Midazolam Versus Diazepam untuk Pengobatan status epileptikus pada Anak dan Remaja: Sebuah Meta-analisisABSTRAKLatar Belakang: Pengobatan cepat status epileptikus (SE) dikaitkan dengan hasil yang lebih baik. Diazepam dan midazolam yang umum digunakan, tapi perantara yang optimal dan jalur pemberian tidak jelas. Tujuan: Tujuannya adalah untuk menentukan dengan sistematic review apakah terapi midazolam non-intravena (non-IV) seefektif diazepam, dengan jalur lain, dalam menghentikan SE pada anak dan orang dewasa. Waktu untuk menghentikan kejang dan komplikasi pernapasan diperiksa.Metode: Kami melakukan pencarian dari PubMed, Web of Knowledge, Embase, Cochrane Database of Systematic Reviews, Database of Abstracts of Reviews of Effects, American College of Physicians Journal Club, Cochrane Central Register of Controlled Trials, the Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature, dan International Pharmaceutical Abstracts for studies yang diterbitkan 1 Januari 1950 sampai 4 Juli 2009. Dengan menggunakan quasi-experimental dan secara acak menggunakan kuisioner yang nilai menggunakan CONSORT. Hanya laporan yang diterbitkan dalam bahasa Inggris yang dimasukkan dan membandingkan midazolam dan diazepam sebagai pengobatan lini pertama untuk SE, yang memenuhi syarat. Dua pengulas dengan bebas menyaring studi untuk data inklusi dan data eksklusi. Jalur pemberian dikelompokkan sebagai non-IV (bukal, intranasal, intramuskular, rektal) atau IV. Hasil data statistik dikumpulkan dengan menggunakan Model Fixed-effect.Hasil: Enam studi dengan 774 subjek yang disertakan. Untuk menghentikaan kejang, midazolam lebih unggul dibandingkan diazepam dengan menggunakan jalur lain (risiko relatif [RR] = 1,52; 95% confidence interval [CI] = 1,27-1,82). Dengan jalur Non IV midazolam sama efektif dengan Diazepam IV (RR = 0,79, 95% CI = 0,19-3,36), dan midazolam bukal lebih unggul daripada diazepam rektal dalam menghentikan kejang (RR = 1,54, 95% CI = 1,29-1,85). Midazolam diberikan lebih cepat dari diazepam (mean difference = 2,46 menit, 95% CI = 1,52-3,39 menit) dan memiliki waktu yang sama antara pemberian obat dan penghentian kejang. Komplikasi pernapasan memerlukan intervensi adalah serupa, terlepas dari jalur pemberian (RR = 1,49, 95% CI = 0,25-8,72).Kesimpulan: Midazolam non-IV lebih aman dan efektif dibandingkan Diazepam IV ataupun non-IV dalam mengobati SE. Perbandingan dengan lorazepam, perlu dievaluasi pada orang dewasa, dengan harapan dapat menetapkan keamanan dan efektivitas yang diperlukan.

