Oral Ondansentron for Gastroenteritis in a Pediatric

Emergency DepartmentStephen B. Freedman, M.D.C.M., Mark Adler, M.D., Roopa Seshadri, Ph.D.,

and Elizabeth C. Powell, M.D., M.P.H.

N Engl J Med 2006; 354: 1698-705

Di Amerika Serikat, gastroenteritis pediatrik terjadi lebih dari 1,5 jt pada pasien rawat

jalan dan 200.000 pada pasien yang mengalami perawatan di rumah sakit.Rehidrasi oral

dianjurkan untuk anak dengan dehidrasi ringan sampai sedang,walaupun saat ini kurang

dimanfaatkan. Pada pelayanan gawat darurat, dokter lebih cenderung memilih rehidrasi

intravena daripada rehidrasi oral,jika keluhan utama pasien adalah muntah. Dalam satu

survei, 36 persen dari dokter anak melaporkan muntah merupakan kontraindikasi untuk

rehidrasi oral. Jadi, metode yang aman dan efektif untuk mengontrol muntah dapat

meningkatkan penggunaan dan tingkat keberhasilan rehidrasi oral.

Dalam studisebelumnya ondansetron oral pada anak dengan gastroenteritis,enam

dosis obat oral dalam bentuk eliksir atau plasebo diberikan selama periode 48jam.Meskipun

muntah berkurang pada anak yang menerima ondansetron di pelayanan gawatdarurat, tingkat

diare dan kunjungan kembali ke pelayanan gawat darurat meningkat. Kami melakukan

penelitian untuk menentukan apakah administrasi tunggal ondansetron oral dalam bentuk

tablet kepada anak-anak dengan muntah dan dehidrasi yang disebabkan oleh gastroenteritis

dapat mengontrol muntah dengan efek samping minimal.

METODE

Pasien

Penelitian ini adalah prospektif, tersamar ganda, secara acak antara perbandingan

ondansetron dan plasebo untuk mengontrol muntah pada anak 6 bulan sampai 10 tahun.

Percobaan telah dilakukan di pelayanan darurat pada rumah sakit Memorial Anak di

Chicagodari tanggal 1 Januari2004,hingga11 April 2005. Studi ini disetujui oleh dewan

kelembagaan rumah sakit

Semua anak-anak dengan gejala yang konsisten dengan gastroenteritis disaring untuk

kelayakan oleh dokter berpengalaman. Anak yang memenuhi syarat setidaknya dilaporkan

terdapat satu episode muntah (tidak berwarna hijau atau darah) dalam empat jam sebelum

1

triase, setidaknya satu episode diare selama sakit, dan dengan dehidrasi ringan atau sedang

(Tabel 1). Kriteria eksklusi adalah berat badan kurang dari 8kg, dehidrasi berat, penyakit

penyerta lain yang dapat mempengaruhi penilaian dehidrasi (seperti gagal ginjal atau

hipoalbuminemia),riwayat pembedahan abdomen, hipersensitivitas terhadap ondansetron, dan

terdaftar di rumah sakit sebelum penelitian ini dimulai.

Skor dasar dehidrasi (Tabel 1) dilakukan pada seluruh anak.Skor bisa berkisar 6-21,

semakin tinggi skor menunjukkan semakin berat derajat dehidrasi. Anak dengan usia di

bawah 24 bulan dievaluasi dengan menggunakan tujuh variabel untuk menentukan skor,

sedangkan usia 24 bulan atau lebih dievaluasi dengan menggunakan enam variable

(kemampuan untuk memproduksi airmata itu tidak dievaluasi).Ditetapkan bahwa anak di

bawah usia 24 bulan dengan skor 10 hingga 17 dan anak usia 24 bulan atau lebih dengan skor

8 sampai 15 akan dianggap mengalami dehidrasi ringan sampai sedang dan membutuhkan

rehidrasi.

Pengacakan

Para pasien secara acak ditempatkan di enam blok untuk menerima ondansetron atau

plasebo yang sesuai dengan dosis obat. Untuk statistik independen disediakan kode oleh

bagian farmasi,dan dibagikan dalam sebuah kantong berisi obat aktif atau placebo sesuai

dosis berat badan dengan rasa dan penampilan yang sama. Dosis berdasarkan berat badannya

antara lain; 2 mg untuk anak dengan berat badan 8-15 kg, 4 mg untuk anak dengan berat

badan 15-30 kg, dan 8 mg untuk anak dengan berat badan lebih dari 30 kg.

