JOURNAL READING JARINGAN KOMPLEKS DARI BEBERAPA FAKTOR DALAM PATOGENESIS LEIOMIOMA UTERI

KEPANITERAAN KLINIK ILMU KEBIDANAN DAN KANDUNGAN

FAKULTAS KEDOKTERAN UKRIDARUMAH SAKIT UMUM DAERAH TARAKAN

Nama Mahasiswa : Mohd Asrul B. Che RahimNIM : 112012059Nama Pembimbing : Dr Harianto Wijaya, Sp.OG

Jaringan yang Kompleks dari beberapa faktor dalam Patogenesis Leiomioma Uteri

Pendahuluan

Leiomioma uteri(fibroids atau myomas) adalah satu-satunya tumor jinak uterus yang paling

sering diindikasikan untuk di operasi hysterectomy. Leiomioma uteri secara klinikal timbul

pada 25% dari wanita dalam umur reproduktif dan menyebabkan morbiti seperti perdarahaan

berat atau memanjang pada menstruasi,nyeri pada pelvic dan disfungsi reproduksi. Tatalaksana

yang definitif untuk tumor fibroid adalah operasi, dan beberapa teknik invasif yang minimal.

Estrogen dan Progesteron merupakan promoter pertumbuhan fibroid. Namun growth factor,

cytokines dan chemokines juga diduga effektor yang potensial terhadap estrogen dan progestron.

Tambahan pula perubahan genetik,mekanisme epigenetic dan komponen matriks extraselular

diduga penting dalam inisiasi dan perumbuhan tumor ini.

Tumor uterus fibroid dan prevelensi ras.

Prevelensi leimioma uteri adalah 3 kali lipat pada wanita berkulit hitam dari wanita berkulit

putih.Faktor lain seperti menarche yang awal,umur(usia reproduktif yang

telat),keturunan,nulliparitas,obesitas,sindrom polikistik ovari,diabetis,hipertensi dan konsumsi

alkohol mempunyai faktor meningkatkan risiko berkembangnya leiomioma uteri.

Faktor genetik

Leiomioma uteri adalah tumor yang indipenden dan monoclonal;pertumbuhan tumor berasal dari

1 sel miometrial yang mutasi. Defek keturunan dari gene fumarate hydratase (FH),Birt-Hogg-

Dube (BHD) dan tuberous sclerosis complex 2 akan mengkontribusi terhadap perkembangan

tumor ini.Penelitian menunjukkan perbedaan pada perubahan genetik pada leimioma seperti

delesi kromosom trisomy, translokasi kromosom dan monosomi kromosom ❑22,25,28,29,30,31.

Tambahan El Gharib et al❑32 menemukan kelainan kromosom klonal pada lima kromosom

berbeda (2,7,8,12 dan 22) . Baru-baru ini Cha et al.33 telah mengidentifikasi tiga loci pada

kromosom 10q24.33,22q13.1, dan 11p15.5 yang berasosiasi dengan kerentanan terhadap uterine

fibroid.

Dengan konsistensi alterasi genetik kromosom dengan tempat yang tertentu,beberapa kandidat

gene telah diidentifikasi HMGA2 sering diekspresi pada leiomioma uteri, dengan penyusunan

kembali kromosom 12q15 ❑34,35,36,yang mana target gene nya let -7 famili (microRNAs)

(miRNAs) dan ditemukan disupresi oleh let-7 secara in-vitro❑37,38. Tambahan pula RAD1L1,

adalah kandidat pasangan translokasi HMGA2 pada leiomioma ❑39,40,41. Baru-baru ini ekspresi

mRNA HMGA1 lebih tinggi telah diobservasi berbanding dengan tumor normal secara

sitogenetik dengan alterasi 6p21❑42. Beberapa gene kandidat, seperti PCOLCE,ORC5L dan

LHFPL3,telah dipetakan pada interval kritikal pada kromosom 7q22❑43,44. Baru baru ini

penjelasan secara komprehensif terhadap alterasi genetik (mutasi MED12) pada leiomioma uteri

telah dilaporkan oleh berbeda-beda kumpulan 45,46,47,48,49,50. Mediator Complex subunit 12

(MED12) adalah komponen mediator kompleks yang mempunyai peran regulator pada aktiviti

RNA polimerase II. MED12 mempunyai prean pada aktivasi transkripsi dab represi dan terlibat

pada banyak proses pekembangan. Makinen dan teman-teman menemukan bahwa gene MED12

telah bermutasi pada frekuensi tinggi (70%) pada leiomioma uteri didapat pada pasien yang

berasal dari Finland (Caucasian). Semua mutasi ini berkluster pada exon 2, dengan lapan mutasi

yang men codon 44. Pola yang sama mutasi MED12 exon 2 juga ditemukan pada pasien berasal

dari Afrika Selatan.❑45

Baru-baru ini Je et al.❑47 menemukan studi tentang MED 12 pada 1862 sampel termasuk

leiomioma,pelbagai carcinoma leukemia sarkoma dan tumor stromal lain-lain,yang mana

ditemukan kadar frekuensi tinggi MED 12 tetapi hanya 1 pada tumor maligna. Temuan ini ❑47

dan temuan sebelumnya❑45,46 menyarankan bahwa mutasi MED12 exon 2 mungkin tisu spesifik

terhadap leiomioma uteri.Namun baru-baru ini studi lain merekomendasi kan bahwa mutasi ini

tidak hanya pada tumor jinak, pengkaji menemukan bahwa 11% tumor otot yang bepotensi

maligna dan 20% leiomiosarkoma uteri ada mutasi MED12.❑50.

Markawski et al ❑48. Mendemonstasikan bahwa mutasi MED 12 pada leiomioma uteri

kebanyakan diasosiasikan dengan karyotipe normal tumor. Kumpulan ini juga menemukan

bahwa tumor dengan mutasi MED12 mengekspresikan mRNA WNT 4 pada kadar lebih

tinggi,menunjukkan bahwa mutasi MED 12 mungkin terlibat dengan aktivasi jalur Wnt.❑48

Namun hasil imunohistokimia menunjukkan bahwa tidak ada asosiasi antara status MED 12

dan B-catenin nuclear/ lokalisasi sitoplasmik❑50

Faktor epigenetik

Epigenetik adalah semua perubahan diturunkan dalam ekpresi gen yang tidak dikodekan dalam

urutan DNA

DNA Methylation

Deoxyribonucleci acid methylation berlaku pada karbon ke -5 cytosine,Metilasi ini berlaku

dipelbagai proses perkembangan dengan menghilangkan,mengalih dan menstabilkan

gen.Ketidakseimbangan ekspresi DNA Metil transferase dijumpai pada leimioma uteri

berbanding di miometrium yang sehat.

Modifikasi histone

Modifikasi histone adalah faktor epigenetik kedua terpenting dalam peran meregulasi ekspresi

gene. Protein histone bisa dimodifikasi dalam pelbagai cara pada N terminal,termasuk

asetilasi,fosforilasi metilasi,deaminasi isomerisasi proline dan adenosinosine difosfat ribosilasi.

Histone deasetilasi 6(HDAC6) adalah faktor regulator dalam jaringan pengangkutan endokrin

dan mempunyai aktiviti deasetilasi histone..❑ Menurut penelitian Wei et al. ❑64 menguji ekspresi

HDCA6 dan peran patologi nya terhadap leiomioma uteri. Mereka menemukan pola

peningkatan HDAC6 dan ekspresi ER-α dalam sampel leiomioma.

Dapat dikenalpasti bahawa modifikasi epigenetik diperlukan semasa perkembangan dan

memainkan peran penting dalam diferensiasi selular dan tissue normal perkembangan menjadi

dewasa. Namun sewaktu stadium penting dalam perkembangan,eksposur lingkungan boleh

merubah keadaan genom yang terkait dengan program deferensiasi sel atau organ,dengan itu

mengalakkan kerentanan terhadap penyakit ini diwaktu kemudian kehidupan. Penelitian

melaporkan melalui efek nongenomik terhadap program ulang pembentukan uterus,estrogen

dari linkungan merekrut regulator epigenetik EZH2 dan mengurangkan kadar histone represif

dalam kromatin dan mempromosikan tumorigenesis di uteri.

