Abstrak

Latar Belakang. Keterbatasan data yang ada pada pengobatan profilaksis

kotrimoksazol (CPT) pada wanita hamil, termasuk perlindungan terhadap malaria

versus terapi preventif intermiten standar dengan sulfadoksin-pirimetamin (IPTp).

Metode. Menggunakan data pengamatan kami meneliti efek dari CPT pada

perempuan hamil yang terinfeksi HIV pada malaria selama kehamilan, berat badan

lahir rendah dan kelahiran prematur menggunakan bahaya proporsional, logistik, dan

log regresi binomial, masing-masing. Kami menggunakan regresi linier untuk menilai

efek dari CPT pada jumlah CD4. Hasil. Data dari 468 CPT terpajan dan 768 wanita

CPT-terpajan dianalisis. CPT dikaitkan dengan perlindungan terhadap malaria

dibandingkan IPTp (rasio hazard: 0,35, 95% Confidence Interval (CI): 0.20, 0.60).

Setelah penyesuaian untuk jangka waktu efek ini tidak signifikan secara statistik

(rasio hazard yang disesuaikan: 0,66, 95% CI: 0,28, 1,52). Di antara perempuan yang

menerima dan tidak menerima CPT, tingkat berat badan lahir rendah (7,1% vs 7,6%)

dan kelahiran prematur (23,5% vs 23,6%) adalah serupa. CPT dikaitkan dengan

jumlah CD4 yang lebih rendah 24 minggu postpartum pada wanita yang menerima (-

77.6cells/μL, 95% CI: -125,2, -30,1) dan tidak menerima ARV (-33.7cells/μL, 95%

CI: -58,6, -8,8 ). Kesimpulan. Dibandingkan dengan IPTp, CPT memberikan

perlindungan yang sebanding terhadap malaria pada ibu hamil yang terinfeksi HIV

dan terhadap kelahiran prematur atau berat badan lahir rendah. Implikasi yang

mungkin dari CPT terkait lebih rendah CD4 postpartum surat perintah pemeriksaan

lebih lanjut.

Pendahuluan

Profilaksis kotrimoksazol telah terbukti mengurangi angka kesakitan dan kematian

pada orang dewasa dan anak-anak [1-5] terinfeksi HIV. Organisasi Kesehatan Dunia

(WHO) pedoman yang dikeluarkan pada tahun 2006 merekomendasikan pengobatan

profilaksis kotrimoksazol harian (CPT) untuk orang dewasa yang terinfeksi HIV dan

ibu hamil yang terinfeksi HIV dengan jumlah CD4 kurang dari 350cells/μL atau

WHO stadium klinis III atau IV [6] . Pedoman WHO menyarankan mengadaptasi

CPT kelayakan titik potong berbasis CD4 berdasarkan ketersediaan tes CD4 dan

sumber daya spesifik negara. Data CPT pada wanita hamil yang terinfeksi HIV

langka, meskipun ada beberapa bukti yang menunjukkan bahwa CPT dapat

mengurangi risiko hasil kelahiran yang buruk pada perempuan dengan jumlah CD4

kurang dari 200cells/μL selain untuk mengurangi morbiditas dan mortalitas akibat

oportunistik infeksi [7].

CPT pada orang dewasa yang terinfeksi HIV telah dikaitkan dengan penurunan

kejadian malaria [1, 3, 8]. Ibu hamil yang terinfeksi HIV mungkin memiliki manfaat

yang lebih besar dari malaria profilaksis, karena ini wanita mengalami malaria lebih

perifer dan plasenta dibandingkan dengan ibu hamil yang tidak terinfeksi HIV [9].

Karena kesamaan antara kotrimoksazol dan sulfadoksin-pirimetamin (SP), SP-

berbasis terapi intermiten pencegahan selama kehamilan (SP-IPTp) untuk malaria,

yang biasanya diberikan kepada wanita selama kehamilan tanpa memandang status

HIV, tidak diberikan dalam kasus-kasus di mana CPT adalah diberikan [6]. Sejauh

ini, hanya satu studi cross-sectional telah menilai pengaruh CPT pada malaria pada

ibu hamil yang terinfeksi HIV [10].

Dalam analisis ini, kami meneliti efek CPT dimulai selama kehamilan pada

perempuan terinfeksi HIV dengan jumlah CD4 antara 200 dan 500cells/μL pada hasil

ibu dan bayi yang merugikan dan perubahan jumlah CD4 dari waktu skrining sampai

24 minggu postpartum. Analisis ini pada CPT akan menambah pengetahuan yang

terbatas pada komponen ini perawatan HIV, yang secara luas digunakan dalam

populasi yang sangat rentan.

2. Metode

2.1. Desain Studi dan Populasi

Semua wanita termasuk dalam analisis ini terdaftar dalam Menyusui, Antiretrovirals,

dan Gizi (BAN) secara acak, percobaan terkontrol, yang berlangsung di Malawi

antara 2004 dan 2009 [11]. Studi desain dan utama temuan BAN ini telah dilaporkan

di tempat lain [11, 12]. Secara singkat,,, wanita hamil ART-naif terinfeksi HIV

setidaknya 14 tahun dan ≤ 30 minggu kehamilan yang memenuhi syarat untuk

pendaftaran jika mereka memiliki tingkat hemoglobin> 7g/dL, jumlah CD4 ≥

250cells/μL (≥ 200cells/μL sebelum 24 Juli 2006), tes fungsi hati normal (ALT <2,5 ×

batas atas normal), dan tidak ada komplikasi kehamilan yang serius. Tergantung pada

perkiraan usia kehamilan saat screening, para wanita diminta untuk kembali untuk

tindak lanjut perawatan prenatal pada sekitar 28, 32, dan usia kehamilan 36 minggu.

