ABSTRAK

Latar Belakang

Menurunkan berat badan dianjurkan untuk pasien diabetes tipe 2 dengan status gizi overweight atau obesitas berdasarkan penelitian jangka pendek, namun efek jangka panjang terhadap penyakit kardiovaskular masih belum diketahui. Kami meneliti apakah intervensi gaya hidup secara intensif untuk penurunan berat badan akan menurunkan morbiditas dan mortalitas penyakit kardiovaskular penderita diabetes tipe 2 dengan status gizi overweight atau obesitas.

Metode

Dalam 16 pusat studi di Amerika Serikat, secara acak ditetapkan 5145 penderita diabetes tipe 2 dengan overweight atau obesitas untuk berpartisipasi dalam intervensi gaya hidup secara intensif dengan tujuan untuk menurunkan berat badan dengan cara pengurangan asupan kalori dan peningkatan aktivitas fisik (kelompok intervensi) atau untuk menerima dukungan dan edukasi mengenai diabetes (kelompok kontrol). Yang dinilai adalah adakah kematian akibat kardiovaskular, nonfatal infark miokard, nonfatal stroke, atau angina yang pernah menjalani perawatan di rumah sakit dengan waktu follow-up maksimal 13,5 tahun.

Hasil

Percobaan ini dihentikan lebih awal berdasarkan kegagalan analisa ketika median follow-up selama 9,6 tahun. Penurunan berat badan lebih besar terjadi pada kelompok intervensi daripada dikelompok kontrol sepanjang penelitian (8,6% vs 0,7% pada 1 tahun, 6,0% vs 3,5% pada akhir penelitian).

Intervensi gaya hidup yang intensif juga membuat pengurangan hemoglobin yang terglikosilasi dalam jumlah yanng besar dan terjadi perbaikan kesehatan jasmani dan penurunan seluruh faktor resiko untuk penyakit kardiovaskular, kecuali kadar kolesterol low-density lipoprotein-. Hasilnya terjadi pada 403 pasien pada kelompok intervensi dan 418 pada kelompok kontrol (1,83 dan 1,92 kejadian per 100 orang per tahun, masing-masing; rasio hazard pada kelompok intervensi, 0,95; interval kepercayaan 95%, 0,83-1,09, P = 0.51).

Kesimpulan

Intervensi gaya hidup secara intensif berfokus pada penurunan berat badan, tidak mengurangi angka kejadian penyakit kardiovaskular pada penderita diabetes tipe 2 dengan overweight atau obesitas.

Menurunkan berat badan dianjurkan untuk pasien diabetes tipe 2 dengan overweight atau obesitas. Rekomendasi ini berdasarkan studi jangka pendek yang menunjukkan berbagai manfaat penurunan berat badan, termasuk perbaikan dalam kontrol glikemik, faktor resiko penyakit kardiovaskular, kualitas hidup, dan penyakit lainnya yang terkait dengan obesitas. Namun belum diketahui apakah penurunan berat badan mengurangi morbiditas dan mortalitas resiko kardiovaskular pada pasien diabetes tipe 2. Studi epidemiologi yang melibatkan pasien dengan diabetes memiliki hasil yang berbeda-beda, dikarenakan adanya faktor perancu yang mempengaruhi penurunan berat badan. Sebuah meta-analisis mengenai penelitian kohort menyimpulkan bahwa penurunan berat badan yang moderate dikaitkan dengan penurunan mortalitas pada pasien yang diklasifikasikan sebagai pasien “tidak sehat”, termasuk orang-orang dengan diabetes. Studi SOS (The Swedish obesitas Subyek) menunjukan kecepatan penurunan kejadian penyakit kardiovaskular selama kurang lebih 13,3 tahun, dengan melakukan follow-up terhadap pasien diabetes tipe 2 yang telah melakukan operasi bariatrik. Namun, penelitian ini dilakukan tidak secara random dan hasilnya dicapai melalui operasi tidak bisa disamaratakan dengan metode penurunan berat badan yang lain.

Dengan demikian, yang menjadi pertanyaan adalah: Apakah seseorang yang diberi intervensi gaya hidup dengan tujuan untuk mencapai penurunan berat badan melalui pembatasan kalori dan peningkatan aktivitas fisik secara intensif dapat menurunkan morbiditas dan mortalitas kardiovaskular diantara pasien diabetes tipe 2 dengan overweight atau obesitas? Look AHEAD (Action for Health in Diabetes) peneliti yang menanggapi pertanyaan ini dalam multicenter, randomized clinical trial.