Micro RNA

Micro RNA adalah non protein coding yang meregulasi banyak proses biologi dengan

merencanakan miRNA untuk pembelahan atau represi translasi . Penelitian menunjukkan

beberapa mRNA termasuk let7,miR-21,miR-93,miR 106b dan miR 200 dan target gene mereka

secara signifikan di disregulasi pada leiomioma uteri berbanding miometrium normal. Pan et al.

melaporkan bahawa miR-21 di ekspresikan berlebihan pada leiomioma, dengan peningkatan

spesifik waktu fase sekretorik pada siklus menstruasi pada wanita yang menggunakan

kontrasepsi oral. Zavadil et al meneliti korelasi pola global antara ekspresi miRNA yang diubah

dengan predicted target genes pada leiomioma uteri dan miometria. Mereka menemukan jumlah

miRNA didisregulasi secara korelasi terbalik dengan targetnya pada tingkat protein. Pola asosiasi

terbalik miRNA dengan ekspresi mRNA pada leiomioma uteri menunjukkan penglibatan

pelbagai kandidat jalur,termasuk jalur extensive transcriptional reprogramming,cell

proliferation control,mitogen activated protein kinase MAPK transforming growth factor (TGF)-

β,WNT, Janus Kinase/signal trasnduser dan activator of transcription signalling, remodelling

perlekatan sel dan sel-sel dan sel-matrix contacts.

Estrogen

Estrogen mengeluarkan efek fisiologis terhadap target sel nya dengan mengikat ke Estrogen

receptor (ER-α)dan Estrogen receptor –β (ER-β). Estrogen dan reseptornya memainkan peran

penting dalam fisiologi miometrium dan pertumbuhan leiomioma uteri. Beberapa kumpulan

peneliti menemukan mRNA dan protein expression level of ER –α ( diekspresi lebih tinggi) dan

ER-β adalah lebih tinggi pada leiomima uteri berbanding miometrium normal. Penelitian terbaru

menunjukkan estrogen boleh mempertahankan kadar Progestron receptor (PR) dan dengan

demikian progestron melalui reseptornya dapat menggalakkan pertumbuhan leiomioma.

Estrogen secara signifikan mengurangkan ekspresi p53 ( protein supresor tumor). Estrogen dapat

meransang proliferasi sel leiomioma dengan meregulasi ekspresi faktor pertumbuhan dan

dengan mengaktivasi jalur sinyal. Estrogen juga mencetuskan pengaktifan cepat dan sementara

jalur MAPK pada sel leiomioma. Estrogen juga menghasilkan fosforilasi protein tyrosine pada

protein intraselular

Progesterone

Progesteron bekerja dengan berinteraksi dengan reseptor progesterone α dan reseptor reseptor β

(PRβ) Progesterene dan reseptornya memainkan peran dalam proses biologi leiomyoma dan

miometrium. Penelitian menunjukkan kadar progesterone dan mRNA pada leiomioma lebih

tinggi dari miometrium. Fujimoto et al. menemukan ekspresi mRNA PRβ relatif lebih pada

permukaan leiomyoma.Ini menunjukkan ekspresi predominan PR-B pada bagian ini adalah

fenotip aktif untuk proliferasi progestasi yang berkaitan dengan pertumbuhan leiomioma.

Progesterone dapat menstimulasi pertumbuhan sel leiomioma dan ketahanan hidup sel dengan

meningkatkan regulasi sel limfoma B ekspresi (Bcl)-2 protein dan menurunkan regulasi ekspresi

tumor necrosis factor (TNF) α

Growth factors

Growth factor adalah protein atau peptida yang diproduksi oleh sel otot polos dan fibroblas yang

turut berperan dalam beberapa aktivitas selelur seperti proliferasi, sintesis ECM dan angiogenesis

yang penting untuk pertumbuhan leiomioma. Beberapa growth factors seperti EGF,Heparin

binding EGF,PDGF,IGF, TGF- α ,TGF-β vascular endothelial growth factor (VEGF) , acidic

firbroblast growth factor(FGF) dan reseptor masing-masing growth factors,dilaporkan

memainkan peran dalam pertumbuhan leiomioma. Activin dan miostatin adalah protein yang

diindentifikasi pada leiomioma dan miometrium.

Sitokin

Sitokin adalah protein yang dilepaskan oleh sel sistem imun . Sitokin menghantar sinyal

intraselular dengan mengikat specific cell-surface receptor 151,152.

Beberapa interleukin (IL) telah diidentifikasi dalam patofisiologi miometrium. Termasuk IL-

1,IL-, IL 11, dan IL 13,kerna ekspresi berlebihan sitokin berikut bertindak sebagai kunci

regulator kepada subepithelial airway fibrosis. Terutama melalui interaksi dengan TGF-β

156,157,158,159. Ekspresi sitokin tersebut lebih pada leiomioma berbanding miometrium. ILs

menambah ekspresi TNF-α yang ditemukan pada leiomioma relatif pada miometrium normal

dan diturunkan regulasi oleh progesteron.

Chemokines

Chemokines adalah protein yang di ekspresi kan oleh hampir semua sel yang bernukleas.

Chemokines adalah mediator angiogenesis,hematopoiesis dan fibrosis. Monocyte

chemoattractant protein 1 memainkan peran dalam respon inflamasi monosit dan makrofag.

Sozen et al. menemukan chemokine lebih tinggi pada miometrium berbanding leiomioma.

Apabila sel leiomioma diterapi dengan anti-MCP-1 neutralizing antibody,didapati berlaku

proliferasi.Tambahan lagi pada sel leiomioma E2 dan progestin sendiri dan pada kombinasi

mengurangkan kadar MCP-1. Hasil ini menunjukkan MCP-1 mempunyai sifat antineoplastik

pada leiomioma. IL-8 dan reseptor IL-8 tipe A telah diidentifikasi dengan peningkatan ekspresi

pada miometrium berbanding leiomioma dan inhibisi proliferasi sel diobservasi apabila IL-8

diblok oleh antibodi neutral,ini menunjukkan potensi peran IL-8 dalam pertumbuhan tisu

miometrium. Tambahan pula beberapa chemokines dan reseptor chemokines termasuk

macrophage inflammatory protein (MIP)-1α, MIP-1β, RANTES, eotaxin, eotaxin-2, IL-8,

chemokine (cc-motif) receptor 1 (CCR1), CCR3, CCR5, chemokine (cxc-motif) receptor 1

(CXCR1), and CXCR2 mRNA, telah diidentifikasi pada miometrium dan tisu leiomioma,lebih

rendah daripada miometrium.

Komponen ECM

Leiomioma uteri dikarakterisasi oleh kuantiti dan kualitas abnomaliti pada komponen ECM,

terutama kolagen, fibronectin, and proteoglycans. Leiomioma mengandungi 50% lebih daripada

miometrium bersamaan dan berfungsi sebagai reservoir untuk growth factors,sitokin chemokines

angiogenic dan mediator respon inflamasi dan proteases yang diproduksi oleh sel tumor.