Untuk BAN Study, jika pasangan ibu-bayi memenuhi kriteria kelayakan sekunder,

mereka diacak dalam waktu satu minggu melahirkan dua kelompok intervensi gizi ibu

dan tiga kelompok intervensi antiretroviral yang terdiri dari tiga jenis obat rejimen

ARV untuk ibu (kelompok ibu-rejimen), dosis harian nevirapine untuk bayi (bayi-

rejimen kelompok), atau tidak (kelompok kontrol antiretroviral). Intervensi dimulai

setelah melahirkan dan dilanjutkan sampai penghentian menyusui tetapi tidak lebih

dari 28 minggu. Bayi yang ditemukan terinfeksi HIV saat lahir atau dalam 2 minggu

pertama kehidupan yang disenrolled dari studi BAN dan dirujuk untuk perawatan.

Kunjungan tindak lanjut studi berlangsung setiap 1-6 minggu, dan data untuk analisis

ini berasal dari kunjungan selama kehamilan, persalinan, dan 24 minggu postpartum.

Sesuai dengan Departemen Kesehatan Malawi dan pedoman Kependudukan dan

pedoman WHO pada profilaksis kotrimoksazol [13], CPT dimulai di BAN Studi bagi

perempuan yang memenuhi syarat dan bayi pada tahun 2006. Dimulai pada 13 Juni

2006, CPT (480mg dua kali sehari) diberikan setelah 12 minggu kehamilan kepada

semua wanita yang berpartisipasi dengan jumlah CD4 kurang dari 500cells/μL,

terlepas dari gejala. Jumlah CD4 dilakukan pada skrining dan 24 minggu dan 48

minggu postpartum. CPT dapat dimulai berdasarkan jumlah CD4 kurang dari

500cells/μL di salah satu titik-titik waktu. Dosis trimester kedua dan ketiga rutin SP

diberikan kepada wanita hamil dihilangkan pada wanita yang menerima CPT sesuai

dengan rekomendasi WHO [6]. Setelah dimulai, CPT ini dimaksudkan untuk menjadi

seumur hidup dan diberikan selama masa studi partisipasi oleh BAN Study.

Perempuan yang terdaftar sebelum CPT dimulai disediakan dengan SP-IPTp sesuai

pedoman nasional Malawi yang diberikan sebagai dua 1575mg dosis SP; satu dosis

selama trimester kedua dan satu dosis selama trimester ketiga. Data spesifik pada

cakupan dalam populasi penelitian tidak tersedia. Pada tahun 2010, cakupan

diperkirakan untuk kedua dosis SP selama kehamilan di Malawi adalah sekitar 55%

[14], meskipun tingkat yang lebih tinggi telah dilaporkan dalam Malawi [15].

Protokol BAN Study telah disetujui oleh Komite Nasional Malawi Ilmu Kesehatan

Penelitian dan dewan review kelembagaan di University of North Carolina di Chapel

Hill dan US Centers for Disease Control dan Pencegahan.

2.2. definisi

Perubahan tak terduga dalam pedoman CPT dan pelaksanaannya 2 tahun ke BAN

Study menciptakan eksperimen alami, dengan masa CPT-terpajan diikuti dengan

periode CPT terpajan (Gambar 1). Oleh karena itu, untuk tujuan analisis ini, paparan

CPT didasarkan pada 2006 titik waktu di mana CPT standar dilaksanakan di BAN

Study. Untuk meminimalkan kesalahan klasifikasi CPT, dimasukkan dalam analisis

kami dibatasi sesuai dengan kriteria 2. Pertama, dalam rangka untuk

memperhitungkan setiap jeda waktu antara keputusan untuk mengelola CPT dan

pelaksanaan rutin dari praktek ini, perempuan yang datang untuk prenatal kunjungan

kedua mereka (waktu rata-rata 12,7 minggu sebelum pengiriman) antara 13 Juni 2006

dan 15 Agustus 2006 tidak termasuk dalam analisis ini. Kedua, analisis hanya

meliputi wanita yang baik tidak pernah terkena CPT atau perempuan yang terkena

dari kunjungan prenatal kedua mereka dan seterusnya.

Malaria didefinisikan sebagai episode pertama setelah kunjungan prenatal kedua dan

didiagnosis oleh noda darah positif dari seorang wanita yang mengalami gejala

malaria (termasuk demam> 38 derajat C, berkeringat, menggigil, malaise, sakit

kepala, atau pucat). Karena periode follow-up singkat, wanita dengan diagnosis

didokumentasikan malaria pada atau sebelum kunjungan prenatal kedua dikeluarkan.