METODE

Study Design

Penelitian dilakukan di 16 situs klinis di Amerika Serikat. Penelitian ini dirancang dan dilakukan oleh penulis, dan semua analisis yang diselesaikan oleh pusat koordinasi. Penelitian telah disetujui oleh dewan review kelembagaan di masing-masing pusat koordinasi. Uji coba ini tidak dilakukan secara blinded. para penulis menjamin keakuratan dan kelengkapan data dan semua analisis dan kesetiaan ini melaporkan kepada protokol percobaan, tersedia di NEJM.org.

Penelitian ini disponsori oleh Institut Nasional Kesehatan, dengan dukungan tambahan dari mitra federal lainnya dan penelitian klinis pusat beberapa lembaga yang berpartisipasi. Tidak didukung olah perusahaan, tercantum di bawah ini, punya peran dalam desain percobaan, analisis data, atau pelaporan hasil.

Study Patients

Untuk memenuhi syarat dalam uji coba ini, umur pasien yang termasuk dalam kriteria penelitian ini adalah 45-75 tahun dan kriteria lain sebagai berikut: pengakuan sendiri memiliki penyakit diabetes tipe 2, dapat menggunakan obat penurun glukosa, diagnosa dokter atau tes laboratorium kadar glukosa darah, indeks massa tubuh (berat dalam kilogram dibagi dengan kuadrat tinggi dalam meter) ≥ 25 atau (≥ 27,0 pada pasien yang menggunakan terapi

insulin), kadar hemoglobin terglikosilasi ≤ 11%, tekanan darah sistolik ≤ 160 mm Hg, tekanan darah diastolik ≤ 100 mm Hg, kadar trigliserida ≤ 600 mg/dl (6,77 mmol/l), kemampuan untuk menyelesaikan latihan maksimal yang valid, memastikan jenis latihannya aman, dan perawatan primer yang baik. Pasien dapat menggunakan semua jenis obat penurun glukosa darah, namun persentase kelompok yang menerima terapi dengan insulin dalam percobaan ini hanya di perbolehkan sebesar ≤ 30%. Pasien dengan riwayat atau tanpa riwayat penyakit kardiovaskuler untuk meningkatkan hasil yang general.

Study Intervention

Intervensi gaya hidup yang intensif bertujuan untuk mencapai dan mempertahankan berat badan minimal 7%, berfokus pada mengurangi asupan kalori dan peningkatan aktivitas fisik. Intervensi yang diberikan yaitu konseling terhadap kedua kelompok dan individu, dilakukan selama 6 bulan pertama dengan penurunan frekuensi konseling selama satu kali periode percobaan.Strategi intervensi yang dilakukan untuk mencapai target kalori 1200-1800 kkal per hari (dengan < 30% kalori berasal dari lemak dan >15% kalori dari protein). Penggunaan produk makanan pengganti dan melakukan aktivitas sedang setidaknya selama 175 menit perminggu. Strategi toolbox tersedia untuk pasien yang mengalami kesulitan dalam mencapai penurunan berat badan. Dukungan dan edukasi diabetes diwujudkan menjadi tiga sesi pertahun berfokus pada diet, olahraga dan dukungan sosial selama satu sampai empat tahun. Pada tahun berikutnya, frekuensi berkurang menjadi satu sesi setiap tahunnya.Semua pengobatan dibuat oleh penyedia layanan kesehatan pasien, dengan pengecualian pengobatan peurunan kadar glukosa yang bersifat sementara.

Study Assesment

Pada kunjungan tahunan, anggota staf bersertifikat yang tidak menyadari tugas studi-kelompok diukur berat badan, lingkar pinggang, dan tekanan darah, bersama dengan penilaian penggunaan obat dan pengambilan darah untuk analisis laboratorium. Tes Maximal-exercise dilakukan dalam kelompok penuh sebelum dilakukan randomisasi. Tes Submaximal-exercise dilakukan dalam kelompok penuh pada tahun ke 1 dan ke 4 dalam beberapa kelompok kecil pada tahun ke 2.

Selama kunjungan tahunan dan panggilan telepon setiap 6 bulan, anggota staf yang tidak menyadari tugas belajar kelompok pasien bertanya tentang semua peristiwa medis dan rawat inap. pertanyaan ini ditambah dengan pencarian database nasional untuk kematian. Rumah Sakit dan catatan lain yang secara potensial mengulas kejadian kardiovaskular, dengan putusan menurut kriteria standar oleh peninjau yang menyadari tugas studi-kelompok.