Kata kunci: status epileptikus, kejang, benzodiazepin, midazolam, diazepamKejang adalah keadaan medis yang darurat, sekitar 1% -2% dari semua kedaruratan dan status epileptikus (SE) ada sekitar 6% dari temuan ini. Namun, obat yang optimal dan jalur pemberian untuk mengobati SE masih tidak jelas. Hampir 1 dari 10 orang akan menderita kejang setidaknya satu kali dalam hidup mereka. Sementara sebagian besar kejang hilang sendiri dan berlangsung dengan singkat, setiap tahun 120.000 sampai 200.000 orang memiliki pemanjangan kejang atau kejang yang kambuh dengan cepat. SE dikaitkan dengan morbiditas dan mortalitas yang tinggi dan menyebabkan 55.000 kematian setiap tahun di Amerika Serikat. Komplikasi umum dari SE adalah aspirasi, cedera otak anoksik, ketidakstabilan jantung, gangguan metabolisme dan disfungsi otonom, dan kerusakan saraf langsung.Top of FormMeskipun klinis pada SE ditentukan oleh etiologi yang mendasari yang kejang, aktivitas kejang persisten dikaitkan dengan pemburukkan karena kondisi-kondisi tertentu. Dalam epilepsi benigna, SE yang refrakter dapat berakibat fatal atau mengakibatkan cedera saraf dan kerusakan otak kronis. Pada SE akibat trauma akut atau stroke, aktivitas iktal yang menetap dikaitkan dengan kematian sel neuron sekunder yang meningkat dan hasil yang lebih buruk. Meskipun durasi kejang dikaitkan dengan kematian yang lebih tinggi dan pemulihan neurologis yang buruk pada studi klinis, data ini tidak memberikan bukti kausalitas yang ketat. Namun, penelitian eksperimental SE pada hewan secara langsung menunjukkan bahwa kehilangan sel saraf meningkat dengan bertambahnya durasi kejang. Model status eksperimental juga menunjukkan bahwa efektivitas obat antikonvulsan untuk menghentikan kejang menurun seiring waktu antara mulainya kejang dengan pemberian obat. Jika kejang tidak diatasi segera, maka diperlukan peningkatan dosis diazepam untuk mengatasi kejang, dan akhirnya menjadi sepenuhnya refrakter terhadap terapi antikejang.Benzodiazepin telah menjadi pengobatan lini pertama dari SE selama 30 tahun terakhir, tetapi obat yang optimal dan jalur pemberian yang terbaik untuk mengontrol kejang di luar rumah sakit, atau akses tanpa intravena (IV), masih belum jelas. Lorazepam merupakan standar klinis untuk pengobatan awal SE di Unit Gawat Darurat. Sementara terbukti aman untuk digunakan oleh paramedis, lorazepam memiliki shelf life yang singkat jika tidak disimpan dalam lemari es, sehingga membatasi kepraktisan dalam pengaturan pra-rumah sakit. Selanjutnya, lorazepam hanya efektif jika diberikan IV, dan membuat akses IV tidak mudah jika pasien dalam keadaan kejang.Diazepam sering digunakan untuk pengobatan SE, karena dapat diberikan baik intravena atau rektal. Namun, efektivitas diazepam dalam menghentikan kejang dianggap rendah daripada benzodiazepin lainnya, terutama bila diberikan melalui rektal. Selain itu, diazepam diduga menyebabkan komplikasi lebih besar daripada benzodiazepin lainnya karena risiko untuk sedasi berkepanjangan dan depresi pernafasan.Bottom of FormMidazolam dengan cepat diserap melalui injeksi intramuskular (IM), tidak memerlukan lemari es, dan lebih murah daripada lorazepam. Benzodiazepin ini tidak perlu menggunakan jalur IV sehingga tidak menunda pemberian terapi, pemberian benzodiazepin ini di UGD adalah ide yang bagus, tetapi harus ada beberapa studi efikasi dan keamanan. Suatu Review Cochrane baru-baru ini mengeksplorasi pengobatan benzodiazepin pediatrik SE dan termasuk banyak strategi pengobatan yang berbeda. Hasil sekunder yang penting, termasuk waktu yang dibutuhkan untuk pemberian obat dan waktu untuk efek terapi tidak dijelaskan dan review tidak mencakup studi manajemen SE di luar lingkungan Rumah Sakit.Meta-analisis ini membandingkan penggunaan midazolam non-IV dengan diazepam dalam pengobatan kejang. Tujuan khusus adalah untuk menentukan efikasi, kecepatan, dan keamanan menghentikan kejang dengan midazolam non-IV, dibandingkan dengan Diazepam IV maupun non-IV, sebagai terapi kedaruratan inisial pada pasien anak dan dewasa dengan SE.

METODESumber Data dan Strategi PencarianPeninjauan sistematis literatur dilakukan untuk mengidentifikasi studi yang membandingkan penggunaan midazolam non-IV dan IV atau non-Diazepam IV dalam mengobati SE pada pasien anak dan dewasa. Untuk keperluan analisis ini, kejang berlangsung lebih lama dari 5 menit didefinisikan sebagai SE, seperti yang telah disarankan di lain tempat. Database elektronik berikut : PubMed, Web of Knowledge, Embase, all evidence-based medicine reviews (termasuk Cochrane Database Systematic Reviews, Database of Abstracts of Reviews of Effects, American College of Physicians Journal Club, dan Cochrane Central Register of Controlled Trials), the Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature (CINAHL), dan International Pharmaceutical Abstracts. Semua penelitian yang diterbitkan atau dipublikasikan pada 1 Januari 1950 sampai 4 Juli 2009. Hanya laporan yang diterbitkan dalam bahasa Inggris yang dimasukkan. Mayoritas artikel yang diambil dari PubMed dan Web of Knowledge menggunakan strategi pencarian Boolean (Lampiran 1). Selain pencarian otomatis, kami melakukan pencarian bibliografi artikel dan abstrak yang dipresentasikan pada beberapa konferensi ilmiah besar di tahun 2006 hingga 2008. Ini termasuk pertemuan tahunan American College of Emergency Physicians, American Neurological Association, National Association of EMS Physicians, dan Society for Academic Emergency Medicine.