Intervensi Penelitian

Perawat memberikan obat sedangkan asisten peneliti berada di luar ruangan untuk

memastikan bahwa asisten peneliti, dokter, anak, dan pengasuh tetap tidak menyadari

pengobatan yang diberikan. Tablet diletakkan diatas lidah masing-masing anak, dan anak itu

diperintahkan untuk menelannya lima detik kemudian.anak-anak yang tidak mematuhi

instruksi tersebut dibantu oleh perawat sampai obat tertelan. Karena tablet larut dalam

hitungan detik dan tidak memerlukan pemberian bersama cairan, aspirasi tidak dianggap

menjadi risiko. Anak-anak yang muntah dalam waktu 15menit setelah pemberian obat

diberikan dosis kedua. Periode1-jam intens rehidrasi oral dimulai 15menit setelah pemberian

obat, dan rehidrasi oral berlanjut sampai keadaan yang ditentukan (misalnyadipulangkan ke

rumah/rawat jalan).Sesuai dengan rekomendasi WHO mengenai rehidrasi oral, pengasuh

diperintahkan untuk membatasi jumlah cairan yang diberikan yakni 30ml cairan elektrolit

2

oral setiap lima menit.Setelah periode rehidrasi oral selesai,dokter kembali melanjutkan

pengobatan. Jika dokter memilih untuk memberikan cairan intravena, protokol yang

ditetapkan adalah cairan NaCl 0,9% bolus 20ml/kgBB, diberikan dalam 30 menit.

Follow Up

Pada hari 3 dan 7 setelah pengacakan, asisten penelitian menelepon keluarga anak dan

bertanya, menggunakan daftar pertanyaan standar, apakah anak telah kembali ke gawat

darurat, telah menerima pengobatan cairan intravena, terdapat gejala tambahan, atau telah

dirawat di rumah sakit. Catatan terakhir Rumah Sakit Anak Memorial untuk mengkonfirmasi

laporan pengasuh.Jika asisten penelitian tidak mampu mencapai pengasuh di hari yang telah

ditentukan, upaya dilanjutkan setiap hari selama dua minggu setelah anak terdaftar.

Penilaian Hasil

Hasil primernya adalah jumlah anak dalam setiap kelompok yang muntah saat

menerima terapi rehidrasi oral.Episode muntah yang dicatat oleh asisten penelitian adalah

terjadinya pengeluaran isi lambung.Episode muntah yang dipisahkan dengan jangka waktu

kurang dari dua menit dihitung sebagai satu periode.Muntah yang tidak produktif,

menumpahkan isi oral, dan mengeluarkan air liur tidak dianggap sebagai suatu episode

muntah.Hasil sekundernya adalah jumlah episode muntah selama terapi rehidrasi oral, tingkat

rehidrasi intravena, dan rawat inap.

Analisis Statistik

Kami memperkirakan pendaftaran dari 214 anak pada penelitian iniakan memberikan

kekuatan statistik90 persen untuk mendeteksi perubahan dari 35 persen pada kelompok

kontrol menjadi 15 persen dalam kelompok perawatan dalam jumlah anak yang muntah

selama rehidrasi oral, dengan nilai kesalahan 0,05. Perhitungan termasuk 10 persen

penyesuaian untuk ketidakpatuhan pengasuh terhadap terapi.

Dasar karakteristik dari dua kelompok diuji dengan chi-square atau Fisher exact test

untuk jumlah dan uji-t untuk variabel kontinu.Karena hanya sembilan anak dirawat di rumah

sakit,Uji exact Fisher digunakan untuk membandingkan jumlah antara kelompok.

