KONSEP BARU RENIN-ANGIOTENSIN SYSTEM (RAS)

KONSEP BARURENIN-ANGIOTENSIN SYSTEM (RAS)

Oleh:Rizqi Anugrahyani Amir, S.Ked

Pembimbing:dr. Faisal Saleh, Sp.PD,. FINASIM

ABSTRAK Peran renin angiotensin system (RAS) dalam patofisiologi hipertensi sudah diketahui sejak lama. Produk akhir RAS, yaitu angiotensin II menyebabkan hipertensi, sehingga digunakan obat angiotensin converting enzyme inhibitor (ACE-I) untuk menghambat pembentukan angiotensin II. Namun, beberapa penelitian menunjukkan bahwa pada penggunaan ACE-I terus-menerus dengan dosis efektif, kadar angiotensin II tetap tidak berkurang, sehingga muncul pemahaman baru, yaitu angiotensin II dapat terbentuk tanpa melalui ACE yang disebut sebagai jalur non-ACE. Studi baru menemukan bahwa RAS juga memiliki efek nefro-protektif dan kardio-protektif melalui ACE-2. Kata kunci: ACE, ACE-2, angiotensin II, jalur non-ACE

PENDAHULUANPeranan renin-angiotensin system (RAS) dalam homeostasis sistem kardiovaskuler, tekanan darah, serta keseimbangan cairan dan elektrolit sudah diketahui sejak lama. Aktivasi sistem ini secara terus-menerus akan membentuk angiotensin II. Angiotensin II dapat menyebabkan vasokonstriksi, peningkatan aldosteron, dan retensi cairan yang akhirnya akan menimbulkan hipertensi. Angiotensin II terbentuk dari angiotensin I dibantu oleh angiotensin converting enzyme (ACE), sehingga salah satu pengobatan hipertensi adalah menghambat ACE dengan menggunakan angiotensin converting enzyme inhibitor (ACE-I).

LanjutanBeberapa tahun yang lalu juga telah dibuktikan bahwa RAS merupakan sistem yang lebih kompleks. Ternyata RAS tidak hanya berperan dalam patofisiologi hipertensi melalui ACE, tetapi RAS juga berperan mencegah progresifitas gagal jantung dengan cara mencegah remodelling otot jantung melalui ACE-2.2RENIN ANGIOTENSIN SYSTEM (RAS)

Gambar 1.Enzim peptida dan reseptor dari RAS.

ANG = angiotensin; ACE = angiotensin-converting enzyme;ACE- 2 = angiotensin-converting enzyme-2; APA = aminopeptidase A; APN = aminopeptidase N.

JALUR NON-ANGIOTENSIN CONVERTING ENZYME (NON-ACE)

Beberapa studi telah menunjukkan adanya enzim selain ACE yang dapat memproduksi angiotensin II. Enzim yang dapat memproduksi angiotensin II dibagi menjadi 3 kategori. Kategori pertama merupakan enzim yang berespons sebagian pada metallodipeptidyl carboxydase, yaitu ACE.Kategori kedua meliputi aprotinin sensitive serine protease, seperti kallikrein, trypsin, tonin, dan cathepsin G. Kategori ketiga meliputi kelompok chymostatin-sensitive serine protease, seperti chymostatin-sensitive angiotensin II generating enzyme (CAGE) yang ditemukan di chymase manusia, dan enzim elastase-2 tikus.10

Klasifikasi enzim ini dapat dilihat di gambar 2.

LanjutanGambar 2.

Renin Angiotensin System (RAS), enzim lain yang berperan dalam pembentukan angiotensin II.

ANGIOTENSIN CONVERTING ENZYME-2 (ACE-2)

Penemuan enzim homolog ACE yang dinamakan ACE-2 meningkatkan kemungkinan adanya jalur alternatif tambahan dari RAS yang mungkin ikut serta dalam pengaturan sistem ini.15ACE dan ACE-2 merupakan ektoenzim tipe 1, artinya enzim ini terletak di luar membran sel dan aktivitas enzimatik juga berlangsung di luar permukaan sel. Aktivitas ACE-2 tidak dihambat oleh ACE-I, meskipun ada bukti bahwa ACE-I dan angiotensin receptor blocker (ARB) meningkatkan ekspresi gen ACE-2.16 ACE-2 dapat ditemukan di makrofag sel endotel dan sel otot polos. Ekspresi gen ACE-2 juga ditemukan di sistem kardiovaskuler, korteks dan medulla ginjal, beberapa jaringan di saluran pencernaan dan di testis.17 ACE-2 mengubah angiotensin I menjadi angiotensin 1-9 dan angiotensin II menjadi angiotensin 1-7. Fungsi ACE-2 Gambar 3. RAS dengan ACE-2

LanjutanACE-2 mungkin berperan mencegah progresifitas penyakit gagal jantung dengan menghambat remodelling otot jantung atau bahkan mengembalikannya ke normal. Sebuah studi menunjukkan bahwa penghapusan gen ACE-2 memicu terjadinya gagal jantung dan hal ini dapat dihambat dengan menghapus gen ACE.

Bukti baru-baru ini menunjukkan bahwa ekspresi gen ACE-2 meningkat pada gagal jantung dan jantung pasca-infark akut, hal ini mendukung kemungkinan adanya efek berlawanan dari ACE yang meningkat pada beberapa kondisi patologis.

Lanjutan

Studi cohort pada pasien-pasien gagal jantung yang dilakukan oleh Epelman, et al, menunjukkan aktivitas ACE-2 di plasma meningkat dan perubahan ini tidak tergantung dari penyebab gagal jantung tersebut. Terlebih lagi, kadar ACE-2 nampaknya meningkat seiring dengan meningkatnya progresivitas gagal jantung. Peningkatan aktivitas ACE-2 ini mungkin mengubah perbandingan jumlah angiotensin II dan angiotensin 1-7, dan perubahan berdampak pada struktur dan fungsi sel otot jantung.20 KesimpulanMeskipun Tigerstedt dan Bergman menemukan RAS sudah lebih dari 100 tahun yang lalu, pengetahuan tentang RAS masih belum sempurna. Ternyata RAS juga memiliki efek nefro-protektif dan kardio-protektif melalui ACE-2.

Sekarang juga diketahui ada jalur alternatif pembentukan angiotensin II, seperti chymase jantung manusia dan elastase-2 tikus. Meskipun kedua enzim tersebut telah diketahui, pengobatan hipertensi masih tetap menggunakan ACE-I dan antagonis reseptor AT1; perlu dilakukan penelitian lebih lanjut dan lebih luas untuk memahami RAS secara lebih baik dan pada akhirnya dapat ditemukan pengobatan yang lebih tepat sasaran dan efisien.

TERIMA KASIH