Kelahiran prematur didefinisikan sebagai kelahiran sebelum 37 minggu kehamilan,

berdasarkan tanggal periode menstruasi terakhir dilaporkan. Berat badan lahir rendah

didefinisikan sebagai berat lahir di bawah 2500 gram.

2.3. Analisis Statistik

Semua analisa statistik dilakukan dengan menggunakan SAS (versi 9.2, SAS Institute,

Cary, NC).

Analisis deskriptif termasuk perhitungan median, standar deviasi, dan frekuensi

paparan, hasil, dan kovariat. Proporsi kategoris dibandingkan dengan menggunakan

uji chi-square dan variabel kontinyu dinilai menggunakan Wilcoxon rank-sum test

[16].

Menggunakan analisis Cox bahaya proporsional kami memperkirakan rasio

disesuaikan dan disesuaikan hazard (HR) dan interval kepercayaan 95% (CI) untuk

efek status CPT tepat waktu terhadap infeksi malaria. Model awal hanya berisi CPT

eksposur dan hasil bunga. Model multivariabel kemudian dibangun termasuk

covariables diketahui dari literatur terkait dengan CPT atau hasil dari bunga termasuk

usia ibu, jumlah CD4, status perkawinan, pendidikan, kondisi medis masa lalu, musim

hujan, graviditas, dan lengan BAN pengacakan. Kami memeriksa asumsi hazard

proporsional grafis menggunakan plot log-log dan dengan menambahkan interaksi

dengan waktu untuk model. Jika asumsi itu dilanggar, ia santai dengan interaksi pas

dengan kategori atau kontinu waktu [17]. Kami menjelajahi musim hujan, usia ibu,

dan kehamilan pertama sebagai pengubah dari hubungan antara CPT dan hasil bunga

[18]. Covariables ditemukan menjadi penting pengubah efek ukuran dimasukkan

dalam model multivariabel melalui istilah interaksi dengan status pajanan CPT. Untuk

membangun model akhir, kami menggunakan manual, eliminasi mundur, berubah-in-

estimasi strategi. Potensi pembaur telah dihapus dari model penuh awal agar nilai P

besarnya. Jika asosiasi CPT-hasil diubah oleh kurang dari 10% keseluruhan atau

dalam strata variabel berinteraksi, sebuah kovariabel diberikan tidak dipertahankan

[19].

Untuk menilai hubungan antara CPT selama kehamilan dan berat lahir rendah kami

memperkirakan odds ratio (OR) dan interval kepercayaan 95% (95% CI)

menggunakan regresi logistik multivariabel. Model dibangun seperti dijelaskan di

atas, dan efek ukuran modifikasi dinilai dengan memeriksa nilai-nilai Wald P atau uji

rasio kemungkinan untuk model dengan dan tanpa istilah interaksi yang dipilih.

Seperti dengan analisis sebelumnya, proses eliminasi mundur panduan yang

digunakan untuk membangun model akhir. Untuk analisis hubungan antara CPT

selama kehamilan dan kelahiran prematur, log multivariabel regresi binomial

digunakan, karena frekuensi yang lebih tinggi dari hasil (23,6%) [20], mengikuti

prosedur yang sama untuk membangun model seperti diuraikan untuk regresi logistik.

Pengaruh CPT pada perubahan jumlah CD4 pada 24 minggu postpartum dinilai

dengan membangun model regresi linier terpisah, dikelompokkan berdasarkan apakah

atau tidak peserta secara acak rejimen antiretroviral ibu. Jumlah CD4 pada skrining

(dilakukan pada waktu rata-rata 14,3 minggu (kisaran interkuartil: 9,7, 18,6) sebelum

pengiriman) termasuk dalam kedua model linier. Jumlah CD4 mentah dan disesuaikan

pada 24 minggu dihitung bersama dengan interval kepercayaan 95%. Pengaruh

ukuran modifikasi dinilai dengan memeriksa uji F parsial untuk model dengan dan

tanpa syarat interaksi yang dipilih [21]. Seperti dengan analisis lainnya, proses

eliminasi mundur petunjuk digunakan untuk mengembangkan model akhir.

2.4. Analisis Sensitivitas Kalangan Perempuan Tidak Memenuhi Syarat untuk CPT

Perempuan dengan jumlah CD4 500cells/μL atau lebih besar pada skrining tidak

memenuhi syarat untuk CPT selama kehamilan. Kami menggunakan data dari pseudo

"kontrol" kelompok untuk menilai kemungkinan pembauran terukur, yaitu, apakah

ada perubahan dalam frekuensi kejadian malaria dalam populasi penelitian antara

periode waktu sebelum dan sesudah pelaksanaan studi CPT. Untuk melakukan ini,

kami diberi waktu yang ditentukan eksposur yang bertepatan dengan peluncuran CPT.