Karenausia anak, ras, jenis kelamin, waktuhari, ada atau tidak adanya demam,skor

dehidrasi,dan jumlah cairan yang diberikan dapat mempengaruhi respon terapi pada

penelitian,faktor ini termasuk dalam semua model.Variabel lain yang disertakan adalah

jumlah episode muntah dan diare selama terapi rehidrasi oral dalam 24jam sebelum triase,

3

perubahan derajat keparahan,lama tinggal di pelayanan gawatdarurat,dan dokter yang

merawat (dokter IGD anak vsdokter IGD). Karena keterbatasan jumlah sampel,efek dari

masing-masing variabel ditentukan secara individual. Perlakuan terapi (ondansetron atau

plasebo) dilakukan pada semua kelompok.Untuk hasil primer muntah, dipilih kelompok

terbaik berdasarkan perbedaan statistik yang didapat.

HASIL PENELITIAN

Peserta

Selama periode penelitian, 243 anak dinilai layak oleh dokter untuk mengikuti penelitian.Satu

anak tidak masuk dalam kriteria untuk dehidrasi setelah dievaluasi oleh asisten penelitian,

dan satu anak dikeluarkan dari penelitian oleh dokter karena dehidrasi berat.Para pengasuh

dari 26 anak menolak untuk berpartisipasi.Total 215 anak yang mendapatkan pengobatan

secara acak, 108 anak mendapatkan ondansentron dan 107 anak mendapatkan placebo.Tidak

terdapat perbedaan yang signifikan pada karakteristik dasar antara kedua kelompok (Tabel 2).

Tiga anak pada kelompok ondansentron dikeluarkan sebelum mendapatkan

terapi.Analisi data menemukan satu anak pada kelompok placebo tidak memenuhi kriteria

penelitian. Satu-satunya data yang tidak di analisa adalah satu anak yang tidak sengaja masuk

ke kelompok ondansentron sebelum informed consent dengan pengasuh dan keluarga

memutuskan untuk tidak berpartisipasi.

Lima anak yang mendapatkan ondansentron muntah dalam waktu tidak lebih dari15

menit.Setiap anak tersebut diberikan dosis kedua.Tiga anak yang mendapat placebo muntah

dalam waktu tidak lebih dari 15 menit.Dua orang tua dari pasien tersebut menolak untuk

diberikan dosis kedua, dan sisanya diberikan dosis kedua.

Hasil

107 anak pada setiap kelompok datanya dianalisa, 15 anak yang mendapat

ondansentron muntah saat diberikan terapi rehidrasi oral, dibandingkan dengan 37 anak yang

mendapat placebo (14% Vs 35%, p<0.001) (Tabel 3). Rata-rata jumlah episode muntah

secara signifikan lebih rendah pada anak yang mendapat ondansentron dibandingkan pada

anak yang mendapat placebo (0.18 Vs 0.65, p<0.001).Perbedaan ini tetap signifikan setelah

penyesuaian terapi oleh dokter (risiko relative, o.30; 95% confidence interval, 0.18 to 0.50).

Lima belas anak pada kelompok ondansentron (14%) dan 33 anak pada kelompok

placebo (31%) mendapat terapi rehidrasi intravena (p=0.003). Di antara 92 anak pada

4

kelompok ondansentron dan 70 anak pada kelompok placebo yang tidak muntah, tingkat

tindakan rehidrasi intravena lebih rendah pada kelompok ondansentron (5% Vs 17%; p=0.01;

risiko relative 0.32; 95% confidence interval, 0.13 to 0.77). Secara keseluruhan, anak yang

termasuk kelompok ondansentron menerima volume cairan yang lebih pada rehidrasi oral dan

sedikit pada rehidrasi intravena dan waktu yang lebih singkat pada pelayanan gawat darurat,

tetapi yang memerlukan perawatan dirumah sakit sama antara kedua kelompok.

Efek Samping

Tidak terjadi efek samping kardiovaskular maupun respiratoris.Urtikaria terjadi pada

satu anak pada kelompok placebo. Anak yang mendapat ondansentron lebih banyak

mengalami episode diare pada saat rehidrasi oral dibandingkan dengan kelompok anak yang

mendapat placebo (1.4 Vs 0.5, p<0.001). Follow up tercapai untuk 96% anak, dan tidak

ditemukan lagi efek samping tambahan. Penyakit Kawasaki didiagnosa pada satu anak dari

kelompok ondansentron pada hari ke 6 setelah randomisasi.Penyakit ini tidak ada

hubungannya dengan terapi yang diberikan pada penelitian ini.

