur sintesis dan degradasi GABA
Glutamat
GABA
Α-Ketoglutarat Suksinil semialdehid
As. Glutamat dekarboksilase
GABA transaminase
Tipe Reseptor GABA
GABA A
GABA C
GABA B
Metabotropik Ionotropik
GABAA Vs GABAC
• GABAA dimodulasi oleh obat BZD, Barbiturat & Steroid , GABA C ≠
• GABAA dapat diblok secara selektif o/bicuculin, GABA C ≠
• Kompleks protein heterooligomerik yg terdiri atas GABA binding site yg tergandeng kanal Cl- , Barbiturat binding site, BZD binding site, steroid binding site, pirotoksin
RESEPTOR GABAA
Tempat ikatan GABA tempat ikatan ortosterik Tempat ikatan obat tempat ikatan alosterik
RESEPTOR GABAA
Picrotoxin
• Aktivasi reseptor GABA efek depresi SSP (sedatif, hipnotik, antikonvulsan)
RESEPTOR GABAA
Picrotoxin merupakan antagonis GABA blokade kanal ion Cl- stimulasi saraf berlebih (ex: konvulsi)
Benzodiazepin
• Ikatan BZD pd reseptornya konformasi reseptor GABA yg berafinitas kecil menjadi bentuk yg berafinitas tinggi thd GABA peningkatan frekuensi pembukaan kanal
Barbiturat
• Ikatan Barbiturat pada reseptornya akan menstabilkan konformasi reseptor GABA dalam bentuk kanal yang terbuka memperpanjang durasi pembukaan kanal
• Neurotransmitter pemicu (excitatory) utama diotak
• Asam amino non esensial • Tidak dapat menembus sawar darah otak dan
tidak disuplai dari sistem sirkulasi
GLUTAMAT
RESEPTOR GLUTAMAT
Metabotropik Ionotropik
NMDA
NR1 NR2A-D NR3A
AMPA Kainate
GluR5-7 KA1,2
GluR1-4
• Terkait dengan kanal permeabel thd ion Ca dan Na
• Aktivasi reseptor akan meningkatkan konsentrasi Ca dan Na intraseluler
• NMDA dan AMPA dpt berada dlm 1 sinaps a/hanya mengandung salah satunya
RESEPTOR GLUTAMAT
AMPA
• Aktivasi reseptor berlangsung cepat dan cepat hilang afinitas glutamat kecil cepat terdisosiasi
Reseptor NMDA
• Aktivasi reseptor lambat dan berlangsung lama afinitas reseptor besar tdk mudah terdisosiasi
• Terletak di medula spinalis • Terlibat dlm penghantaran transmisi sinyal
nyeri • Terlibat dalam patofisiologi Depresi • Antagonis NMDA : Ketamin
• Stimulasi berlebihan pd reseptor ion Ca berlebih kematian sel saraf (eksitotoksisitas) dimensia, alzeimer, trauma otak dan stroke
• Blokade reseptor NMDA ≠ mencegah penyakit • Ex. Antagonis NMDA : Memantin
memodulasi kanal Ca
Reseptor NMDA
• Memiliki afinitas dgn ion Mg++ • Mg blokade kanal ion Na/Ca • Aktivasi reseptor NMDA dimulai dgn aktivasi
reseptor glutamat nonNMDA depolarisasi Mg lepas dan kanal terbuka
Sifat reseptor NMDA
Reseptor glutamat
Reseptor glutamat
Serotonin (5-HT)
• Neurotransmitter monoamin • Berfungsi sbg penghambat jalur nyeri di
medulla spinalis dan memiliki aksi inhibisi pd SSP yg berfungsi mengontrol perasaan dan tidur
• Terlibat dalam berbagai penyakit, ex: depresi, kecemasan, skizoprenia, dll
Serotonin Triptofan
5-hidroksitriptamin
5-Hidroksitriptofan
Triptofan hidroksilase
As. Amino aromatik dekarboksilase
5-hidroksiindol as. asetat
MAO
• Merupakan reseptor yg sangat kompleks memiliki sedikitnya 14 subtipe reseptor (hanya 1 yg terkait ion (5-HT3))
• Terdapat pd saraf otonom, sensorik dan saraf enterin pd pencernaan, SSP (spinal cord, cotex, hippocampus dan di ujung saraf yg berperan mengatur pelepasan neurotransmitter
Reseptor Serotonin
• Terkait dengan kanal Na dan K depolarisasi • Terlibat dalam mual muntah target aksi
obat antiemetik (ondansentron)
Reseptor 5-HT3
Serotonin Vs Mual muntah
• Kemoterapi & radiasi kerusakan sel dan memicu pelepasan serotonin dr sel enteroklomafin.
• Serotonin akan berikatan dgn 5-HT3 pd saraf sensorik di sal cerna rangsang diteruskan ke Chemoreceptor trigger zone (CTZ) yg berhub dgn pusat muntah
Next chapter
GPCR