Kolagen adalah komponen major pada ECM yang berkontribusi kepada stabilisasi dan

mempertahankan integriti struktur tisu. Namun struktur dan orientasi fibrin kolagen yang

abnormal ditemukan pada leiomioma. Disamping itu ekpresi relatif berlebihan pada mRNA

kolagen tipe I dan III pada leiomioma berbanding miometrium disebelahnya. Tambahan pula

peningkatan ekspresi kolagen tipe I dan V pada tingkat protein ditemukan pada leiomioma

berbanding miometrium yang normal. Malik et al. menguji beberapa seri kolagen subtipe

COL1A1, 4A2, 6A1, 6A2, 7A1, dan 16A1 diekspresikan lebih banyak pada leiomioma

berbanding pada miometrium. Leiomioma uteri pada manusia yang berasal dari fibroblas dapat

menstimulisasi proliferasi sel leiomioma uteri dengan peningkatan produksi kolagen tipe type I,

IGFBP-3, VEGF, EGF, bFGF, PDGF-A and B, TGF-β1, and TGF-β3 dan dapat juga

mengaktifkan reseptor tyrosine kinase dan reseptor sinyal TGF-β. Penemuan ini menunjukkan

bahawa pertumbuhan leiomioma dapat dimediasi oleh mekanisme autokrin atau parakrin. Tumor

yang berasal dari fibroblas dan atau sel leiomioma uteri dapat menggalakkan sintesis growth

factors dan mengaktif kan jalur sinyalnya yang penting dalam menstimulasi proliferasi sel tumor

dan produksi komponen ECM. Penelitian menunjukkan perubahan pada ECM dapat

memodifikasi stress mekanikel pada sel yang menyebabkan aktivasi internal mechanical

signaling dan menyumbang pada pertumbuhan leiomioma. Telah dilaporkan sel leiomioma yang

terpajan pada beban mekanikal dan menunjukkan fitur struktural dan biokimia yang konsisten

dengan aktivasi solid state signalling.Walaupun fitur leiomioma meningkatkan stress mekanikal

sel leiomioma menunjukkan respons melemah pada isyarat mekanikal berbanding pada sel

miometrium. Berdasarkan persoalan ini, Malik et al. mengkarakterisasi integrin dan laminin

kepada sinyal pada sel leimioma.Hasil eksperimen mereka menunjukkan hasil bahwa sinyal

mekanikal yang dilemahkan pada sel leiomioma diikuti oleh peningkatan ekspresi dan

ketergantungan pada sinyal integrin β1 pada sel leiomioma berbanding daripada sel miometrium.

Dermatopontin, protein ekstraselular yang mengikat kepada molekul kecil demantan sulfate dan

decorin, diekspresikan pada leiomioma,namum kadar ekspresi berkurang pada leiomioma

berbanding daripada miometrium.Mengingat Leiomioma dan keloid adalah penyakit fibrotik

dan berkongsi kesamaan epidemiologik, kaitan molekular telah dibina antara kedua kondisi

patologik dengan melihat berkurangnya ekspresi dermatopontin (kolagen pengikat protein) dan

struktur fibril kolagen. Disamping itu beberapa analisa mikroarray menunjukkan penurunan

regulasi dermtopontin pada leiomioma berbanding dengan miometrium.

Proteoglikan adalah protein glikosilasi yang terikat secara kovalen pada glikoaminoglikan sulfat

dan bagian penting kepada struktur leiomioma. David et al. menemukan kadar glikoaminglikan

dan versican ( proteoglikan ECM besar) yang tinggi pada fibroid uteri,namun kadar dekorin yang

relatif rendah pada fibroid uteri dan keloid berbanding tisu normal. Penemuan ini konsisten

dengan penemuan sebelumnya yang berkaitan dengan ikatan molekular antara kedua jenis

penyakit fibrotik ini. Tambahan pula beberapa penelitian menunjukkan kadar ekspresi versican

adalah lebih tinggi pada leiomioma berbanding daripada miometrium. Pelbagai ekspreis

glikosaminoglikan dan proteoglikan juga ditemukan pada leiomioma dan miometrium.

Fibronectin adalah glikoprotein ECM yang mengikat kolagen kepada integrin.Terdapat Kadar

ekspresi mRNA fibronectin pada pelbagai patofisiologi miometrium. Stewart et al. menemukan

tidak ada perbedaan yang signifikan atara leiomioma dan miometrium pada apa pun tahap pada

siklus menstruasi.Namun Arici and Sozen menemukan peningkatan kadar ekspresi fibronectin

pada leiomioma berbanding daripada autologous miometrium. Menariknya, kumpulan ini turut

melaporkan bahwa TGF-β3 menginduksi ekspresi fibronectin pada leiomioma dan secara

lansung menstimulasi sel miometrium dan leiomioma pada kultur berpoliferasi.

Tissue remodelling yang melibatkan ECM turnover memainkan peran penting pada

pertumbuhan dan regresi leiomioma,dimana diregulasi oleh kombinasi aksi oleh matriks

metalloproteinase (MMP) (protein yang memecahkan ECM) dan tissue inhibitor of MMPs

(TIMPs). Khususnya beberapa bentuk dari mRNA MMPs dan TIMPs dan protein telah

ditemukan diekspresikan secara berbeda pada miometrium dan leiomioma. Baru-baru ini analisis

mikroarray menunjukkan perubahan pada array secara meluas pada MMP pada tisu leiomioma.

Sel Kandidat untuk perkembangan dan pertumbuhan fibroid

Dengan mempertimbangkan bahwa fibroid uteri adalah sangat lazim dan mempengaruhi wanita

pada usia reproduksi (adanya siklus menstruasi) menambahkan lagi kepercayaan bahwa cedera

yang berhubungan dengan dengan mens dapat menyebabkan respon inflasmasi yang tidak

benar, ini membawa kepada pembentukan fibroid uteri. Kontraksi miometrium pada akhir

perdarahan menstruasi dapat menginduksi cedera iskemi atau cedera iskemi-reperfusi pada

otot polos miometrium yang mungkin menjadi kandidat untuk sel progenitor dari fibroid uteri.

Untuk mendukung hipotesis ini, sel apoptotik positif , sel positif p53 dan sel positif 21 telah

ditemukan hanya pada fase folikuler pada siklus menstruasi. Namum sel positif Ki-67 yang

dilihat terutama pada fase luteal siklus menstruasi. Hasil ini memberi kesan bahwa majoriti dari

sel yang rusak kelihatan dieliminasi pada fase folikuler siklus menstruasi, dieliminasi sebagai sel

apoptotik , tetapi beberapa sel yang rusak bisa bertahan hidup dengan menerima mekanisme

pertahanan terhadap stress oxidatif dan apoptosis. Sel ini mungkin adalah progenitor kepada

fibroid uteri. Bahkan sel leiomioma uteri menpunyai mekanisme proteksi terhadap stress

mekanisme yang mengekspresi manganase superoxide dismutase (MnSOD) dan terhadap

apoptosi Bcl-2, PEP-19(protein sel Purkinje 4 PCP4) dan secreted frizzled related protein1

(sFRP1)

Telah dipersetujui bahwa menstruasi ovulasi dan parturitas menyebabkan kecederaan fisiologi

yang mencetuskan reaksi inflamasi pada uterus. Sel Miofibroblas diaktifkan oleh inflamasi dan

transformasi selular inilah yang menjadi peristiwa penting untuk pemulihan homeostasis tisu dan

proses penyembuhan luka. Miofibroblas dikarekterisasi oleh pertambahan

proliferasi,kebolehan bermigrasi, produksi sitokin dan kapasitas untuk menghasilkan matriks

interstitial. Namun fungsi miofiblas yang tidak tepat telah ditunjukkan dapat menyebabkan

fibrosis,oleh kerana memiliki sifat ketidakmampuan regenerasi tisu,selalu menghasilkan kolagen

kolagen dan parut kaku.. Transformasi miofibroblas dapat berlaku dari sel berbeda tipe,kerna

miometrium mengandungi sel otot polos , jaringan ikat fibroblas,stem sel,sel vascular dan

progenitor sel berasal dari sumsum tulang. Baru- baru ini penelitian mengenai stem sel telah

membuka kemungkinan baru untuk memahami pertumbuhan uterine fibroid.

Kesimpulan dan perspektif masa hadapan.

Uterine fibroid umumnya berhubungan dengan perdarahan menstruasi yang memanjang, berat

dan nyeri pelvis. Namun tumor ini juga mempunyai efek negatif terhadap fertilitas dan hasil

kehamilan untuk pasien yang ingin mengikuti assisted reproductive technology (ART). Namun

literatur berkaitan dengan leiomioma uteri dan kesan nya kepada ART adalah membingungkan.

Tambahan pula prevelensi tinggi leiomioma uteri dan pengaruh potensinya yang merugikan

terhadap ART dan fungsi reproduksi. Ini menjamin penelitian yang dirancang teliti diteruskan

untuk memastikan etiologi,terapi optimal dan terapi baru yang kurang morbiditasnya.