DISKUSI

Kami mendapatkan bahwa dosis tunggal ondansentron dapat meningkatkan

kesuksesan dari terapi rehidrasi oral pada anak dengan gastroenteritis.Dosis oral dapat

ditoleransi dengan baik dan menghasilkan penurunan lebih dari 50% pada kedua jumlah anak

yang mendapat rehidrasi oral maupun intravena.Dibandingkan dengan kelompok anak yang

mendapat placebo, kelompok anak yang mendapat ondansentron memiliki episode muntah

lebih sedikit, intake cairan oral yang lebih banyak, dan waktu yang lebih singkat pada

pelayanan gawat darurat.

Keuntungan seperti ini juga dilaporkan pada penelitian sebelumnya, dimana

dilaporkan pemberian ondansentron sirup 3 kali sehari selama 2 hari menurunkan kejadian

muntah pada pelayanan gawat darurat, pengunaan cairan intravena, dan perawatan di rumah

sakit. Bagaimanapun, penelitian tersebut tidak melaporkan penurunan kejadian muntah

setelah keluar dari pelayanan gawat darurat, dan pada anak yang mendapatkan ondansentron

secara signifikan mengalami episode diare yang lebih sering dan datang kembali ke

pelayanan gawat darurat.Kami mendapatkan bahwa dosis tunggal ondansentron menurunkan

kejadian muntah dan kebutuhan cairan intravena tanpa adanya efek samping yang secara

klinis signifikan.Walaupun tidak ada dasar kriteria kapan dibutuhkannya rehidrasi intravena,

5

kami mendapatkan bahwa pada kelompok ondansentron lebih sedikit mendapatkan rehidrasi

intravena dibandingkan kelompok placebo.

Ondansentron tidak menurunkan angka perawatan di rumah sakit.Kegagalan ini

mungkin disebabkan oleh keterbatasan statistik.Penelitian kami diperkuat, dengan data

penelitian sebelumnya, yakni mendapatkan penurunan dari 15% menjadi 3%.

Total 19% anak pada kelompok ondansentron dan 22% anak pada kelompok placebo

datang kembali ke pelayanan gawat darurat.Walaupun keadaan ini lebih tinggi dibandingkan

dengan laporan penelitian sebelumnya, tetapi hanya setengahnya yang mendapatkan rehidrasi

intravena.

Penggunaan anti emetic lain dalam penanganan gastroenteritis pediatric, walaupun

sudah sering ditentukan, ada kemungkinan memiliki efek samping atau tidak belum pernah

diteliti.Pada peninjauan farmakologi bahwa prometazin 92% percent sering digunakan pada

gastroenteritis. Efek samping dari prometazin termasuk mengantuk (71%) dan depresi

pernapasan, dystonia, dan sindrom neuroleptik malignan. Begitu juga penggunaan

prochlorperazine diteliti pada anak dengan gastroenteritis. Pada dewasa, prometazin kurang

efektif dibandingkan dengan prochlorperazin. Efek samping yang tersering pada orang

dewasa antara lain mengantuk (38%) dan akatisia (44%). Obat lainnya seperti

trimethobenzamide, metoclorpramide, dan dimenhidrinat, tidak menunjukkan efektivitas

yang baik atau belum pernah di evaluasi penggunaannya pada anak dengan gastroenteritis.

Data kami menyatakan bahwa lebih aman memberikan ondansentron pada anak dengan

gastroenteritis, dan efek samping yang perlu diperhatikannya adalah diare. Sebelum kultur

specimen untuk virus dan bakteri dilakukan rutin pada anak dengan gastroenteritis, kami

tidak bisa menjelaskan kemungkinan perbedaan diare akibat bakteri atau virus dalam hal

frekuensi pada kedua kelompok. Ramsook et al juga melaporkan adanya peningkatan episode

diare pada anak yang mendapatkan terapi ondansentron.

Kami mendapatkan bahwa terapi dengan ondansentron tablet oral lebih

menguntungkan pada anak dengan muntah dan dehidrasi akibat gastroenteritis. Ondansentron

tablet mudah dalam pemberian, sedikit efek samping, aman dan efektif. Hal ini bermanfaat

untuk terapi pada pelayanan gawat darurat anak dengan gejala muntah dan dehidrasi ringan

atau sedang akibat gastroenteritis.

6