Document

KANAL ION SEBAGAI TARGET

AKSI OBAT

YENI FARIDA S.FARM., M.SC.,APT

Kanal ion

Peran penting kanal ion dalam sel adalah :

1. transport ion

2.

pengaturan potensi listrik di membrane sel

3. signaling sel (kanal Ca

++

)

Kanal ion adalah komplels protein yang terdapat pada membran sel yang

tersusun membentuk pori berfungsi untuk memfasilitasi difusi ion menyebrangi sel

Potensial sel dijaga oleh

1.

Kanal ion Natrium

2.

Kanal ion Kalium

3.

Pompa Na+/K+ ATPase

4. Na+ / Ca++ exchanger

Resting potensial

1.

Intra sel lebih negatif daripada ekstra sel

2.

Perbedaan potensial -60 sampai -80 mV

3. Ion natrium di luar sel 10x lebih banyak daripada yg didalam sel

4. Ion kalium di dalam sel 10x lebih banyak daripada yg diluar sel

Depolarisasi dan hiperpolarisasi

Depolarisasi adalah berkurangnya polaritas pada

membran sel antara intra dan ekstra sel yang

terjadi karena masuknya ion Na

+

ke dalam sel

Hiperpolarisasi adalah meningkatknya

perbedaan polaritas (kompartemen di

dalam sel menjadi semakin negatif)

yang terjadi karena membukanya kanal

K secara berlebihan

+

Depolarisasi menyebabkan membukanya kanal

ion Na

+

yang lain untuk penerusan impuls

saraf sepanjang akson

Hiperpolarisasi menyebabkan penghantaran

penerusan potensial aksi sehingga

menghasilkan efek depresi SSP

Grafik Potensial aksi

Kanal ion berdasarkan cara teraktivasinya

Ion teraktivasi voltase (voltage-gated ion channel)

Kanal membuka saat depolarisasi dan menutup saat hiperpolarisasi. Contoh kanal ion K, Na dan Ca

kanal ion teraktivasi ligan (ligand-gated )

Berespon terhadap molekul ligan spesifik, contoh reseptor asetilkolin nikotinik, reseptor GABA

Kanal ion teraktivasi molekul intrasel

Bersepon terhadap molekul yang merupakan bagian proses signaling. Contoh second messengerCa,

cAMP, cGMP

Kanal ion teraktivasi oleh kekuatan mekanik (stretch-activated channel)

Berespon terhadap peregangan atau pengerutan membran

Kanal ion terkait protein G (G-protein gated channel)

Berespon jika protein G teraktivasi. Contoh reseptor asetilkolin muskarinik

Kanal ion K

+

Umumnya berperan sebagai kekuatan penstabil untuk repolarisasi dan resting potential.

Berperan dalam proses signaling seluler yang mengatur :

-

pelepasan neurotransmitter

-

denyut jantung

-

pelepasan insulin

-

Eksitabilitas saraf

-

transport elektrolit epithelial

-

kontraksi otot polos

-

dan regulasi volume sel

Empat kelompok besar kanal K

1.

Kanal K teraktivasi voltase (Kv)

2.

Kanal K inward rectifier (K )

IR

3.

Kanal K yang teraktivasi klasium (Kca)

4.

Kanal K 2 porus (K

2P

)

Kanal K sebagai target molekuler obat

Kanal ion Ca

2+

Terdiri dari subunit 1, 2, dan

Kanal Ca teraktivasi voltase

jalur masuk ion Ca

mengatur proses intraselular sel seperti

kontraksi, transkripsi gen, plastisitas sinaptik, pengeluaran hormone dan neurotransmitter.

Ion Ca

reticulum endoplasma (sel syaraf) dan reticulum sarcoplasma (sel otot)

Keseimbangan kadar Ca dalam sel

-

pompa Ca-ATPase : memompa Ca keluar dari sitosol

-

pompa penukar Na -Ca

+

++

: bekerja jika kadar Ca di sitosol 10x kadar normal

Tipe-tipe Kanal Ca

L channels (L-type)

Di otot polos, otot jantung, endokrin. Berperan dalam inisiasi kontraksi dan sekresi. Dapat diblok oleh antagonis

Ca

N channels (N-type)

Di sel syaraf. Berperan pada pelepasan neurotrasmiter, menginisiasi transmisi saraf, memediasi masuknya Ca ke

badan sel. Dapat diblok oleh toksin dari laba-laba

P channels (P-type)

Pertama kali ditemukan pada sel Purkinje. Sifat dan peran seperti Kanal N

R channels (R-type)