Perempuan dengan jumlah CD4 paling sedikit 500cells/μL yang memiliki kedua

prenatal kunjungan studi mereka setelah 15 Agustus 2006 dianggap "terbuka" dengan

periode waktu kemudian. Perempuan dengan jumlah CD4 paling sedikit 500cells/μL

yang dikirimkan sebelum 13 Juni 2006 dianggap "tidak terpapar". HR disesuaikan dan

disesuaikan untuk asosiasi antara waktu-didefinisikan paparan dan malaria dalam

kehamilan dihitung seperti dijelaskan di atas. Untuk membandingkan frekuensi

malaria sebelum dan sesudah pelaksanaan CPT (yaitu, April 2004 sampai Juni 2006

dibandingkan Agustus 2006 sampai September 2009), kami menghitung HR

disesuaikan dan disesuaikan dengan menggunakan data dari perempuan dalam kedua

populasi penelitian asli dan "kontrol "populasi. Tiga variabel yang dimasukkan dalam

model ini: paparan CPT, jangka waktu (sebagaimana didefinisikan sebelumnya), dan

jumlah CD4 di bawah 500cells/μL.

3. Hasil

Setelah tidak termasuk 850 perempuan dengan jumlah CD4 lebih dari 500 pada

skrining dan 197 wanita dengan paparan CPT campuran, 468 CPT-terpajan dan 768

CPT terpajan pasangan ibu-bayi yang memenuhi syarat untuk analisis (Tabel 1). Pada

kunjungan skrining, jumlah sel CD4 rata-rata lebih rendah pada wanita CPT-terpajan

(P <0,01).

Tabel 1

Karakteristik dasar dari 1.236 wanita hamil dengan status pajanan CPT.

Ada 90 bayi berat lahir rendah dengan berat rata-rata kelahiran 2300 gram (kisaran

interkuartil: 2140, 2400); 33 (36,3%) yang lahir dari ibu tanpa paparan CPT dan 58

(63,7%) yang lahir dari ibu yang terkena (Tabel 2). Berat lahir rata-rata anak yang

lahir perempuan CPT-terpajan adalah 3020 gram dan berat lahir rata-rata anak yang

lahir perempuan CPT terpajan adalah 3030 gram (P = 0,68). The disesuaikan OR

untuk efek CPT vs SP-IPTp pada memiliki bayi berat badan lahir rendah adalah 1,08

(95% CI: 0.70, 1.69). Tak satu pun dari kovariat dieksplorasi memenuhi kriteria untuk

dimasukkan dalam model akhir sebagai ukuran pengubah efek atau perancu.

Tabel 2

Frekuensi hasil estimasi bunga dan efek pada wanita hamil CPT-terbuka dan CPT-

tidak terpapar.

Tanggal menstruasi terakhir hanya tersedia untuk 624 (50,5%) perempuan, karena

adanya perubahan dalam prosedur pengumpulan data. Wanita tanpa tanggal

menstruasi terakhir adalah status pendidikan yang lebih rendah (P = 0,002) dan lebih

mungkin untuk memberikan lahir rendah berat bayi (P = 0,02). Di antara para wanita

untuk siapa tanggal menstruasi terakhir yang tersedia, 147 disampaikan prematur; 59

(40,1%) yang tidak terpapar ke CPT, dan 88 (59,9%) yang terkena CPT (Tabel 2).

Usia kehamilan rata-rata adalah 273 hari untuk wanita tidak terpapar CPT dan 274

hari untuk wanita terkena CPT (P = 0,89). RR untuk efek paparan CPT pada kelahiran

prematur adalah 1,00 (95% CI: 0.75, 1.34) (Tabel 2). Tak satu pun dari kovariat

dieksplorasi memenuhi kriteria untuk dimasukkan dalam model akhir sebagai ukuran

pengubah efek atau perancu.

Di antara 810 perempuan dengan CD4 Data jumlah sel pada prenatal dan postnatal

kunjungan studi, rata-rata waktu antara dua pengukuran CD4 adalah 38,4 minggu

(kisaran interkuartil, 34,0, 42,7). Dari wanita, 514 tidak menerima rejimen

antiretroviral ibu (156 CPT-terpajan dan 358 CPT terpajan) dan 296 menerima

rejimen antiretroviral ibu (71 CPT-terpajan dan 225 CPT terpajan). Secara

keseluruhan, CPT tampaknya dikaitkan dengan jumlah CD4 lebih rendah pada 24

minggu postpartum (Gambar 2). Di antara perempuan yang tidak menerima rejimen

antiretroviral, jumlah CD4 pada 24 minggu postpartum adalah 33.7cells/μL (95% CI:.

8,8 58,6) lebih rendah di antara mereka yang menerima CPT, dibandingkan dengan

wanita yang tidak menerima CPT, setelah penyesuaian untuk CD4 menghitung pada

skrining. Demikian pula, di antara perempuan yang menerima rejimen antiretroviral,

jumlah CD4 pada 24 minggu postpartum adalah 77.6cells/μL (95% CI: 30,1, 125,2)

lebih rendah di antara mereka yang menerima CPT, dibandingkan dengan wanita yang

tidak menerima CPT, disesuaikan dengan CD4 jumlah sel pada skrining. Jumlah CD4

pada skrining adalah satu-satunya kovariat yang memenuhi kriteria untuk dimasukkan

sebagai confounder atau efek modifikator dalam salah satu dari model akhir.

Gambar 2

Berarti jumlah CD4 selama kehamilan dan berarti perubahan jumlah CD4 dari

penyaringan sampai 24 minggu postpartum pada wanita yang terinfeksi HIV selama

dan setelah kehamilan.