Perbedaan ras dan faktor risiko lain,faktor genetik,mekanisme epigenetik, estrogen, progesteron,

growth factors,sitokin,chemokines. Dan komponen ECM telah dikenalpasti memberi kesan

kepada biologi miometium dan leiomioma. Beberapa dari faktor tersebut boleh dipertimbangkan

untuk membina strategi terapi untuk menghalang transformasi miometium dan/ atau

pertumbuhan miometrium. Sehingga sekarang terapi yang mungkin telah diuji secara klinikal

dan beberapa masih sedang dikaji pada biologi leiomioma.

Untuk menimbang perubahan genetik pada leiomioma berbanding miometrium,terapi gene

dapat menjanjikan target untuk menghentikan pembentukan leiomioma.Laporan telah

menunjukkan terapi dengan adenovirus mediated herpes simplex virus thymidine

kinase/ganciclovir menginhibisi proliferasi petumbuhan leiomioma pada manusia dan tikus dan

mengurangkan volume fibroid uteri pada model tikus Eker. Tambahan pula, Ad- mediated

delivery of a DNER (dominant negative E receptor) gene juga mengecilkan tumor leiomioma

uteri pada tikus Eker.

Selain faktor genetik,pemahaman tentang status metilasi DNA dan modifikasi histone pada

patogenesis leiomioma uteri adalah kritikal dalam mengembangkan terapi epigenetik yang akan

memulihkan modifikasi reguler pola epigenetik dengan menginhibisi enzim epigenetik modifier

( DNA methltransferases, demethylases, and histone deacetylases). Dengan munculnya miRNA

sebagai kunci regulator kepada kestabilan ekspesi gene,ini akan lebih menarik untuk diselidiki

tentang potensi peran regulasi miRNAs terhadap target gene terpilih.yang dimana produknya

dapat mempengaruhi pertumbuhan leiomioma.

Dengan mempertimbangkan peran paling penting hormon seks steroid pada pertumbuhan

leiomioma, GnRH agonis telah diluluskan oleh US Food and Drug Administration kerana

mengurangkan volume fibroid dan simptom yang terkait. US Food and Drug Administration

juga telah meluluskan alat intrauterine levenorgestrel-releasing intrauterine system (Mirena)

(Bayer Schering Pharma, Germany) sebagai tambahan untuk merawat perdarahan berat pada

pengguna alat sahaja.Tambahan lagi beberapa terapi yang mungkin terutama antiprogestin

(mifepristone) dan selective Progesterone receptor modulators (asoprisnil, CDB-2914, and CDB-

4124) telah menunjukkan hasil teraputik yang efesien dan sekarang diuji klinis (www.fda.gov).

Karena sistesis estrogen aromatase dan diekspresi berlebihan pada leiomioma berbanding

miometrium pada African American relatif kepada Caucasian American dan wanita jepang

beberapa aromatase inhibitors (letrozole, anastrozole, and fadrozole)telah diuji terhadap

leiomioma. Sehingga sekarang, trial klinik (fase 1) terhadap letrozole telah ditarik. Namun trial

klinikal fase III terhadap anastrozole telah direkrut.

Namun beberapa terapi medikal (GnRH antagonists, raloxifene, cabergoline, danazol gestrinone,

and lanreotide) telah gagal dalam mencapai efektifitasnya terhadap regresi fiboid dan simptom

yang berkatian dengan firboid. Terbukti bahwa growth factor, sitokin dan kemokin

dipertimbangkan sebagai efektor potensial estrogen dan progesteron terhadap pertumbuhan

leiomioma. Growth factor, sitokin dan kemokin mengawal beberapa proses biologi seperti

proliferasi sel,remodelling ECM,angiogenesis dan apoptosis,yang mana merupakan penting

dalam pertumbuhan leiomioma. Oleh itu adalah jelas bahwa growth factor, sitokin dan kemokin

boleh dipetimbangkan sebagai target major dalam mengawal pertumbuhan leiomioma,

Karena EGF telah ditunjukkan dapat memediasi kerja estrogen dan memainkan peran dalam

meregulasi pertumbuhan leiomioma. AG1478 dan TKS050 (EGFR blocker) telah ditunjukkan

efektif dalam memhentikan pertumbuhan sel leiomioma.TGF-B juga mempunyai peran kritikal

terhadap pertumbuhan sel leiomioma. Bukti dari model hewan coba yang rentan secaa genetik

juga menunjukkan bahwa Sinyal TGF-B adalah kritikal untuk mempertahankan penyakit ini.

Oleh kerna itu telah ditemukan bahwan inhibitor selektif terhadap TGF-βRI menurunkan

jumlah insidens dan saiz dari tumor ini.

Dengan mempertimbangkan bahwa leiomioma dikarekterisasi oleh pertambahan proliferasi sel

dan tisu fibrosi, antiproliferasi dan atau agen anti fibrotik boleh menjadi target untuk terapi

leiomioma. Awalnya beberapa campuran termasuk pirfenidone (235), CP8947 (236),

rosiglitazone (237), ciglitizone (238), halofuginone (239), tranilast semua-trans retinoic acid 242,

243, heparin (244), isoliquiritigenin (245), curcumin 246, 247 dan vitamin D 248, 249, 250,telah

menunjukkan efek antiproliferatif dan efek antifibrotik terhadap sel leiomioma. Dari semua ini

trial klinik fase 2 terhadap perfenidone telah selesai. Vitamin D menunjukkan hasil yang baik

terhadap efektifitas terapi. Vitamin D menginhibisi proliferasi sel leiomioma melalui supresi

terhadap COMT. Polimorfisme COMT dan asosiasinya terhadap uterine fibroid adalah lebih

tinggi pada African American berbanding wanita berkulit putih atau wanita hispanik Tambah3an

lagi defisiensi vitamin D adalah lebih banyak pada African American berbanding European

American. Vitamin D juga mengurangkan ekspresi gene TGFβ3 induced fibrosis related pada

sel leiomioma. Tambahan lagi vitamin D mengecilkan saiz tumor pada model tikus Eker.

Epigallocatechin gallate yang ditemukan pada teh hijau (Camellia sinensis),secara invitro

menunjukkan berlaku apoptosis dan efek inhibisi terhadap proliferasi sel leiomioma.

Eksperimen in vivo menunjukkan bahwa epigallocatechin gallate mengurangkan volume dan

berat tumor pada tikus percobaan. Trial klinik rehadap epigallocatechin gallate juga telah selesai.

Masih didalam investigasi bahwa leiomioma adalah hasil daripada respon inflamasi yang tidak

benar,oleh itu anti-inflamasi (alami atau sintetik) adalah agen efektif untuk tumor jinak ini.

Referensi

Stewart EA. Uterine fibroids. Lancet. 2001;357:293–298View In ArticleAbstractFull Text Full-Text PDF (841 KB) CrossRef

Day Baird D, Dunson DB, Hill MC, Cousins D, Schectman JM. High cumulative incidence of uterine leiomyoma in black and white women: ultrasound evidence. Am J Obstet Gynecol. 2003;188:100–107

View In ArticleAbstractFull Text Full-Text PDF (324 KB) CrossRefButtram VC, Reiter RC. Uterine leiomyomata: etiology, symptomatology, and management. Fertil

Steril. 1981;36:433–445View In ArticleMEDLINE

Marshall LM, Spiegelman D, Barbieri RL, Goldman MB, Manson JE, Colditz GA, et al. Variation in the incidence of uterine leiomyoma among premenopausal women by age and race. Obstet Gynecol. 1997;90:967–973

View In ArticleMEDLINECrossRefWise LA, Palmer JR, Harlow BL, Spiegelman D, Stewart EA, Adams-Campbell LL, et al. Risk of

uterine leiomyomata in relation to tobacco, alcohol and caffeine consumption in the Black Women’s Health Study. Hum Reprod. 2004;19:1746–1754

View In ArticleMEDLINECrossRefWalker CL, Stewart EA. Uterine fibroids: the elephant in the room. Science. 2005;308:1589–1592

View In ArticleCrossRefFlake GP, Andersen J, Dixon D. Etiology and pathogenesis of uterine leiomyomas: a review.

