PENGUKURAN CRITICAL TEMPERATURE THRESHOLDS PADA COLD URTIKARIA

:UJI COBA ACAK TERKONTROL TERHADAP PENINGKATAN

DOSIS H1-ANTIHISTAMIN

Ringkasan

Latar belakang, Cold Urtikaria (CU) adalah suatu kondisi yang langka tapi penyakit ini parah dan mematikan, penyakit ini ditatalaksana secara simpomatis dengan H1-antihistamin.Namun, pasien memiliki variabel respon terhadap obat ini dan, sampai saat ini, masih tidak memungkinkan untuk memprediksi segera respon

pada terapi pasien individual.

Tujuan untuk menilai tingkat keparahan cold urtikaria pada pasien secara umum dan respon terapi pada pasien yang ditatalaksana dengan meningkatkan dosis H1-antihistamin dengan pengukuran critical temperature treshold (CTT) untuk menghasilkan plak pada lengan bawah

Metode ,yang digunakan adalah two centre,hospital-based,double-blind,randomized, parallel group study pada pasien yang telah didiagnosis dengan cold urtikaria selama minimal 6 bulan.kelompok pasien menerima dosis yang konstan dari desloratadine 5 mg perhari selama 6 minggu (n=13), atau ditingkatkan dosis dari desloratadine 5 mg perhari untuk 2 minggu pertama,10 mg perhari untuk 2 minggu kedua dan 20 mg perhari untuk 2 minggu terakhir (n =15). hanya satu efek samping yang muncul berkaitan dengan obat yang telah dilaporkan : fatigue ringan setelah terapi dengan desloratadine 10 mg yang berlangsung selama 3 minggu dan hilang pada akhir penelitian.

Hasil, desloratadine dosis 5 mg perhari menghasilkan reduksi submaksimal dari mean CTT yang relatif konstan selama 6 minggu. peningkatan dosis meningkatkan kemanjuran, reduksi mean CTT pada empat kali dosis standar harian lebih tinggi secara signifikan (P=0'03) dari pada dosis standar.Secara khusus, tidak ada pasien yang bebas dari gejala (CTT < 4o C) pada dosis 5 mg, sementara pada dosis 10 mg dan selanjutnya 20 mg desloratadine perhari menjadi bebas gejala.

Kesimpulan, Pengukuran CTT memungkinkan untuk manajemen dan terapi resiko individual pada pasien cold urtikaria

Cold Urtikaria (CU) adalah kondisi yang jarang tapi penyakut ini parah dan mematikan. penyakit ini ditandai dengan plak yang gatal dan respon ini timbul pada area yang terekspos suhu dingin. Namun, angio edema dan anaphilaxis dapat terjadi setelah mengkonsumsi makanan dingin dan pajanan sistemik terhadap suhu dingin,berturut-turut.ini penting, karena

itu, untuk dapat memprediksi untuk dapat memperkirakan resiko potensial yang dihadapi setiap individu pasien dan bagaimana ini dapat diperbaiki dengan terapi.baru-baru ini telah menjadi memungkinkan untuk mengukur critical temperature treshold (CTT) untuk memproduksi respon plak pada area diskrit kulit menggunakan perangkat elektronik berbasis efek Peltier (Temp test ; Emosystems, Berlin, Germany). Dengan menggunakan alat ini, CTT dan perubahan pada CTT dihubungkan dengan keparahan penyakit dan dengan perubahan aktivitas dari penyakit, secara berturut-turutpada pasien cold urtikaria. selain itu, ini menunjukkan bahwa rupatadine 20 mg perhari selama 7 hari menyebabkan penurunan median 8o C pada CTT, dan desloratadine 20 mg lebih efektif dibandingkan desloratadine 5 mg selama 7 hari dalam mengurangi CTT.double blind, paralel-group study ini melanjutkan observasi sebelumnya dengan menggunakan pengukuran CTT untuk memperkirakan resiko potensial terhadap cold urtikaria pada pasien yang tidak diterapi dan respon terhadap terapi mengikuti pengobatan dengan salah satu standar atau peningkatan dosis dari H1-antihistamine seperti yang direkomendasikan pada European Academy od allergology dan Clinical immunology/ Global Allergy and Asthma European Network/European Dermatology Forum/ World Allergy Organization Urticaria Guidelines.

MetodeMetode yang digunakan adalah double-blind , randomized , parallel-group study dimana pasien yang sudah dikonfirmasi dengan diagnosis cold urticaria sekurang-kurangnya 6 bulan yang direkrut dari Department of dermatology Charite´-Universita¨tsmedizin, Berlin dan Johannes Gutenberg- Universita¨t ,Mainz. Studi ini sudah disetujui oleh ethics comitee di Berlin dan telah dilaksanakan sesuai dengan Declaration of Helsinky dan Good ClinicalPractice, Standard Operating Procedures of the Allergy Centre Charite´ and the Coordination Centre for Clinical Studies of the Charite´-Universita¨tsmedizin Berlin. Dimulai pada bulan Agustus 2009 dan studi diselesaikan pada Mei 2010. Semua peserta menandatangani informed consent pada awal penelitian.