Di antara wanita hamil dimasukkan dalam analisis, 54 didiagnosis dengan malaria

antara kedua prenatal kunjungan studi (terjadi pada rata-rata 12,7 minggu sebelum

melahirkan) dan pengiriman (Tabel 2 dan Gambar 3). Dari jumlah tersebut 54 wanita,

33 (61%) berada di kelompok CPT-terpajan dan 21 (38,9%) berada di kelompok

CPT-terpapar. HR disesuaikan untuk efek CPT vs SP-IPTp pada malaria insiden

adalah 0,35 (95% CI: 0.20, 0.60). Tak satu pun dari kovariat dieksplorasi memenuhi

kriteria untuk dimasukkan dalam model akhir sebagai ukuran pengubah efek atau

pembaur.

Gambar 3

Kurva Kaplan-Meier menggambarkan kemungkinan malaria pada perempuan hamil

yang terinfeksi HIV sebelum dan selama periode profilaksis kotrimoksazol untuk (a)

perempuan dengan CD4 kurang dari 500cells/μL pada skrining (populasi penelitian).

3.1. Analisis sensitivitas Kalangan Perempuan tidak memenuhi persyaratan untuk

CPT

Ada 700 wanita hamil dengan jumlah CD4 paling sedikit 500cells/μL yang dilibatkan

dalam model sensitivitas untuk menilai hubungan antara jangka waktu studi dan

terjadinya malaria. Tiga puluh delapan wanita didiagnosis dengan malaria selama

kehamilan: 55,3% didiagnosis selama periode waktu sebelumnya (antara April 2004

dan Juni 2006) dan 44,7% didiagnosis selama periode waktu kemudian (antara bulan

Agustus 2006 dan September 2009). HR disesuaikan untuk hubungan antara malaria

dan jangka waktu partisipasi adalah 0,51 (95% CI: 0,27, 0,97) (Gambar 3). Tak satu

pun dari kovariat dieksplorasi memenuhi kriteria untuk dimasukkan dalam model

akhir, menunjukkan kemungkinan pembaur yang tidak terukur.

Selanjutnya, kita termasuk kedua perempuan dengan jumlah CD4 paling sedikit

500cells/μL (populasi analisis sensitivitas yang dijelaskan di atas) dan perempuan

dengan jumlah CD4 kurang dari 500cells/μL (populasi penelitian kami asli) untuk

mengukur efek dari CPT pada malaria selama kehamilan, disesuaikan dengan jangka

waktu partisipasi. HR untuk hubungan antara partisipasi dalam periode waktu

kemudian dan malaria, disesuaikan dengan CPT, adalah 0,52 (95% CI 0,27, 0,98). HR

untuk efek CPT pada malaria, disesuaikan dengan jangka waktu partisipasi, adalah

0,66 (95% CI: 0,28, 1,52).

Diskusi

Meskipun ada masalah kesehatan yang unik dan pertimbangan bagi ibu hamil yang

terinfeksi HIV, sedikit yang diketahui tentang efek dari CPT pada populasi ini.

Meskipun analisis awal kami menunjukkan bahwa perempuan yang terinfeksi HIV

dengan jumlah CD4 antara 200 dan 500cells/μL diobati dengan CPT selama

kehamilan memiliki penurunan risiko malaria dibandingkan dengan mereka yang

telah diobati dengan SP-IPTp pada tahun-tahun sebelumnya, hasil dari kepekaan kita

analisis menyarankan temuan ini mengakibatkan setidaknya sebagian dari

pengurangan malaria insiden antara dua periode waktu ini karena faktor yang tidak

terukur. Kami tidak menemukan bukti perlindungan CPT terhadap hasil kelahiran

yang merugikan dibandingkan dengan SP-IPTp. Selain itu, kami mengamati bahwa

paparan CPT dapat membatasi rebound postpartum jumlah CD4, seperti yang diamati

dalam penelitian ini pada 24 minggu postpartum, independen dari ibu Status rejimen

antiretroviral.

Analisis kami membantu menciptakan pemahaman yang lebih mendalam tentang efek

CPT pada perempuan hamil yang terinfeksi HIV. WHO CPT rekomendasi untuk

orang dewasa terinfeksi HIV didasarkan pada manfaat profilaksis termasuk

mengurangi rawat inap, morbiditas, dan mortalitas pada pasien yang terinfeksi HIV di

berbagai tingkat CD4 [1, 3-5, 22-25]. CPT juga menawarkan perlindungan terhadap

malaria pada orang dewasa dan anak-anak [3, 8, 25, 26] yang terinfeksi HIV dan tidak

terinfeksi HIV. Dalam populasi kami wanita hamil di Lilongwe, Malawi, CPT dimulai

pada rata-rata 12,7 minggu sebelum kelahiran muncul untuk melindungi terhadap

malaria selama kehamilan, dibandingkan dengan SP-IPTp, seperti yang telah

ditunjukkan dalam sebuah studi cross-sectional lainnya [10]. Namun, setelah

mempertimbangkan tren keseluruhan dalam insiden malaria selama penelitian,

tampak bahwa efek yang diamati dari CPT mungkin karena penurunan secara

keseluruhan dalam malaria selama bagian akhir dari studi (dan dengan demikian

mungkin tidak terkait dengan CPT).

