Omalizumabuntuk Pengobatan kronisIdiopatik atau spontan Urtikaria

ABSTRAKLatar belakangBanyak pasien dengan urtikaria idiopatik kronis (juga disebut kronis spontan urtikaria) tidak memiliki respon terhadap terapi dengan H1-antihistamin, bahkan pada tinggi dosis. Pada fase 2 uji coba, omalizumab, anti-IgE antibodi monoklonal bahwa target IgE dan mempengaruhi mast-sel dan fungsi basofil, telah menunjukkan efikasi pada pasien tersebut.MetodePada fase 3, multicenter, acak, studi double-blind ini, kami mengevaluasi khasiat dan keamanan omalizumab pada pasien dengan moderat sampai berat idiopatik kronis urtikaria yang tetap bergejala meskipun terapi H1-antihistamin (berlisensi dosis). Kami secara acak 323 pasien untuk menerima tiga subkutan suntikan, spasi 4 minggu terpisah, dari omalizumab pada dosis 75 mg, 150 mg, atau 300 mg atau plasebo, diikuti dengan periode pengamatan 16 minggu. Hasil efikasi primer itu perubahan dari baseline di skor gatal-beratnya mingguan (mulai dari 0 ke 21, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan lebih gatal parah).HasilBaseline mingguan Rata gatal-beratnya adalah sekitar 14 di keempat kelompok belajar. Pada minggu ke 12, rata-rata ( SD) perubahan dari baseline dalam mingguan skor gatal-beratnya adalah -5,1 5,6 pada kelompok plasebo, -5,9 6,5 pada kelompok 75-mg (P = 0,46), -8,1 6,4dalam kelompok 150-mg (P = 0,001), dan -9,8 6,0 pada kelompok 300-mg (P 5 tahun di 11 sampai 14% dari pasien) dan memiliki efek yang merugikan pada kualitas yang berhubungan dengan kesehatan emosional dan fisik hidup pasien. Penurunan menyertai gangguan ini telah disamakan dengan yang terlihat pada pasien dengan penyakit jantung iskemik, dengan pasien merasa kurangnya sama energi, isolasi sosial, dan gangguan emosional sebagai orang-orang dengan penyakit jantung. Non penenang H1-antihistamin adalah andalan saat pengobatan awal dan adalah satu-satunya agen berlisensi untuk digunakan pada pasien dengan urtikaria idiopatik kronis. Namun, sebagian besar pasien tidak memiliki respon terhadap H1-antihistamin, bahkan ketika obat diberikan pada tiga sampai empat kali dosis mereka berlisensi. Pilihan pengobatan untuk pasien yang tidak memiliki respon terhadap H1-antihistamin termasuk penggunaan H2-antihistamin, antagonis leukotriene-reseptor, glukokortikoid sistemik, cyclosporine, hydroxychloroquine, dapson, metotreksat, sulfasalazine, dan immune globulin intravenous. Tak satu pun dari agen ini belum menerima persetujuan regulasi untuk pengobatan urtikaria idiopatik kronis. Selain itu, data mendukung penggunaan obat ini terbatas, dan penggunaan jangka panjang dari beberapa agen dapat dikaitkan dengan efek samping yang cukup besar. Pelepasan histamin dari sel mast kulit telah lama dikaitkan dengan patogenesis urtikaria, sedangkan pada pasien dengan urtikaria idiopatik kronis, basofil dan IgE juga dapat memainkan peran penting. Omalizumab, rekombinan manusiawi antibodi monoklonal disetujui sebagai terapi tambahan untuk moderat hingga berat asma alergi persisten, mengurangi kadar bebas IgE dan reseptor afinitas tinggi untuk wilayah Fc dari IgE (FcRI), yang keduanya penting dalam tiang -cell dan aktivasi basofil. Penelitian telah menunjukkan bahwa omalizumab dapat menekan reaksi kulit alergi yang dimediasi melalui pengurangan fungsi FcRI di basofil dan sel mast. Bukti awal dari dua bukti-of-konsep penelitian menunjukkan bahwa omalizumab mungkin efektif pada pasien dengan urtikaria idiopatik kronis yang tetap bergejala meskipun pengobatan