Study End Point

Yang menjadi titik akhir utama adalah kejadian pertama dari hasil gabungan kardiovaskular. Awalnya, hasil komposit termasuk penyebab kematian akibat kardiovaskular, nonfatal infark miokard dan nonfatal stroke, dan secara maksimal diantisipasi dengan periode follow-up selama 11,5 tahun. Selama 2 tahun pertama percobaan, tingkat pertama pada kelompok kontrol lebih rendah dari yang diharapkan. Oleh karena itu, rawat inap untuk angina

ditambahkan ke hasil primer, dan rencana follow-up diperpanjang sampai maksimal 13,5 tahun. Three composite secondary cardiovascular outcomes were also examined: penyebab kematian akibat kardiovaskuler, infark miokard nonfatal stroke nonfatal, penyebab dari setiap kematian, infark miokard, stroke, rawat inap untuk angina, bypass arteri koroner grafting, intervensi perkutaneous koroner, rawat inap untuk gagal jantung atau penyakit pembuluh darah perifer.

Statistik Analisis

Kami menetapkan bahwa pendaftaran 5000 pasien akan memberikan power lebih dari 80% untuk mendeteksi perbedaan antara kelompok dari 18% di tingkat kejadian kardiovaskular utama, dengan tingkat alpha dua sisi dari 0,05, hasil utama sebesar 2% per tahun pada kelompok kontrol, dan direncanakan maksimum follow-up 13,5 tahun.18% dari kelompok yang berbeda dipilih atas dasar penurunan kematian diantara pasien dengan diabetes tipe 2 dan secara sukarela dalam ebuah studi observasi penurunan berat badan, besarnya pengaruh yang dipilih untuk percobaan dengan hasil yang sama, kelayakan dan kesehatan masyarakat yang bermakna.

Pada tanggal 14 september 2012, atas dasar kegagalan anlisis dan rekomendasi dari data dan pemantauan keamanan, sponsor utama penelitian menginstruksikan para peneliti untuk mengakhiri intervensi. Hasil positif yang signifikan pada akhir rencana follow-up (yaitu, rasio hazard dari 0,82 pada kelompok intervensi) diperkirakan menjadi 1%.

Kami menggunakan uji chi-square, uji Fisher, uji Wilcoxon rank-sum, two-sample t-tests, an regresi Poisson untuk menbandingkan karakteristik baselline dan kunci aman dalan dua kelompok studi. Pengukuran fisik dan laboratorium serta penggunaan obat dari baseline

RESULT

Sudy Patients

Dari bulan Agustus 2001 sampai April 2004, total 5145 pasien yang terdaftar dan secara random untuk berpartisipasi dalam intervensi gaya hidup intensif (2570) atau untuk menerima dukungan dan edukasi mengenai diabetes (2575). Karakteristik pasien pada kedua kelompok adalah serupa pada awal (Tabel 1). Usia rata-rata adalah 58,7 tahun, 60% dari pasien adalah perempuan, dan contoh kasus pada manusia rata-rata indeks 36,0. Durasi rata-rata diabetes adalah 5 tahun, dan 14% pasien melaporkan riwayat penyakit kardiovaskular. Tambahan data dasar telah diterbitkan sebelumnya. Ketika intervensi dihentikan pada tanggal 14, 2012, median follow-up adalah 9,6 tahun (kisaran interkuartil, 8,9-10,3), dan kurang dari 4% dari keseluruhan pasien secara acak ditugaskan untuk kelompok studi telah hilang untuk follow-up.

Weight, Waist Circumference, and Fitness

Pada kelompok intervensi memiliki nilai yang signifikan pada pengurangan berat badan, pengurangan lingkar pinggang dan peningkatan kebugaran dari pada kelompok kontrol (Gambar 1A, 1B, dan 1C, dan tabel S1 terlampir). Perbedaan rata-rata penurunan berat badan terbesar pada 1 tahun (8,6% pada kelompok intervensi sedangkan 0,7% pada kelompok kontrol), tetapi tetap signifikan dalam percobaan. Ketika penelitian berakhir, rata-rata penurunan berat badan dari nilai dasar 6,0% pada kelompok intervensi dan 3,5% pada kelompok kontrol.