Dalam analisis kami, CPT tidak dikaitkan dengan efek pada kelahiran prematur atau

berat badan lahir rendah. Perempuan tanggal menstruasi terakhir hilang lebih

mungkin untuk memiliki bayi berat lahir rendah. Namun, karena tidak ada perbedaan

dalam distribusi paparan CPT antara perempuan dengan dan tanpa tanggal menstruasi

terakhir, tidak mungkin bahwa hasil kami secara substansial bias oleh data yang

hilang. CPT telah dikaitkan dengan penurunan risiko kelahiran prematur dalam

sebuah penelitian di kalangan perempuan yang terinfeksi HIV di Zambia. Dalam

penelitian tersebut, perempuan dengan jumlah CD4 di bawah 200cells/μL mengambil

CPT mengalami penurunan peluang untuk pengiriman sebelum 34 minggu kehamilan

(OR 0,49, 95% CI 0,24, 0,98) dan kecenderungan peningkatan berat lahir, meskipun

hubungan ini tidak mencapai signifikansi [7]. Para penulis dari studi Zambia

menunjukkan penurunan-CPT terkait dalam infeksi bakteri dan parasit sebagai

mekanisme untuk pengurangan kelahiran prematur, mekanisme yang mungkin kurang

kemungkinan untuk mempengaruhi hasil kelahiran pada wanita dalam penelitian

kami, yang memiliki jumlah CD4 lebih tinggi .

Terlepas dari ART dan status CPT, ada peningkatan rata-rata jumlah CD4 pada 24

minggu postpartum dari median prenatal jumlah CD4 dalam populasi penelitian kami.

Sementara jumlah CD4 biasanya menurun dari waktu ke waktu pada pasien terinfeksi

HIV, pada wanita hamil, peningkatan jumlah CD4 pada bulan-bulan postpartum,

menyusul penurunan sementara selama kehamilan dari hemodilusi [27, 28]. Melalui

analisis terpisah oleh ibu Status rejimen antiretroviral, kami menemukan bahwa CPT

dikaitkan dengan penurunan jumlah CD4 pada 24 minggu postpartum. Pengaruh CPT

pada jumlah CD4 pada wanita hamil belum diteliti dengan baik. Hasil pada orang

dewasa yang terinfeksi HIV telah dicampur. Tingkat rata-rata tahunan penurunan

jumlah CD4 lebih rendah selama CPT dari sebelumnya CPT (77 vs 203, P <0,001)

dalam kohort pasien terinfeksi HIV dengan berbagai jumlah CD4 pada awal di

Uganda [2]. Dalam studi lain pasien terinfeksi HIV di Uganda, CPT hanya dikaitkan

dengan efek pada jumlah CD4 di antara pasien dengan jumlah CD4 awal minimal

500cells/μL, di antaranya CPT dikaitkan dengan penurunan rata-rata 22.3cells / uL

(95% CI: 3.7, 42.0) [29].

Meskipun analisis ini memperluas pemahaman kita tentang CPT pada wanita hamil

yang terinfeksi HIV, beberapa keterbatasan harus dicatat. Data pembaur potensial

yang terukur untuk analisis malaria, termasuk penggunaan kelambu berinsektisida

(ITN), akan meningkatkan analisis kami. ITN diberikan kepada beberapa wanita di

BAN Studi untuk jangka waktu yang dimulai pada tahun 2007; Namun, nomor yang

diberikan tidak diketahui dan tidak ada data tentang penggunaan ITN ini oleh

perempuan dimasukkan dalam analisis. Kemampuan kita untuk menilai efek jangka

waktu melalui dimasukkannya kedua wanita studi dan "kontrol" perempuan

merupakan kekuatan penting dari analisis kami, memungkinkan kita untuk mengatasi

pengganggu yang tidak terukur dalam populasi penelitian utama kami, keterbatasan

utama dalam kebanyakan studi observasional. Namun, kurangnya kelompok kontrol

yang benar harus diperhatikan. "Kontrol" populasi kita digunakan untuk menilai

perubahan temporal dalam malaria memiliki jumlah CD4 yang lebih tinggi daripada

populasi penelitian kami, dan, oleh karena itu, perubahan dalam kejadian penyakit

dalam wanita mungkin tidak benar representasi dari perubahan dalam kejadian

penyakit dalam populasi penelitian kami. Sementara kejadian hasil lainnya adalah

lebih stabil, mungkin juga telah terjadi perubahan terukur dalam ini yang

berhubungan dengan CPT dan dapat mengacaukan hasil kami. Tentu saja, kami juga

membuat beberapa asumsi ketika melakukan analisis sensitivitas ini dan dengan

demikian temuan harus ditafsirkan dengan hati-hati. Sebagai contoh, model

mengasumsikan pengaruh jangka waktu adalah sama terlepas dari jumlah CD4,

bahwa efek dari CPT adalah sama di periode waktu, dan bahwa efek jangka waktu

adalah sama di kelompok CPT. Selain itu, catatan apotek tidak tersedia untuk

mengkonfirmasi bahwa perempuan menerima SP-IPTp, standar negara-lebar

perawatan untuk mencegah malaria dalam kehamilan, jika mereka tidak menerima

CPT. Kami percaya bahwa partisipasi dalam studi dan kunjungan studi sering

cenderung menghasilkan peningkatan akses dan kepatuhan terhadap SP-IPTp

dibandingkan dengan rata-rata nasional, tapi kami tidak dapat menentukan ini tanpa

catatan apotek.