antihistamin. Data berikutnya dari dua tahap 2, acak, studi multicenter placebo-controlled melibatkan total 139 pasien dikuatkan temuan awal, menunjukkan bahwa omalizumab, yang memiliki diketahui profil keamanan, memiliki efek menguntungkan pada gejala pada pasien dengan urtikaria idiopatik kronis yang tetap bergejala meskipun penggunaan dosis yang disetujui dari H1-antihistamin. Di sini kita melaporkan hasil yang pertama dari tiga fase 3 uji klinis pada pasien dengan kronis urtikaria idiopatik di mana kita mengevaluasi efek dari tiga dosis omalizumab dibandingkan dengan plasebo.METODEStudi DesainDalam internasional, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, kami meneliti efikasi dan keamanan omalizumab lebih dari 28 minggu pada orang dewasa dan remaja (12 tahun) pasien dengan urtikaria idiopatik kronis yang tetap bergejala meskipun penggunaan dosis menyetujui H1-antihistamin. Setelah masa screening 2 minggu, pasien secara acak ditugaskan untuk empat kelompok dalam 1: 1: 1: 1 rasio untuk menerima tiga suntikan subkutan omalizumab (pada dosis 75 mg, 150 mg, atau 300 mg) atau plasebo. Kami memilih dosis untuk penelitian ini berdasarkan hasil dari sebelumnya fase 2 dosis mulai belajar. Dosis diberikan pada interval 4 minggu, dan untuk memastikan bahwa menyilaukan itu dipertahankan, setiap dosis diberikan oleh dokter yang ditunjuk berkualitas yang tidak terlibat dalam evaluasi gejala pasien. Masa pengobatan 12 minggu ini diikuti oleh tindak lanjut periode 16-minggu (untuk rincian lebih lanjut, lihat Lampiran Tambahan, tersedia dengan teks lengkap artikel ini di NEJM.org). Pasien yang digunakan perangkat genggam elektronik data diri rekor dengan divalidasi Urtikaria Pasien Daily Diary (UPDD) (lihat Lampiran Tambahan). Diary elektronik ini dicap dengan waktu dan tanggal untuk memastikan bahwa data yang tidak termasuk di luar setiap periode penilaian. Pasien terus menerima dosis stabil prerandomization mereka H1-antihistamin selama periode pengobatan. Selama masa tindak lanjut, pasien diizinkan untuk menggunakan dosis berlisensi dari satu tambahan H1-antihistamin. Untuk masa penelitian, semua pasien diberikan dengan diphenhydramine (25 mg) sebagai obat penyelamatan untuk bantuan gatal (sampai maksimal tiga dosis dalam 24 jam berdasarkan peraturan daerah). Protokol penelitian, yang tersedia di NEJM.org, telah disetujui oleh kelembagaan dewan peninjau atau etika komite di setiap pusat studi atau oleh dewan peninjau kelembagaan pusat. Penelitian ini dilakukan sesuai dengan peraturan Food and Drug Administration, Baik Pedoman Clinical Practice, dan hukum yang berlaku lainnya dari negara-negara lain. Komite data dan pemantauan keamanan independen mengawasi pelaksanaan studi dan ditinjau buta dan data keamanan unblinded setiap 6 bulan (lihat Lampiran Tambahan).Penelitian PengawasanPenelitian ini disponsori oleh Genentech dan Novartis Pharma, yang perwakilan terlibat dalam pengumpulan data (bersama dengan para peneliti) dan dalam interpretasi dan analisis data dan yang menjamin akurasi dan kelengkapan data yang disajikan dan kesetiaan ini melaporkan kepada protokol penelitian. Perwakilan dari kedua perusahaan yang terlibat dalam desain penelitian, dengan saran ilmiah yang diperoleh dari para ahli eksternal pada idiopatik kronis urtikaria. Para penulis menulis semua draft naskah dan membuat keputusan untuk mengirimkan naskah untuk publikasi. Dukungan editorial dan bantuan dengan penggabungan revisi diberikan oleh seorang penulis medis yang dipekerjakan oleh