Environ Health Perspect. 2003;111:1037–1054View In ArticleMEDLINECrossRef

Okolo S. Incidence, aetiology and epidemiology of uterine fibroids. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2008;22:571–588

View In ArticleAbstractFull Text Full-Text PDF (221 KB) CrossRefWise LA, Palmer JR, Spiegelman D, Harlow BL, Stewart EA, Adams-Campbell LL, et al. Influence of

body size and body fat distribution on risk of uterine leiomyomata in US black women. Epidemiology. 2005;16:346–354

View In ArticleMEDLINECrossRefYe Y, Cheng X, Luo HB, Liu L, Li YB, Hou YP. CYP1A1 and CYP1B1 genetic polymorphisms

and uterine leiomyoma risk in Chinese women. J Assist Reprod Genet. 2008;25:389–394View In ArticleCrossRef

Barão MA, Oliveira E, Vieira Gomes MT, Cotrim Guerreiro da Silva ID, Ferreira Sartori MG, Batista Castello Girão MJ, et al. The role of MSP I CYP1A1 gene polymorphism in the development of uterine fibroids. Fertil Steril. 2010;94:2783–2785

View In ArticleAbstractFull Text Full-Text PDF (72 KB) CrossRefCong RJ, Huang ZY, Cong L, Ye Y, Wang Z, Zha L, et al. Polymorphisms in genes HSD17B1 and

HSD17B2 and uterine leiomyoma risk in Chinese women. Arch Gynecol Obstet. 2012;286:701–705

View In ArticleCrossRefIshikawa H, Reierstad S, Demura M, Rademaker AW, Kasai T, Inoue M, et al. High aromatase

expression in uterine leiomyoma tissues of African-American women. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94:1752–1756

View In ArticleCrossRefOlmos Grings A, Lora V, Dias Ferreira G, Simoni Brum I, von Eye Corleta H, Capp E. Protein

expression of estrogen receptors α and β and aromatase in myometrium and uterine leiomyoma. Gynecol Obstet Invest. 2012;73:113–117

View In ArticleCrossRefAl-Hendy A, Salama SA. Ethnic distribution of estrogen receptor-α polymorphism is associated

with a higher prevalence of uterine leiomyomas in black Americans. Fertil Steril. 2006;86:686–693

View In ArticleAbstractFull Text Full-Text PDF (134 KB) CrossRefAl-Hendy A, Salama SA. Catechol-O-methyltransferase polymorphism is associated with

increased uterine leiomyoma risk in different ethnic groups. J Soc Gynecol Investig. 2006;13:136–144

View In ArticleCrossRefOthman EER, Al-Hendy A. Molecular genetics and racial disparities of uterine leiomyomas. Best

Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2008;22:589–601View In ArticleAbstractFull Text Full-Text PDF (292 KB) CrossRef

Salama SA, Ho SL, Wang HQ, Tenhunen J, Tilgmann C, Al-Hendy A. Hormonal regulation of catechol-O-methyl transferase activity in women with uterine leiomyomas. Fertil Steril. 2006;86:259–262

View In ArticleAbstractFull Text Full-Text PDF (177 KB) CrossRefGooden KM, Schroeder JC, North KE, Gammon MD, Hartmann KE, Taylor J, et al. Val153Met

polymorphism of catechol-O-methyltransferase and prevalence of uterine leiomyomata. Reprod Sci. 2007;14:117–120

View In ArticleCrossRefTownsend DE, Sparkes RS, Baluda MC, McClelland G. Unicellular histogenesis of uterine

leiomyomas as determined by electrophoresis by glucose-6-phosphate dehydrogenase. Am J Obstet Gynecol. 1970;107:1168–1173

View In ArticleMEDLINEMashal RD, Fejzo MLS, Friedman AJ, Mitchner N, Nowak RA, Rein MS, et al. Analysis of androgen

receptor DNA reveals the independent clonal origins of uterine leiomyomata and the secondary nature of cytogenetic aberrations in the development of leiomyomata. Genes Chromosomes Cancer. 1994;11:1–6

View In ArticleMEDLINECrossRefLinder D, Gartler SM. Glucose-6-phosphate dehydrogenase mosaicism: utilization as a cell marker

in the study of leiomyomas. Science. 1965;150:67–69View In ArticleMEDLINE

Walker CL, Hunter D, Everitt JI. Uterine leiomyoma in the Eker rat: a unique model for important diseases of women. Genes Chromosomes Cancer. 2003;38:349–356

View In ArticleMEDLINECrossRef

Cook JD, Walker CL. The Eker rat: establishing a genetic paradigm linking renal cell carcinoma and uterine leiomyoma. Curr Mol Med. 2004;4:813–824

View In ArticleMEDLINECrossRefKiechle-Schwarz M, Sreekantaiah C, Berger CS, Pedron S, Medchill MT, Surti U, et al. Nonrandom

cytogenetic changes in leiomyomas of the female genitourinary tract. A report of 35 cases. Cancer Genet Cytogenet. 1991;53:125–136

View In ArticleMEDLINECrossRefRein MS, Friedman AJ, Barbieri RL, Pavelka K, Fletcher JA, Morton CC. Cytogenetic abnormalities

in uterine leiomyomata. Obstet Gynecol. 1991;77:923–926View In ArticleMEDLINE

Meloni AM, Surti U, Contento AM, Davare J, Sandberg AA. Uterine leiomyomas: cytogenetic and histologic profile. Obstet Gynecol. 1992;80:209–217

View In ArticleMEDLINESandberg AA. Updates on the cytogenetics and molecular genetics of bone and soft tissue tumors:

leiomyoma. Cancer Genet Cytogenet. 2005;158:1–26View In ArticleFull Text Full-Text PDF (825 KB) CrossRef

Pandis N, Heim S, Bardi G, Floderus UM, Willen H, Mandahl N, et al. Chromosome analysis of 96 uterine leiomyomas. Cancer Genet Cytogenet. 1991;55:11–18

View In ArticleMEDLINECrossRefDal Cin P, Moerman P, Deprest J, Brosens I, Van den Berghe H. A new cytogenetic subgroup in

uterine leiomyoma is characterized by a deletion of the long arm of chromosome 3. Genes Chromosomes Cancer. 1995;13:219–220

View In ArticleMEDLINECrossRefNibert M, Heim S. Uterine leiomyoma cytogenetics. Genes Chromosomes Cancer. 1990;2:3–13

View In ArticleMEDLINECrossRefEl-Gharib MN, Elsobky ES. Cytogenetic aberrations and the development of uterine leiomyomata.

J Obstet Gynaecol Res. 2010;36:101–107View In ArticleCrossRef

Cha PC, Takahashi A, Hosono N, Low SK, Kamatani N, Kubo M, et al. A genome-wide association study identifies three loci associated with susceptibility to uterine fibroids. Nat Genet. 2011;43:447–450

View In ArticleCrossRefGross KL, Neskey DM, Manchanda N, Weremowicz S, Kleinman MS, Nowak RA, et al. HMGA2

expression in uterine leiomyomata and myometrium: quantitative analysis and tissue culture studies. Genes Chromosomes Cancer. 2003;38:68–79

View In ArticleMEDLINECrossRefVelagaleti GV, Tonk VS, Hakim NM, Wang X, Zhang H, Erickson-Johnson MR, et al. Fusion of

HMGA2 to COG5 in uterine leiomyoma. Cancer Genet Cytogenet. 2011;202:11–16View In ArticleAbstractFull Text Full-Text PDF (647 KB) CrossRef

Hunter DS, Klotzbücher M, Kugoh H, Cai SL, Mullen JP, Manfioletti G, et al. Aberrant expression of HMGA2 in uterine leiomyoma associated with loss of TSC2 tumor suppressor gene function. Cancer Res. 2002;62:3766–3772