Memiliki kesamaan sifat dengan tipe N. Aktivasi membutuhkan depolarisasi yang kuat

T channels (T-type)

Tiny atau transient current. Dapat diaktivasi oleh depolarisasi kecil (Low voltage-activated)

Klasifikasi kanal ion Ca

JenisKanal

Arus

Lokasi

AntagonisSpesifik

FungsiSeluler

Cav1.1

L

Otot rangka

Dihidropiridin,

fenilalkilamin,

benzotiazepin

Eksitasi dan kontraksi

Cav1.2

L

Otot jantung, sel endokrin, badan sel saraf dan dendrit

proksimal

Dihidropiridin,

fenilalkilamin,

benzotiazepin

Eksitasi-kontraksi, pelepasan

hormone, regulasi transkripsi,

integritas sinaptik

Cav1.3

L

Sel endokrin, badan sel saraf dan dendrit

Dihidropiridin,

fenilalkilamin,

benzotiazepin

Pelepasan hormone, regulasi

transkripsi, integritas sinaptik

Cav1.4

L

Retina

belum ada

Pelepasan neurotransmitter

dari sel bipolar

Cav2.1

P/Q

Ujung saraf dan dendrit

-Agatoksin IVA

Pelepasan neurotransmitter,

masuknya Ca ke dendrit

Cav2.2

N

Ujung saraf dan dendrit

-Conotoksin GVIA

Pelepasan neurotransmitter,

masuknya Ca ke dendrit

Cav2.3

R

Badan sel saraf dan dendrit

SNX-482

Repetitive firing

Cav3.1, Cav3.2,

Cav3.3

T

Badan sel saraf dan dendrit dan sel otot jantung

Tidak ada

Picuan denyut jantung, picuan

saraf berulang

Peran ion Ca dalam kontraksi otot

Kanal Na

-

bersifat selektif terhadap ion Na

-

banyak dijumpai pada sel saraf, sel otot, dan sel neuroendokrin

-

bertanggung jawab terhadap inisiasi dan propagasi

-

terdiri dari subunit dan 1-4, subunit membentuk porus untuk ekspresi fungsional, subunit

berperan dalam kinetika dan pembukaan kanal

Klasifikasi kanal Na

Nama

Lokasi

KecepatanInaktivasi

PenyakitTeerkait

Nav1.1

SSP, DRG (dorsal root ganglion)

cepat

Epilepsi

Nav1.2

SSP

cepat

Epilepsi

Nav1.3

SSP embrio, DRG

cepat

Nyeri neuropati

Nav1.4

Otot rangka

cepat

Gangguan kontraktilitas

Nav1.5

Jantung, SSP embrio

lambat

Aritmia jantung

Nav1.6

DRG, saraf motoric

cepat

Disfungsi saraf

Nav1.7

DRG, SSP (jumlah kecil)

cepat

Transmisi perifer

Nav1.8

DRG

Lambat

Hipersensitivitas

sensorik

Nav1.9

DRG, sedikit pda hippocampus

Lambat

hiperalgesia

Kanal Cl (CLC)

Cl dominan berada di extrasel

Memiliki 3 fungsi utama yaitu :

-

Regulasi volume dan homeostasis ion

pembukaan kanal Cl oleh kekuatan mekanik menyebabkan Cl

keluar diikuti katoin dan air

isotonis

-

Transportasi transepitelial

-

Regulasi eksitabilitas elektrik

pembukaan kanal Cl

ion Cl masuk sel

hiperpolarisasi

Berperan penting dalam mengontrol komposisi ion dalam sitoplasma dan volume sel bersama dengan

pompa, cotransporter, dan kanal ion.

Klasifikasi kanal Cl

No

Tipekanal

Lokasi

Fungsi

1

CLC-1

Otot rangka

Stabilitas membrane plasma

2

CLC-2

Luas

Transport transepitelial, regulasi pH dan volume

sel

3

CLC-K1

Ginjal, telinga bagian dalam

Transport transepitelial

4

CLC-K2

Ginjal, telinga bagian dalam

Transport transepitelial

5

CLC-3

Luas (otak, ginjal, hati)

Asidifikasi endosom

6

CLC-4

Luas (otak,otot)

Belum diketahui

7

CLC-5

Ginjal, usus, Hati

Asidifikasi endosom

8

CLC-6

Luas

Belum diketahui

9

CLC-7

Luas

Asidifikasi endosom

Target aksi agen farmakologi

Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR)

banyak ditemukan di paru-

paru, intestinal, pancreas, testis, serviks.

CLC-2

banyak ditemukan di sel-sel epitel usus dan berperan pada transport cairan ke lumen

usus.