Genentech. Semua penulis dan kontributor berada di bawah perjanjian non pengungkapan dengan Genentech.PasienPasien dilibatkan dalam penelitian jika mereka berusia antara 12 dan 75 tahun (antara 18 dan 75 tahun di Jerman) dan bertemu dengan semua kriteria sebagai berikut: riwayat minimal 6 bulan urtikaria idiopatik kronis, kehadiran sarang terkait dengan gatal selama minimal 8 minggu berturut-turut setiap saat sebelum pendaftaran meskipun penggunaan saat H1-antihistamin, skor aktivitas urtikaria (UAS) selama periode 7 hari (UAS7) dari 16 atau lebih (pada skala mulai 0-42 , dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan aktivitas yang lebih besar dan perbedaan minimal penting [MID] dari 9,5-10,5), skor mingguan gatal-beratnya 8 atau lebih (pada skala mulai dari 0 sampai 21, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan gatal lebih parah dan MID dari 5) selama 7 hari sebelum pengacakan (minggu 0), skor 4 atau lebih pada UAS (mulai dari 0 sampai 6, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan aktivitas yang lebih besar) yang dinilai oleh seorang dokter pada setidaknya satu dari hari screening-kunjungan, dan penerimaan dosis berlisensi dari generasi kedua H1-antihistamin (lihat Lampiran Tambahan) untuk urtikaria idiopatik kronis selama minimal 3 hari berturut-turut segera sebelum kunjungan skrining 14 hari sebelum pengacakan, dan tidak ada yang hilang elektronik entri -diary selama 7 hari sebelum pengacakan. Kriteria eksklusi termasuk penyebab yang jelas untuk urtikaria kronis (misalnya, urtikaria fisik), administrasi rutin (yaitu, setiap hari atau setiap dua hari untuk 5 hari berturut-turut) glukokortikoid sistemik, hydroxychloroquine, metotreksat, siklosporin, siklofosfamid, atau immune globulin intravenous dalam 30 hari sebelumnya untuk indikasi, penggunaan setiap H2-antihistamin atau leukotrien-reseptor antagonis dalam waktu 7 hari sebelum kunjungan skrining 14 hari sebelum pengacakan, penggunaan H1 antihistamin di dosis yang lebih besar dari yang berlisensi dalam waktu 3 hari sebelum kunjungan skrining 14 hari sebelum pengacakan, riwayat kanker, berat kurang dari 20 kg, hipersensitivitas terhadap omalizumab, pengobatan dengan omalizumab dalam tahun sebelumnya, atau kehamilan. Sebelum dimasukkan dalam penelitian ini, semua pasien atau orang tua atau wali hukum (bagi mereka yang berusia di bawah 18 tahun) yang tersedia izin tertulis.PenilaianPasien mencatat hasil mereka di buku harian elektronik, pelaporan setiap pagi dan sore skor gatal-beratnya (dengan 0 menunjukkan tidak ada, 1 menunjukkan ringan, 2 menunjukkan moderat, dan 3 menunjukkan berat), jumlah sarang (dengan 0 menunjukkan tidak ada, 1 menunjukkan 1-6, 2 menunjukkan 7 sampai 12, dan 3 menunjukkan> 12, dengan MID dari 5,0-5,5 untuk rata-rata mingguan), dan skor untuk ukuran sarang terbesar (dengan 0 menunjukkan tidak ada, 1 menunjukkan 2,5 cm, dengan MID 4,5 sampai 5 untuk rata-rata mingguan). Para pasien melaporkan sekali sehari pada gangguan tidur dan kegiatan sehari-hari (pada skala 0-3, dengan skor yang lebih tinggimenunjukkan lebih gangguan pada masing-masing ukuran), penggunaan obat-obatan penyelamatan sebagaimana diatur dalam 25-mg tablet diphenhydramine (0-9 tablet), kehadiranangioedema (ya atau tidak), manajemen angioedema, dan kontak dengan penyedia layanan kesehatan (lihat Lampiran Tambahan untuk lebih lanjut Rincian). Kepatuhan pelaporan dalam buku harian elektronik dievaluasi selama penelitian. Skor rata-rata harian (penilaian pagi dan sore) untuk keparahan