View In ArticleMEDLINE

Peng Y, Laser J, Shi G, Mittal K, Melamed J, Lee P, et al. Antiproliferative effects by Let-7 repression of high-mobility group A2 in uterine leiomyoma. Mol Cancer Res. 2008;6:663–673

View In ArticleCrossRefWang T, Zhang X, Obijuru L, Laser J, Aris V, Lee P, et al. A micro-RNA signature associated with

race, tumor size, and target gene activity in human uterine leiomyomas. Genes Chromosomes Cancer. 2007;46:336–347

View In ArticleMEDLINECrossRefIngraham SE, Lynch RA, Kathiresan S, Buckler AJ, Menon AG. hREC2, a RAD51-like gene, is

disrupted by t(12;14) (q15;q24.1) in a uterine leiomyoma. Cancer Genet Cytogenet. 1999;115:56–61

View In ArticleAbstractFull Text Full-Text PDF (539 KB) CrossRefTakahashi T, Nagai N, Oda H, Ohama K, Kamada N, Miyagawa K. Evidence for RAD51L1/HMGIC

fusion in the pathogenesis of uterine leiomyoma. Genes Chromosomes Cancer. 2001;30:196–201

View In ArticleMEDLINECrossRefSchoenmakers EF, Huysmans C, Van de Ven WJ. Allelic knockout of novel splice variants of

human recombination repair gene RAD51B in t(12;14) uterine leiomyomas. Cancer Res. 1999;59:19–23

View In ArticleMEDLINENezhad MH, Drieschner N, Helms S, Meyer A, Tadayyon M, Klemke M, et al. 6p21 rearrangements

in uterine leiomyomas targeting HMGA1. Cancer Genet Cytogenet. 2010;203:247–252View In ArticleAbstractFull Text Full-Text PDF (567 KB) CrossRef

Ligon AH, Scott IC, Takahara K, Greenspan DS, Morton CC. PCOLCE deletion and expression analyses in uterine leiomyomata. Cancer Genet Cytogenet. 2002;137:133–137

View In ArticleAbstractFull Text Full-Text PDF (360 KB) CrossRefPtacek T, Song C, Walker CL, Sell SM. Physical mapping of distinct 7q22 deletions in uterine

leiomyoma and analysis of a recently annotated 7q22 candidate gene. Cancer Genet Cytogenet. 2007;174:116–120

View In ArticleAbstractFull Text Full-Text PDF (291 KB) CrossRefMäkinen N, Heinonen HR, Moore S, Tomlinson IPM, van der Spuy ZM, Aaltonen LA. MED12 exon 2

mutations are common in uterine leiomyomas from South African patients. Oncotarget. 2011;2:966–969

View In ArticleMäkinen N, Mehine M, Tolvanen J, Kaasinen E, Li Y, Lehtonen HJ, et al. MED12, the mediator

complex subunit 12 gene, is mutated at high frequency in uterine leiomyomas. Science. 2011;334:252–255

View In ArticleCrossRefJe EM, Kim MR, Min KO, Yoo NJ, Lee SH. Mutational analysis of MED12 exon 2 in uterine

leiomyoma and other common tumors. Int J Cancer. 2012;131:E1044–E1047View In ArticleCrossRef

Markowski DN, Bartnitzke S, Löning T, Drieschner N, Helmke BM, Bullerdiek J. MED12 mutations in uterine fibroids-their relationship to cytogenetic subgroups. Int J Cancer. 2012;131:1528–1536

View In ArticleCrossRefMcGuire MM, Yatsenko A, Hoffner L, Jones M, Surti U, Rajkovic A. Whole exome sequencing in a

random sample of North American women with leiomyomas identifies MED12 mutations in majority of uterine leiomyomas. PloS One. 2012;7:e33251

View In ArticleCrossRefPérot G, Croce S, Ribeiro A, Lagarde P, Velasco V, Neuville A, et al. MED12 alterations in both

human benign and malignant uterine soft tissue tumors. PloS One. 2012;7:e40015View In ArticleCrossRef

Thompson CM, Koleske AJ, Chao DM, Young RA. A multisubunit complex associated with the RNA polymerase II CTD and TATA-binding protein in yeast. Cell. 1993;73:1361–1375

View In ArticleMEDLINECrossRefTaatjes DJ. The human Mediator complex: a versatile, genome-wide regulator of transcription.

Trends Biochem Sci. 2010;35:315–322View In ArticleCrossRef

Egger G, Liang G, Aparicio A, Jones PA. Epigenetics in human disease and prospects for epigenetic therapy. Nature. 2004;429:457–463

View In ArticleCrossRefTost J. DNA methylation: an introduction to the biology and the disease-associated changes of a

promising biomarker. Mol Biotechnol. 2010;44:71–81View In ArticleCrossRef

Li E, Bestor TH, Jaenisch R. Targeted mutation of the DNA methyltransferase gene results in embryonic lethality. Cell. 1992;69:915–926

View In ArticleMEDLINECrossRefShiota K. DNA methylation profiles of CpG islands for cellular differentiation and development

in mammals. Cytogenet Genome Res. 2004;105:325–334View In ArticleCrossRef

Shiota K, Yanagimachi R. Epigenetics by DNA methylation for development of normal and cloned animals. Differentiation. 2002;69:162–166

View In ArticleMEDLINECrossRefLi S, Chiang T, Richard-Davis G, Barrett JC, McLachlan JA. DNA hypomethylation and imbalanced

expression of DNA methyltransferases (DNMT1, 3A, and 3B) in human uterine leiomyoma. Gynecol Oncol. 2003;90:123–130

View In ArticleMEDLINECrossRefAsada H, Yamagata Y, Taketani T, Matsuoka A, Tamura H, Hattori N, et al. Potential link between

estrogen receptor-α gene hypomethylation and uterine fibroid formation. Mol Hum Reprod. 2008;14:539–545

View In ArticleCrossRefYamagata Y, Maekawa R, Asada H, Taketani T, Tamura I, Tamura H, et al. Aberrant DNA

methylation status in human uterine leiomyoma. Mol Hum Reprod. 2009;15:259–267View In ArticleCrossRef

Maekawa R, Yagi S, Ohgane J, Yamagata Y, Asada H, Tamura I, et al. Disease-dependent differently methylated regions (D-DMRs) of DNA are enriched on the X chromosome in uterine leiomyoma. J Reprod Dev. 2011;57:604–612

View In ArticleCrossRefNavarro A, Yin P, Monsivais D, Lin SM, Du P, Wei JJ, et al. Genome-wide DNA methylation

indicates silencing of tumor suppressor genes in uterine leiomyoma. PloS One. 2012;7:e33284

View In ArticleCrossRefKouzarides T. Chromatin modifications and their function. Cell. 2007;128:693–705

View In ArticleMEDLINECrossRefWei LH, Torng PL, Hsiao SM, Jeng YM, Chen MW, Chen CA. Histone deacetylase 6 regulates

estrogen receptor α in uterine leiomyoma. Reprod Sci. 2011;18:755–762View In ArticleCrossRef

Walker CL. Epigenomic reprogramming of the developing reproductive tract and disease susceptibility in adulthood. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2011;91:666–671

View In ArticleCrossRefGreathouse KL, Bredfeldt T, Everitt JI, Lin K, Berry T, Kannan K, et al. Environmental estrogens

differentially engage the histone methyltransferase EZH2 to increase risk of uterine tumorigenesis. Mol Cancer Res. 2012;10:546–557

View In ArticleCrossRefBartel DP. MicroRNAs: genomics, biogenesis, mechanism, and function. Cell. 2004;116:281–297

View In ArticleMEDLINECrossRefMiska EA. How microRNAs control cell division, differentiation and death. Curr Opin Genet Dev.