Kami menemukan CPT bahwa pada wanita hamil yang terinfeksi HIV dengan jumlah

CD4 antara 200 dan 500cells/μL tidak memiliki pengaruh yang signifikan secara

statistik pada insiden malaria selama kehamilan (dibandingkan dengan SP-IPTp),

kelahiran prematur, atau berat badan lahir rendah. CPT dapat mengurangi peningkatan

jumlah CD4 dilihat 24 minggu setelah kelahiran; Namun, durasi dan implikasi klinis

dari pengurangan ini dalam peningkatan CD4 tidak dinilai oleh penelitian ini.

Penelitian di masa depan dapat mengatasi efek dari CPT pada perempuan dengan

jumlah CD4 di atas 350cells/μL, serta pada wanita yang menerima perawatan

antiretroviral lebih komprehensif sekarang dianjurkan selama kehamilan, dan dapat

digunakan untuk meningkatkan pemahaman kita tentang efektivitas komparatif

dibandingkan CPT SP-IPTp di berbagai jumlah CD4 dan intensitas transmisi malaria

untuk menentukan apakah menjauhkan SP-IPTp untuk CPT yang pantas dalam semua

pengaturan.

5. Kesimpulan

Meskipun ada masalah kesehatan yang unik dan pertimbangan bagi ibu hamil yang

terinfeksi HIV, sedikit yang diketahui tentang efek dari CPT pada populasi ini.

Meskipun analisis awal kami menunjukkan bahwa perempuan yang terinfeksi HIV

dengan jumlah CD4 antara 200 dan 500cells/μL diobati dengan CPT selama

kehamilan memiliki penurunan risiko malaria dibandingkan dengan mereka yang

telah diobati dengan SP-IPTp pada tahun-tahun sebelumnya, hasil dari kepekaan kita

analisis menyarankan temuan ini mengakibatkan setidaknya sebagian dari

pengurangan malaria insiden antara dua periode waktu ini karena faktor yang tidak

terukur. Kami tidak menemukan bukti perlindungan CPT terhadap hasil kelahiran

yang merugikan. Selain itu, kami mengamati bahwa paparan CPT dapat membatasi

rebound postpartum jumlah CD4, seperti yang diamati dalam penelitian ini pada 24

minggu postpartum, independen dari ibu Status rejimen antiretroviral. Data tambahan

tentang CPT pada wanita hamil perlu untuk meningkatkan pemahaman kita tentang

efek CPT luar efek utama terhadap infeksi oportunistik, dalam rangka untuk

mengembangkan pengobatan profilaksis yang paling menguntungkan dan

komprehensif untuk populasi ini sangat rentan.

REFERENSI

1. Anglaret X, Chêne G, Attia A, et al. Early chemoprophylaxis with trimethoprim-

sulphamethoxazole for HIV-1-infected adults in Abidjan, Cote d’Ivoire: a randomised

trial. The Lancet. 1999;353(9163):1463–1468. [PubMed]

2. Mermin J, Lule J, Ekwaru JP, et al. Effect of co-trimoxazole prophylaxis on

morbidity, mortality, CD4-cell count, and viral load in HIV infection in rural Uganda.

The Lancet. 2004;364(9443):1428–1434. [PubMed]

3. Campbell JD, Moore D, Degerman R, et al. HIV-infected ugandan adults taking

antiretroviral therapy with CD4 counts >200 cells/μL who discontinue cotrimoxazole

prophylaxis have increased risk of malaria and diarrhea. Clinical Infectious Diseases.

2012;54(8):1204–1211. [PubMed]

4. Lowrance D, Makombe S, Harries A, et al. Lower early mortality rates among

patients receiving antiretroviral treatment at clinics offering cotrimoxazole

prophylaxis in Malawi. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes.

2007;46(1):56–61. [PubMed]

5. Wiktor SZ, Sassan-Morokro M, Grant AD, et al. Efficacy of trimethoprim-

sulphamethoxazole prophylaxis to decrease morbidity and mortality in HIV-1-

infected patients with tuberculosis in Abidjan, Cote d’Ivoire: a randomised controlled

trial. The Lancet. 1999;353(9163):p. 1469, p. 1475. [PubMed]

6. WHO. Guidelines on co-trimoxazole prophylaxis for HIV-related infections among

children, adolescents and adults in resource-limited settings. Geneva, Switzerland,

2006.

7. Walter J, Mwiya M, Scott N, et al. Reduction in preterm delivery and neonatal

mortality after the introduction of antenatal cotrimoxazole prophylaxis among HIV-

infected women with low CD4 cell counts. Journal of Infectious Diseases.

2006;194(11):1510–1518. [PMC free article] [PubMed]

8. Mermin J, Ekwaru JP, Liechty CA, et al. Effect of co-trimoxazole prophylaxis,

antiretroviral therapy, and insecticide-treated bednets on the frequency of malaria in

HIV-1-infected adults in Uganda: a prospective cohort study. The Lancet.