Risk Factors For Cardiovascular Disease

Selama tahun pertama follow up, pasien pada kelompok intervensi memiliki perbaikan yang lebih besar daripada kelompok kontrol dalam tingkat hemoglobin terglikosilasi (Gambar 1D) dan semua pengukuran faktor resiko kardiovaskular, kecuali untuk LDL (Gambar S2 dan Tabel S1 terlampir). Perbedaan faktor resiko kardiovaskular antar kelompok berkurang waktu demi waktu, dengan tingkatan hemoglobin terglikasi dan tekanan darah sistolik menunjukan perbedaan yang paling berkelanjutan. LDL lebih redah pada kelompok kontrol dibanding dengan kelompok intervensi (rata-rata 1,6 mg/dl [0,04 mmol/l] selama 10 tahun follow-up). Penggunaan obat antihipertensi, statin, insulin lebih rendah pada kelompok intervensi dibandingkan dengan kelompok kontrol (Gambar S2 dan S3 dan Tabel S1 terlampir).

Clinical Outcomes

Hasil utama, temuan pertama adalah kematian akibat kardiovaskuler, infark miokard nonfatal, stroke nonfatal atau perawatan rumah sakit untuk angina, terjadi pada 403 pasien pada kelompok intervensi dan 418 pada kelompok kontrol, dengan demikian tidak ada

perbedaan signifikan antar keompok (1,83 dan 1,92 kejadian per 100 orang pertahun, masing-masing rasio hazard dalam kelompok intervensi 0,95; 95% confidence interval, 0,83 untuk1.09,. P = 0.51) (Tabel 2 dan Gambar 2)). Tidak didapatkan juga perbedaan signifikan antar kelompo sehubungan dengan telah ditentukan sebelumnya hasil sekunder gabungan atau salah satu kejadian kardiovaskuler individu yang membentuk hasil gabungan (tabel 2). Tidak ada interaksi signifikan antara subkelompok yang telah ditentukan sebelumnya (gambar 3).

Adverse Events

Hipoglikemia berat, batu empedu, patah tulang, amputasi, dan gagal jantung kongestif dimonitor, secara logis dipengaruhi oleh intervensi gaya hidup secara intensif. Meskipun dilaporkan kejadian fraktur berbeda secara signifikan antar kelompok (2,51 per 100 orang-tahun pada kelompok intervensi dan 2,16 per 100 orang-tahun pada kelompok kontrol, P = 0,01), tidak ada perbedaan yang signifikan di tingkat patah tulang (1,66 dan 1,64 per 100 orang/tahun, masing-masing; P = 0.83) (Tabel S2 terlampir).

Discussion

Dalam studi ini, kami membandingkan efek dari intervensi gaya hidup intensif dengan rejimen kontrol dukungan diabetes dan pendidikan antara pasien kelebihan berat badan atau obesitas dengan diabetes tipe 2. Pada median follow up hampir 10 tahun, tidak ada perbedaan yang signifikan antara kedua kelompok dalam morbiditas dan mortalitas kardiovaskular.

Temuan kami menunjukkan bahwa orang dewasa overweight atau obesitas dengan diabetes tipe 2 dapat menurunkan berat badan dan mempertahankan penurunan berat badan sederhana selama periode 10-tahun. Intervensi gaya hidup multikomponen dalam pengaturan percobaan klinis biasanya mencapai penurunan berat badan awal 7 sampai 10%, dengan berat badan maksimal pada 1 tahun, diikuti dengan kembali secara bertahap. Namun, beberapa studi telah memberikan intervensi yang sedang berlangsung untuk period. diperpanjang Dalam uji coba kami, awal penurunan berat badan rata-rata pada kelompok intervensi adalah 8,6%. Hal ini diikuti oleh berat badan kembali melalui tahun 5 dan kemudian penurunan bertahap berikutnya berat, yang mengakibatkan penurunan berat badan rata-rata 6,0% pada akhir penelitian. Kelompok kontrol memiliki penurunan berat badan secara bertahap tetapi konsisten selama penelitian, yang mengakibatkan penurunan berat badan rata-rata 3,5% pada akhir penelitian. Kelompok intervensi juga memiliki perbaikan yang lebih besar dalam kebugaran, terutama pada 1 tahun.