2005;15:563–568View In ArticleCrossRef

Marsh EE, Lin Z, Yin P, Milad M, Chakravarti D, Bulun SE. Differential expression of microRNA species in human uterine leiomyoma versus normal myometrium. Fertil Steril. 2008;89:1771–1776

View In ArticleAbstractFull Text Full-Text PDF (337 KB) CrossRefPan Q, Luo X, Chegini N. Differential expression of microRNAs in myometrium and leiomyomas

and regulation by ovarian steroids. J Cell Mol Med. 2008;12:227–240View In ArticleCrossRef

Georgieva B, Milev I, Minkov I, Dimitrova I, Bradford AP, Baev V. Characterization of the uterine leiomyoma microRNAome by deep sequencing. Genomics. 2012;93:275–281

View In ArticleChuang TD, Panda H, Luo X, Chegini N. miR-200c is aberrantly expressed in leiomyomas in an

ethnic-dependent manner and targets ZEBs, VEGFA, TIMP2, and FBLN5. Endocr Relat Cancer. 2012;19:541–556

View In ArticleCrossRefChuang TD, Luo X, Panda H, Chegini N. miR-93/106b and their host gene, MCM7, are

differentially expressed in leiomyomas and functionally target F3 and IL-8. Mol Endocrinol. 2012;26:1028–1042

View In ArticleCrossRefPan Q, Luo X, Chegini N. microRNA 21: response to hormonal therapies and regulatory function

in leiomyoma, transformed leiomyoma and leiomyosarcoma cells. Mol Hum Reprod. 2010;16:215–227

View In ArticleCrossRefZavadil J, Ye H, Liu Z, Wu JJ, Lee P, Hernando E, et al. Profiling and functional analyses of

microRNAs and their target gene products in human uterine leiomyomas. PloS One. 2010;5:e12362

View In ArticleCrossRefFitzgerald JB, Chennathukuzhi V, Koohestani F, Nowak RA, Christenson LK. Role of microRNA-21

and programmed cell death 4 in the pathogenesis of human uterine leiomyomas. Fertil Steril. 2012;98:726–734.e2

View In ArticleAbstractFull Text Full-Text PDF (884 KB) CrossRefNilsson S, Makela S, Treuter E, Tujague M, Thomsen J, Andersson G, et al. Mechanisms of estrogen

action. Physiol Rev. 2001;81:1535–1565View In ArticleMEDLINE

Andersen J, Barbieri RL. Abnormal gene expression in uterine leiomyomas. J Soc Gynecol Investig. 1995;2:663–672

View In ArticleMEDLINECrossRefMaruo T, Ohara N, Wang J, Matsuo H. Sex steroidal regulation of uterine leiomyoma growth and

apoptosis. Hum Reprod Update. 2004;10:207–220View In ArticleMEDLINECrossRef

Benassayag C, Leroy MJ, Rigourd V, Robert B, Honore JC, Mignot TM, et al. Estrogen receptors (ERα/ERβ) in normal and pathological growth of the human myometrium: pregnancy and leiomyoma. Am J Physiol Endocrinol Metab. 1999;276:E1112–E1118

View In ArticleKovacs KA, Oszter A, Gocze PM, Kornyei JL, Szabo I. Comparative analysis of cyclin D1 and

oestrogen receptor (alpha and beta) levels in human leiomyoma and adjacent myometrium. Mol Hum Reprod. 2001;7:1085–1091

View In ArticleMEDLINECrossRefOtsuka H, Shinohara M, Kashimura M, Yoshida K, Okamura Y. A comparative study of the estrogen

receptor ratio in myometrium and uterine leiomyomas. Int J Gynaecol Obstet. 1989;29:189–194

View In ArticleAbstract Full-Text PDF (1539 KB) CrossRefSadan O, Van Iddekinge B, Van Gelderen CJ, Savage N, Becker PJ, Van Der Walt LA,

et al. Oestrogen and progesterone receptor concentrations in leiomyoma and normal myometrium. Ann Clin Biochem. 1987;24:263–267

View In ArticleIshikawa H, Ishi K, Serna VA, Kakazu R, Bulun SE, Kurita T. Progesterone is essential for

maintenance and growth of uterine leiomyoma. Endocrinology. 2010;151:2433–2442View In ArticleCrossRef

Gao Z, Matsuo H, Nakago S, Kurachi O, Maruo T. p53 Tumor suppressor protein content in human uterine leiomyomas and its down-regulation by 17 beta-estradiol. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:3915–3920

View In ArticleCrossRefGustavsson I, Englund K, Faxen M, Sjoblom P, Lindblom B, Blanck A. Tissue differences but

limited sex steroid responsiveness of c-fos and c-jun in human fibroids and myometrium.

Mol Hum Reprod. 2000;6:55–59View In ArticleMEDLINECrossRef

Andersen J, Grine E, Eng CL, Zhao K, Barbieri RL, Chumas JC, et al. Expression of connexin-43 in human myometrium and leiomyoma. Am J Obstet Gynecol. 1993;169:1266–1276

View In ArticleAbstract Full-Text PDF (3605 KB) CrossRefLee EJ, Bajracharya P, Lee DM, Cho KH, Kim KJ, Bae YK, et al. Gene expression profiles of uterine

normal myometrium and leiomyoma and their estrogen responsiveness in vitro. Korean J Pathol. 2010;44:272–283

View In ArticleSwartz CD, Afshari CA, Yu L, Hall KE, Dixon D. Estrogen-induced changes in IGF-I, Myb family

and MAP kinase pathway genes in human uterine leiomyoma and normal uterine smooth muscle cell lines. Mol Hum Reprod. 2005;11:441–450

View In ArticleMEDLINECrossRefBarbarisi A, Petillo O, Di Lieto A, Melone MA, Margarucci S, Cannas M, et al. 17-beta estradiol

elicits an autocrine leiomyoma cell proliferation: evidence for a stimulation of protein kinase-dependent pathway. J Cell Physiol. 2001;186:414–424

View In ArticleMEDLINECrossRefCiarmela P, Bloise E, Gray PC, Carrarelli P, Islam MS, De Pascalis F, et al. Activin-A and myostatin

response and steroid regulation in human myometrium: disruption of their signalling in uterine fibroid. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:755–765

View In ArticleCrossRefShimomura Y, Matsuo H, Samoto T, Maruo T. Up-regulation by progesterone of proliferating cell

nuclear antigen and epidermal growth factor expression in human uterine leiomyoma. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:2192–2198

View In ArticleCrossRefMatsuo H, Kurachi O, Shimomura Y, Samoto T, Maruo T. Molecular bases for the actions of

ovarian sex steroids in the regulation of proliferation and apoptosis of human uterine leiomyoma. Oncology. 1999;57:49–58

View In ArticleCrossRefNierth-Simpson EN, Martin MM, Chiang TC, Melnik LI, Rhodes LV, Muir SE, et al. Human uterine

smooth muscle and leiomyoma cells differ in their rapid 17beta-estradiol signaling: implications for proliferation. Endocrinology. 2009;150:2436–2445

View In ArticleCrossRefHermon TL, Moore AB, Yu L, Kissling GE, Castora FJ, Dixon D. Estrogen receptor alpha (ERα)

phospho-serine-118 is highly expressed in human uterine leiomyomas compared to matched myometrium. Virchows Arch. 2008;453:557–569

View In ArticleCrossRefPark SH, Ramachandran S, Kwon SH, Cha SD, Seo EW, Bae I, et al. Upregulation of ATP-sensitive

potassium channels for estrogen-mediated cell proliferation in human uterine leiomyoma cells. Gynecol Endocrinol. 2008;24:250–256

View In ArticleCrossRefKastner P, Krust A, Turcotte B, Stropp U, Tora L, Gronemeyer H, et al. Two distinct estrogen-

regulated promoters generate transcripts encoding the two functionally different human

progesterone receptor forms A and B. EMBO J. 1990;9:1603–1614View In ArticleMEDLINE

Kim JJ, Sefton EC. The role of progesterone signaling in the pathogenesis of uterine leiomyoma. Mol Cell Endocrinol. 2011;358:223–231

View In ArticleCrossRefBrandon DD, Bethea CL, Strawn EY, Novy MJ, Burry KA, Harrington MS, et al. Progesterone

receptor messenger ribonucleic acid and protein are overexpressed in human uterine leiomyomas. Am J Obstet Gynecol. 1993;169:78–85