Kriteria SeleksiDua orang penilai (CS, RS) mengevaluasi setiap artikel yang mempunyai teks lengkap dan pengecualian ditentukan berdasarkan kriteria apriori untuk memastikan komparabilitas kelompok dan untuk memungkinkan pengumpulan hasil. Kriteria ini tidak termasuk studi apapun yang tidak membandingkan diazepam dengan pemberian midazolam non-IV sebagai pengobatan lini pertama untuk SE, penelitian pada hewan, setiap desain studi selain RCT atau kuasi-eksperimental, dan studi apapun yang menggunakan diazepam atau midazolam untuk obat penenang atau pencegahan kejang (Gambar 1). Ketidaksetujuan awal antara peninjau mengenai studi inklusi diselesaikan melalui konsensus.

Ekstraksi Data dan Penilaian KualitasStudi yang memenuhi kriteria seleksi awal dievaluasi lebih lanjut oleh dua penilai secara terpisah (CS, JM) menggunakan Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT) Skala Kualitas dan Randomized Controlled Trial (RCT) Checklist. Skala Kualitas CONSORT telah terbukti berguna dalam menentukan kualitas metodelogi dari RCT dalam format standar. Skala 30 poin memberikan poin untuk studi yang melaporkan konsep-konsep kunci pada pengacakan, penyembunyian alokasi, pengulangan pengamatan, dll, dan berfungsi sebagai keseimbangan kualitas penulisan untuk menilai kekuatan dan validitas temuan. Sebuah nilai ambang apriori minimal 20 ditetapkan untuk dimasukkan. Checklist RCT berfungsi sebagai cara untuk data abstrak pada intervensi spesifik dan untuk menilai komponen kunci dari desain studi.Variabel berikut yang diambil dari penelitian: jenis desain penelitian, definisi SE, jenis komplikasi yang dilaporkan, jumlah pasien kelompok diazepam dan kelompok midazolam yang aktivitas kejangnya berhenti, jalur pemberian, dan dosis obat yang diberikan.

Analisis DataStudi yang terinklusi antara peneliti dievaluasi dengan statistik kappa. Rasio risiko dikumpulkan ditentukan menggunakan kedua Mantel-Haenszel fixed-effects dan DerSimonian dan Laird random-effects models. Data dikelompokkan dalam dua sub kelompok, satu membandingkan Diazepam IV versus midazolam non-IV, dan yang lainnya membandingkan non-Diazepam IV midazolam non-IV. Dimana data penelitian yang tersedia, kami menilai perbedaan yang berarti antara penilaian awal dan pemberian obat dan antara pemberian obat dan penghentian aktivitas kejang berdasarkan jalur pemberian. Sebuah model fixed-effects digunakan untuk menyatukan hasil studi.Heterogenitas dalam kelompok dinilai menggunakan Cochran Q-test dan statistik I2, yang mengukur tingkat variasi antar studi. Beggs test dan inspeksi visual dari funnel plot dilakukan untuk mengevaluasi bias publikasi. Semua uji statistik dari dua sisi. Stata versi 10.0 (StataCorp., College Station, TX) dan Review Manajer 5.0 (RevMan, Copenhagen, Denmark, The Nordic Cochrane Centre, The Cochrane Collaboration, 2008) yang digunakan untuk melakukan analisis. Sebuah meta analisis dilakukan karena berpengaruh menghilangkan statistik satu penelitian pada waktu untuk menyatukan pada seluruh perkiraan. Analisis sensitivitas dilakukan untuk menilai efek menghilangkan studi yang paling berpengaruh dari hasil subkelompok dikumpulkan.

HASILPencarian dan Studi Karakteristik Pencarian literatur awal menghasilkan 251 referensi, dimana 44 memenuhi kriteria seleksi awal untuk dimasukkan dalam meta-analisis (Gambar 1). Empat penulis dihubungi untuk memperjelas komparabilitas kelompok, untuk memperoleh lebih banyak data, atau untuk memperjelas definisi SE. Tiga puluh delapan artikel dikeluarkan karena desain percobaan tidak acak atau terkontrol (n = 6), data yang termasuk tidak asli (n = 5), tidak ada kelompok pembanding (n = 7), SE akut tidak dijelaskan (n = 7), dua obat yang dipilih untuk ulasan ini tidak digunakan (n = 5), dan skor CONSORT adalah