Kami telah mempertimbangkan beberapa hal untuk penjelasan atas kurangnya perbedaan yang signifikan dalam tingkat kejadian kardiovaskular antara kelompok. Salah satu kemungkinan adalah bahwa penelitian ini tidak memiliki power yang cukup. Namun, kami tidak yakin bahwa hasil negatif, interval kepercayaan 95% untuk hasil primer dengan pengecualian manfaat dari 18% atau lebih ditargetkan dalam desain uji coba. Kemungkinan lain adalah bahwa penurunan berat badan yang berkelanjutan lebih dari itu dicapai pada kelompok intervensi mungkin diperlukan untuk mengurangi risiko penyakit kardiovaskular. Dalam hal ini, perlu dicatat bahwa diferensial penurunan berat badan antara kedua kelompok percobaan rata-rata 4% selama penelitian tetapi hanya 2,5% di akhir. Namun, percobaan kami direncanakan untuk menguji efek dari intervensi gaya hidup intensif, dan penurunan berat badan yang dicapai pada kelompok intervensi adalah wakil dari yang terbaik yang telah dicapai dengan pendekatan gaya hidup saat ini.

Ketiga, penyediaan sesi pendidikan dan peningkatan penggunaan statin dalam kelompok kontrol, dibandingkan dengan kelompok intervensi, mungkin telah berkurang perbedaan antara kedua kelompok. Selain itu, intensifikasi manajemen medis faktor risiko kardiovaskular pada perawatan medis rutin dalam dua kelompok belajar mungkin telah membuat manfaat relatif dari intervensi gaya hidup intensif lebih sulit untuk menunjukkan. Intervensi mungkin juga memiliki efek yang berbeda pada subkelompok yang berbeda. Meskipun tidak ada interaksi dengan subkelompok yang signifikan, data kami menunjukkan bahwa tingkat kejadian untuk hasil primer adalah nonsignificantly lebih rendah pada kelompok intervensi dibanding kelompok kontrol antara pasien yang tidak memiliki riwayat penyakit jantung pada awal tetapi itu nonsignificantly lebih tinggi di kelompok intervensi dibandingkan dengan kelompok kontrol antara mereka dengan penyakit jantung pada awal.

Ada beberapa keterbatasan penelitian ini. Kami menggunakan intervensi gaya hidup tertentu yang fokus pada pencapaian penurunan berat badan melalui pembatasan kalori dan peningkatan aktivitas fisik. Tidak jelas apakah intervensi difokuskan pada perubahan komposisi diet (misalnya, diet18 Mediterania) mungkin memiliki hasil yang berbeda. Selain itu, kami merekrut pasien dengan diabetes tipe 2 yang termotivasi untuk menurunkan berat badan melalui intervensi gaya hidup dan yang berhasil bisa menyelesaikan tes kebugaran maksimal-pada awal. Dengan demikian, hasilnya tidak dapat digeneralisasi untuk semua pasien dengan diabetes tipe 2.

Ditemukan bahwa intervensi gaya hidup intensif, dibandingkan dengan dukungan diabetes dan pendidikan, tidak mengurangi risiko morbiditas dan mortalitas kardiovaskular harus dipertimbangkan dalam konteks efek positif lainnya diamati dengan intervensi ini. Pasien dalam kelompok intervensi memiliki perbaikan klinis yang berarti dalam tingkat hemoglobin terglikasi, yang terbesar selama tahun pertama, tetapi setidaknya sebagian berkelanjutan di seluruh tindak lanjut. Efek positif ini mungkin menjelaskan mengapa pasien pada kelompok intervensi kurang mungkin untuk diobati dengan insulin selama periode ini. Selain itu, kami baru-baru ini melaporkan bahwa pasien pada kelompok intervensi lebih mungkin untuk memiliki remisi parsial diabetes selama 4 tahun pertama percobaan daripada orang-orang di manfaat group.Kontrol lain yang diidentifikasi selama tahun-tahun awal persidangan termasuk pengurangan inkontinensia, apnea tidur, dan depresi dan perbaikan dalam kualitas hidup, fungsi fisik, dan mobilitas. Intervensi gaya hidup intensif juga telah ditunjukkan untuk mencegah atau menunda perkembangan diabetes tipe 2 dalam penelitian lain.

Kesimpulannya, penelitian kami menunjukkan bahwa intervensi gaya hidup intensif tidak mengurangi risiko morbiditas kardiovaskular atau kematian, dibandingkan dengan program kontrol dukungan diabetes dan pendidikan, di antara pasien kelebihan berat badan atau obesitas dengan diabetes tipe 2.