2006;367(9518):1256–1261. [PubMed]

9. ter Kuile FO, Parise ME, Verhoeff FH, et al. The burden of co-infection with

human immunodeficiency virus type 1 and malaria in pregnant women in sub-Saharan

Africa. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene. 2004;71(2):41–54.

[PubMed]

10. Kapito-Tembo A, Meshnick SR, Van Hensbroek MB, Phiri K, Fitzgerald M,

Mwapasa V. Marked reduction in prevalence of malaria parasitemia and anemia in

HIV-infected pregnant women taking cotrimoxazole with or without sulfadoxine-

pyrimethamine intermittent preventive therapy during pregnancy in Malawi. Journal

of Infectious Diseases. 2011;203(4):464–472. [PMC free article] [PubMed]

11. van der Horst C, Chasela C, Ahmed Y, et al. Modifications of a large HIV

prevention clinical trial to fit changing realities: a case study of the Breastfeeding,

Antiretroviral, and Nutrition (BAN) protocol in Lilongwe, Malawi. Contemporary

Clinical Trials. 2009;30(1):24–33. [PMC free article] [PubMed]

12. Chasela CS, Hudgens MG, Jamieson DJ, et al. Maternal or infant antiretroviral

drugs to reduce HIV-1 transmission. The New England Journal of Medicine.

2010;362(24):2271–2281. [PMC free article] [PubMed]

13. World Health Organization. Guidelines on co-trimoxazole prophylaxis for HIV-

related infections among children, adolescents and adults in resource-limited settings.

Geneva, Switzerland, 2006.

14. National Statistical Office (NSO) and ICF Macro. Malawi demographic and

health survey 2010. Zomba, Malawi and Calverton, MD: NSO and ICF Macro, 2011.

15. Gutman J, Mwandama D, Wiegand RE, Ali D, Mathanga DP, Skarbinski J.

Effectiveness of intermittent preventive treatment with sulfadoxine-pyrimethamine

during pregnancy on maternal and birth outcomes in machinga district, Malawi. The

Journal of Infectious Diseases. 2013;208:907–916. [PubMed]

16. Stokes ME, Davis CS, Koch GG. Categorical Data Analysis Using the SAS

System. 2nd edition. Cary, NC, USA: SAS Institute; 2000.

17. Allison PD. Survival Analysis Using SAS. Cary, NC, USA: SAS Institute; 1995.

18. Rothman KJ, Greenland S. Modern Epidemiology. Philadelphia, Pa, USA:

Lippincott-Raven; 1998.

19. Maldonado G, Greenland S. Simulation study of confounder-selection strategies.

American Journal of Epidemiology. 1993;138(11):923–936. [PubMed]

20. McNutt L-A, Wu C, Xue X, Hafner JP. Estimating the relative risk in cohort

studies and clinical trials of common outcomes. American Journal of Epidemiology.

2003;157(10):940–943. [PubMed]

21. Kutner M, Nachtsheim C, Neter J, Li W. Applied Linear Statistical Models. 5th

edition. New York, NY, USA: McGraw-Hill Irwin; 2005.

22. Mermin J, Lule J, Ekwaru JP, et al. Cotrimoxazole prophylaxis by HIV-infected

persons in Uganda reduces morbidity and mortality among HIV-uninfected family

members. AIDS. 2005;19(10):1035–1042. [PubMed]

23. Chintu C, Bhat GJ, Walker AS, et al. Co-trimoxazole as prophylaxis against

opportunistic infections in HIV-infected Zambian children (CHAP): a double-blind

randomised placebo-controlled trial. The Lancet. 2004;364(9448):1865–1871.

[PubMed]

24. Nunn AJ, Mwaba P, Chintu C, Mwinga A, Darbyshire JH, Zumla A. Role of co-

trimoxazole prophylaxis in reducing mortality in HIV infected adults being treated for

tuberculosis: randomised clinical trial. BMJ. 2008;337:p. a257. [PMC free article]

[PubMed]

25. Watera C, Todd J, Muwonge R, et al. Feasibility and effectiveness of

cotrimoxazole prophylaxis for HIV-1-infected adults attending an HIV/AIDS clinic in

Uganda. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes. 2006;42(3):373–378.

[PubMed]

26. Thera MA, Sehdev PS, Coulibaly D, et al. Impact of trimethoprim-

sulfemethoxazole prophylaxis on falciparum malaria infection and disease. Journal of

Infectious Diseases. 2005;192(10):1823–1829. [PMC free article] [PubMed]

27. Newell M-L, Rudin C, Dunn D, Peckham C. Immunological markers in HIV-

infected pregnant women. AIDS. 1997;11(15):1859–1865. [PubMed]

28. Ekouevi DK, Inwoley A, Tonwe-Gold B, et al. Variation of CD4 count and

percentage during pregnancy and after delivery: implications for HAART initiation in

resource-limited settings. AIDS Research and Human Retroviruses.

2007;23(12):1469–1473. [PubMed]

29. Watera C, Todd J, Mutonyi G, et al. Effects of cotrimoxazole on hematologic

parameters in HIV-infected adults in a community-based clinic in entebbe, Uganda.

Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes. 2007;46(3):369–371.