ProtokolPasien dibagi menjadi 2 grup, yaitu grup A dan grup B. Grup A menerima dosis konstan desloratadine 5 mg sehari selama 6 minggu. Grup B menerima dosis desloratadine yang ditingkatkan: 5 mg sehari selama 2 minggu pertama, 10 hari selama 2 minggu kedua dan 20 mg sehari selama 2 minggu terakhir (Gambar 1).

CTT (Critical Temperature Threshold), yang didefinisikan sebagai suhu tertinggi yang menghasilkan respon positif, ditentukan sebelum dan pada interval 2 minggu setelah dimulainya terapi obat. Jika, pada akhir setiap periode 2-minggu, setiap pasien bebas dari gejala, yaitu mereka memiliki CTT <40C, mereka dikeluarkan dari penelitian.CTT ditentukan menggunakan Temp Test 3.0 (Emosystems), sebuah perangkat berbasis efek Peltier elektronik yang dirancang khusus untuk mendiagnosis dan pemantauan gejala kontak stimulasi dingin pada urtikaria. Ujung temperatur dari perangkat ini, yang ditempatkan langsung pada permukaan volar lengan bawah , terdiri dari 12 elemen, masing-masing dengan diameter 10 mm, diatur dalam dua baris paralel. Perangkat ini diatur untuk memberikan suhu 26, 24, 22, 20, 18, 16, 14, 12, 10, 8, 6 dan 40C (masing-masing ± 0’10C) pada kulit untuk jangka waktu yang konstan setiap 5 menit. Foto-foto respon pasien terhadap stimulasi dingin dengan perangkat ini ditunjukkan pada Gambar 2.

AssignmentTiga puluh pasien (rentang usia 21-66 tahun) secara acak dibagi menjadi dua kelompok dengan masing-masing kelompok terdiri dari 15 orang, ukuran ini yang diperkirakan dengan menggunakan kekuatan 80% (t-test) dengan taraf signifikansi dua sisi dari 5% dan efek media 1’2 SD. Pasien diacak dengan menerima resep yang berurutan berdasarkan nomor paket kapsul seperti dijelaskan dibawah. Tak satu pun dari peserta yang telah menggunakan kortikosteroid topikal atau menggunakan H1-H2-atau antihistamin atau antagonis leukotriene selama 1 minggu atau kortikosteroid sistemik selama 4 minggu sebelum dimulainya penelitian.

MaskingProduksi, pengacakan dan pembutaan studi pengobatan dengan kapsul yang mengandung desloratadine 5, 10 atau 20 mg dilakukan oleh apotek dari Charite'-Universita’tsmedizin Berlin, setelah disetujui oleh Federal Institute for Drugs and Medical Devices dan evaluasi yang positif oleh

komite etika yang kompeten. Apotek memiliki izin pembuatan sesuai dengan Bagian 13 AMG (UU Obat Jerman) untuk spesimen klinis. Paket-paket yang diterima oleh para peneliti diberi nomor secara berurutan.

Participant flowDua puluh tujuh pasien menyelesaikan studi dan termasuk dalam analisis, 12 oarng dari grup A dan 15 orang dari di grup B. Dua pasien dikeluarkan pada kunjungan acak karena kurangnya gejala dan satu orang gagal menyelesaikan studi karena alasan pribadi.

Follow upKarena ini adalah penelitian yang berlisensi dan penggunaan sejumlah besar H1-antihistamin, tidak ada tindak lanjut yang resmi dilakukan. Namun, ada yang tidak melaporkan respon negatif setelah akhir penelitian.

AnalisisSebagai mana data yang terdistribusi secara normal, signifikasi perbedaan CTTs pada waktu yang berbeda dalam kelompok dihitung dengan menggunakan Student t-test untuk data berpasangan. Perbedaan antara grup tersebut dihitung dengan menggunakan Student t-test untuk data yang tidak berpasangan. Perbedaan antara jumlah pasien yang memperoleh remisi lengkap dari gejala yang berbeda beberapa kali dalam kelompok diuji dengan uji eksak Fisher.

Hasil PenelitianDisini tidak ada ditemukan perbedaan yang signifikan antara baseline CTT dari kedua kelompok. Dosis standar harian dari desloratadine menunjukan adanya perubahan yang signifikan berupa penurunan secara statistik dari nilai-nilai CTT, yang relatif konstan selama 6 minggu. Sebaliknya, peningkatan dosis akan mengakibatkan peningkatan efek, dengan penurunan CTT yang signifikan dengan menggunakan empat kali lipat dari dosis harian standar.

Penurunan dari CTT dengan desloratadine 20 mg ini secara signifikan lebih besar daripada dengan desloratadine 5 atau 10 mg (P = 0’003 and P = 0’037, masing-masing). Selanjutnya, pengurangan ctt dengan desloratadine 20 mg itu secara signifikan lebih besar ( p = 0’008 ) dari dengan desloratadine 5 mg selama 6 minggu.