gatal dan jumlah sarang yang berjumlah setiap minggu untuk menurunkan UAS7. Pasien menyelesaikan Hidup Indeks Dermatology Kualitas (mulai dari 0 sampai 30, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan kualitas hidup yang lebih buruk dan MID dari 2,24-3,10) pada awal dan pada minggu ke 4, 12, dan 28, dan Kualitas-of Urtikaria kronis -hidup Angket mulai dari 0 sampai 100, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan kualitas hidup yang lebih buruk) pada awal dan pada minggu 12 dan 28.Studi Akhir PoinTitik akhir primer adalah perubahan dari awal sampai minggu 12 dalam skor gatal-beratnya mingguan. 12 minggu nilai dihitung sebagai jumlah dari nilai harian gatal-beratnya rata-rata selama 7 hari sebelumnya, dan skor awal adalah penjumlahan dari nilai gatal-beratnya setiap hari selama 7 hari sebelum pengacakan. Titik akhir sekunder, yang semuanya dievaluasi] pada minggu ke 12, adalah perubahan dari baseline di UAS7 dan skor untuk jumlah mingguan gatal-gatal, 24 waktu sampai pengurangan dari baseline minimal 5 poin 23 di itch- mingguan skor keparahan (MID), proporsi pasien dengan UAS7 dari 6 atau kurang (dianggap mewakili peningkatan penyakit), jumlah pasien dengan respon MID mingguan dalam skor gatal-beratnya, perubahan dari baseline dalam skor untuk ukuran sarang terbesar, 24 perubahan dari baseline dalam skor keseluruhan pada Indeks Kualitas Hidup Dermatology, dan proporsi angioedema-hari bebas dari seminggu 4 sampai minggu ke-12 (lihat Lampiran Tambahan untuk informasi lebih lanjut).Kami melakukan post hoc analisis proporsi pasien yang bebas dari gatal-gatal atau bebas dari kedua gatal-gatal dan gatal pada minggu ke 12 (dengan yang terakhir ditandai dengan UAS7 0) dan 13 tambahan subkelompok prespecified analisis untuk titik akhir primer. Kami dinilai sebagai penjajakan perubahan titik akhir dari baseline dalam penggunaan obat obat rescue (diphenhydramine) dan di skor pada kronis Urtikaria Kualitas-of-Life Kuesioner.Keselamatan dievaluasi dengan merekam dan memonitor frekuensi dan tingkat keparahan efek samping treatmentemergent dan efek samping yang serius. Deskripsi verbatim efek samping diberi kode dengan menggunakan kamus medis untuk Regulatory Kegiatan (versi 15.0) dan dianalisis dengan menggunakan istilah tesaurus yang sesuai.AnalisaDalam memperkirakan kekuatan untuk menentukan kemanjuran, kita mengasumsikan perubahan berarti dari awal sampai minggu 12 dalam skor gatal-beratnya mingguan 9 poin pada kelompok omalizumab dan perubahan rata-rata 3,5 poin pada kelompok plasebo, dengan umumstandar deviasi 6 poin. Dengan asumsi tingkat penghentian awal 15% pada minggu 12, kami memutuskan bahwa pendaftaran 300 pasien (75 pasien dalam setiap kelompok perlakuan) akan menghasilkan kekuatan sekitar 98% untuk mendeteksi perbedaan di efek pengobatan di titik akhir primer pada tingkat 0,05 untuk setiap omalizumab kelompok.Analisis efikasi dilakukan berdasarkan data dari modifikasi intention-to-treat populasi, yang mencakup semua pasien yang telah menjalani pengacakan dan yang telah menerima setidaknya satu dosis obat studi. Kelompok perlakuan didefinisikan sesuai dengan pengobatan yangpasien ditugaskan untuk menerima, sedangkan populasi keselamatan didefinisikan menurut pengobatan benar-benar menerima.Untuk titik akhir primer, kami menganalisis perbedaan antara masing-masing omalizumab yangkelompok perlakuan dan kelompok plasebo menggunakan analisis-of-kovarians Model dikelompokkan berdasarkan perkiraan awal mingguan Rata gatal-beratnya (