Dari 12 pasien yang di data pada grup B( fig. 4 ), hanya satu pasien yang menunjukkan efek yang kuat (pengurangan CTT > 6 0C ), lima pasien menunjukkan efek yang lemah (pengurangan CTT > 4–60C), dan dalam 6 sisanya efeknya tidak begitu berarti (pengurangan CTT >20C atau kurang). Tidak satupun dari pasien yang menunjukkan remisi lengkap dari gejalanya. Dan dari 15 pasien pada grup B, dua pasien menunjukan remisi lengkap dari gejalanya dengan desloratadine 10mg selama 4 minggu, dan masih dalam pemantauan untuk studi kelanjutannya. Kemudian dari 13 pasien sisanya dilanjutkan dengan meningkatkan dosis menjadi 20 mg setiap hari, tiga pasien menunjukkan remisi lengkap dari gejala, lima pasien menunjukkan efek yang signifikan, satu pasien menunjukkan efek yang lemah ( pengurangan CTT 4-60 C), dan empat pasien sisanya efeknya tidak begitu berarti. Perbandingan jumlah pasien dengan remisi lengkap dari gejala (p=0‘008) sangat jelas dari kelompok dosis yang ditingkatkan apabila dibandingkan dengan kelompok dosis yang konstan

Tidak terdapat hubungan antara CTT awal dari pasien yang tidak mendapat pengobatan dengan CTT pasien pada minggu akhir terapi di kedua kelompok (group A: r=0’11, P=0’733; group B: r =0’22, P=0’437)

by Sederet v0.00001.n4-s2).

8 pasien yang mendapat efek yang tidak diinginkan dilaporkan dalam grup a dan 19 pasien dalam grup b. Dan perbedaan ini pun tidak begitu mempengaruhi statistik. Hanya satu kejadian yang muncul karena efek obat dan kelelahan setelah pengobatan dengan desloratadine 10 mg yang berlangsung selama sekitar 3 minggu dan diselesaikan pada akhir studi.

DiskusiPasien dengan Cold Urticaria menunjukkan berbagai resiko yang bervariasi ketika tidak terawat. Pengobatan satu kelompok dengan standar berlisensi 5 mg dosis desloratadine, meskipun memberikan sebuah statistik pengurangan yang signifikan dalam CTT, tapi masi dikategorikan kurang memuaskan secara klinis.dikarenakan efeknya yang tidak meningkat setelah 2 minggu pertama. Sedangkan di grup yang lain, 9 dari 10 pasien yang menunjukkan perbaikan yang signifikan menjawab dose-dependently dengan meningkatnya dosis h1-antihistamine. Selain itu, beberapa pasien ( ~ 30 % ) mendapatkan perlindungan penuh ketika diberikan desloratadine 10 atau 20 mg setiap hari sementara pasien lain ( ~ 20 % ) tidak menunjukkan penurunan yang signifikan pada CTT bahkan dengan high-dose h1-antihistamine.Keunggulan dari studi ini adalah penggunaan ketetapan CTT untuk menilai secara kuantitatif keparahan Cold Urticaria dan menanggapi terapi di masing-masing pasien. Jelas, ini adalah suatu kemajuan utama dari tes ‘ice cube’ yang telah rutin digunakan dalam 35 tahun belakangan. Selanjutnya , eskalasi dosis yang digunakan dalam studi ini untuk menentukan responsif individu terhadap kemajuan terapi H1-antihistamin berdasarkan bukti dari konsep mengukur CTT.dari sudut pandang paraktisi, pengukuran CTT memungkinkan manajemen dan anjuran individual pada pasien cold urtikaria sehingga memungkinkan untuk manajemen lebih baik dan terpersonalisasi.Secara jelas, CTT ditentukan oleh metode peltier mencerminkan suhu kulit ketimbang suhu udara.dengan demikian, anjuran positif bisa diberikan tentang stimulus fisik yang mengenai kulit secara langsung, seperti suhu air minimum yang dapat ditoleransi pada kolam renang atau air kamar mandi, pada minuman atau pada waktu mencuci sayur di bawah keran. Namun, meskipun sulit untuk dijelaskan, pasien juga harus berhati-hati bahwa suhu udara yang rendah juga dapat menjadi masalah, seperti suhu angin yang dingin berdampak dan dapat membuat suhu kulit menjadi sangat rendah. dari sudut pandang pengobatan, pengukuran CTT memungkinkan untuk mengindentifikasi dosis efektif terendah dari H1-antihistamine terhadap pasien individual dan segera mengidentifikasi pasien yang tidak responsif pada terapi H1-antihistamine.Pada kesimpulan, penelitian ini menunjukkan pengukuran CTT memungkinkan

klinikal praktisi untuk memberikan terapi dan anjuran kepada pasien cold urtikaria secara individual sehingga memungkinkan manajemen yanglebih baik dan terpersonalisasi terhadap penyakit yang berpotensi mematikan ini.