View In ArticleAbstract Full-Text PDF (2394 KB) CrossRefMarelli G, Codegoni AM, Bizzi A. Estrogen and progesterone receptors in leiomyomas and

normal uterine tissues during reproductive life. Acta Eur Fertil. 1989;20:19–22View In ArticleMEDLINE

Viville B, Charnock-Jones DS, Sharkey AM, Wetzka B, Smith SK. Distribution of the A and B forms of the progesterone receptor messenger ribonucleic acid and protein in uterine leiomyomata and adjacent myometrium. Hum Reprod. 1997;12:815–822

View In ArticleMEDLINECrossRefYing Z, Weiyuan Z. Dual actions of progesterone on uterine leiomyoma correlate with the ratio of

progesterone receptor A: B. Gynecol Endocrinol. 2009;25:520–523View In ArticleCrossRef

Fujimoto J, Hirose R, Ichigo S, Sakaguchi H, Li Y, Tamaya T. Expression of progesterone receptor form A and B mRNAs in uterine leiomyoma. Tumour Biol. 1998;19:126–131

View In ArticleMEDLINECrossRefArici A, Sozen I. Transforming growth factor-beta3 is expressed at high levels in leiomyoma

where it stimulates fibronectin expression and cell proliferation. Fertil Steril. 2000;73:1006–1011

View In ArticleAbstractFull Text Full-Text PDF (265 KB) CrossRefMaruo T, Matsuo H, Shimomura Y, Kurachi O, Gao Z, Nakago S, et al. Effects of progesterone on

growth factor expression in human uterine leiomyoma. Steroids. 2003;68:817–824View In ArticleCrossRef

Yamada T, Nakago S, Kurachi O, Wang J, Takekida S, Matsuo H, et al. Progesterone down-regulates insulin-like growth factor-I expression in cultured human uterine leiomyoma cells. Hum Reprod. 2004;19:815–821

View In ArticleMEDLINECrossRefMatsuo H, Maruo T, Samoto T. Increased expression of Bcl-2 protein in human uterine leiomyoma

and its up-regulation by progesterone. J Clin Endocrinol Metab. 1997;82:293–299View In ArticleCrossRef

Kurachi O, Matsuo H, Samoto T, Maruo T. Tumor necrosis factor-α expression in human uterine leiomyoma and its down-regulation by progesterone. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:2275–2280

View In ArticleCrossRefYin P, Lin Z, Cheng YH, Marsh EE, Utsunomiya H, Ishikawa H, et al. Progesterone receptor

regulates Bcl-2 gene expression through direct binding to its promoter region in uterine leiomyoma cells. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92:4459–4466

View In ArticleCrossRefHoekstra AV, Sefton EC, Berry E, Lu Z, Hardt J, Marsh E, et al. Progestins activate the AKT

pathway in leiomyoma cells and promote survival. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94:1768–1774

View In ArticleCrossRefLuo X, Yin P, Reierstad S, Ishikawa H, Lin Z, Pavone ME, et al. Progesterone and mifepristone

regulate L-type amino acid transporter 2 and 4F2 heavy chain expression in uterine leiomyoma cells. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94:4533–4539

View In ArticleCrossRefYin P, Lin Z, Reierstad S, Wu J, Ishikawa H, Marsh EE, et al. Transcription factor KLF11

integrates progesterone receptor signaling and proliferation in uterine leiomyoma cells. Cancer Res. 2010;70:1722–1730

View In ArticleCrossRefSozen I, Arici A. Interactions of cytokines, growth factors, and the extracellular matrix in the

cellular biology of uterine leiomyomata. Fertil Steril. 2002;78:1–12View In ArticleAbstractFull Text Full-Text PDF (126 KB) CrossRef

Ciarmela P, Wiater E, Vale W. Activin-A in myometrium: characterization of the actions on myometrial cells. Endocrinology. 2008;149:2506–2516

View In ArticleCrossRefCiarmela P, Wiater E, Smith SM, Vale W. Presence, actions, and regulation of myostatin in rat

uterus and myometrial cells. Endocrinology. 2009;150:906–914View In ArticleCrossRef

Ren Y, Yin H, Tian R, Cui L, Zhu Y, Lin W, et al. Different effects of epidermal growth factor on smooth muscle cells derived from human myometrium and from leiomyoma. Fertil Steril. 2011;96:1015–1020

View In ArticleAbstractFull Text Full-Text PDF (615 KB) CrossRefRossi MJ, Chegini N, Masterson BJ. Presence of epidermal growth factor, platelet-derived growth

factor, and their receptors in human myometrial tissue and smooth muscle cells: their action in smooth muscle cells in vitro. Endocrinology. 1992;130:1716–1727

View In ArticleMEDLINECrossRefFayed YM, Tsibris JC, Langenberg PW, Robertson AL. Human uterine leiomyoma cells: binding

and growth responses to epidermal growth factor, platelet-derived growth factor, and insulin. Lab Invest. 1989;60:30–37

View In ArticleMEDLINELiang M, Wang H, Zhang Y, Lu S, Wang Z. Expression and functional analysis of platelet-derived

growth factor in uterine leiomyomata. Cancer Biol Ther. 2006;5:28–33View In ArticleMEDLINECrossRef

Arici A, Sozen I. Expression, menstrual cycle-dependent activation, and bimodal mitogenic effect of transforming growth factor-beta1 in human myometrium and leiomyoma. Am J Obstet Gynecol. 2003;188:76–83

View In ArticleAbstractFull Text Full-Text PDF (1031 KB) CrossRefSuo G, Jiang Y, Cowan B, Wang JY. Platelet-derived growth factor C is upregulated in human

uterine fibroids and regulates uterine smooth muscle cell growth. Biol Reprod. 2009;81:749–

758View In ArticleCrossRef

Mesquita FS, Dyer SN, Heinrich DA, Bulun SE, Marsh EE, Nowak RA. Reactive oxygen species mediate mitogenic growth factor signaling pathways in human leiomyoma smooth muscle cells. Biol Reprod. 2010;82:341–351

View In ArticleCrossRefTang XM, Dou Q, Zhao Y, McLean F, Davis J, Chegini N. The expression of transforming growth

factor-beta s and TGF-beta receptor mRNA and protein and the effect of TGF-beta s on human myometrial smooth muscle cells in vitro. Mol Hum Reprod. 1997;3:233–240

View In ArticleMEDLINECrossRefLee BS, Nowak RA. Human leiomyoma smooth muscle cells show increased expression of

transforming growth factor-beta 3 (TGF beta 3) and altered responses to the antiproliferative effects of TGF beta. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:913–920

View In ArticleCrossRefBattegay EJ, Raines EW, Seifert RA, Bowen-Pope DF, Ross R. TGF-beta induces bimodal

proliferation of connective tissue cells via complex control of an autocrine PDGF loop. Cell. 1990;63:515–524

View In ArticleMEDLINECrossRefJoseph DS, Malik M, Nurudeen S, Catherino WH. Myometrial cells undergo fibrotic transformation

under the influence of transforming growth factor beta-3. Fertil Steril. 2010;93:1500–1508View In ArticleAbstractFull Text Full-Text PDF (501 KB) CrossRef

Wolanska M, Bankowski E. Transforming growth factor beta and platelet-derived growth factor in human myometrium and in uterine leiomyomas at various stages of tumour growth. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2007;130:238–244

View In ArticleAbstractFull Text Full-Text PDF (548 KB) CrossRefDing L, Xu J, Luo X, Chegini N. Gonadotropin releasing hormone and transforming growth

factor beta activate mitogen-activated protein kinase/extracellularly regulated kinase and differentially regulate fibronectin, type I collagen, and plasminogen activator inhibitor-1 expression in leiomyoma and myometrial smooth muscle cells. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:5549–5557

View In ArticleCrossRefLevens E, Luo X, Ding L, Williams RS, Chegini N. Fibromodulin is expressed in leiomyoma and

myometrium and regulated by gonadotropin-releasing hormone analogue therapy and TGF-beta through Smad and MAPK-mediated signalling. Mol Hum Reprod. 2005;11:489–494

View In ArticleMEDLINECrossRefLuo X, Ding L, Chegini N. CCNs, fibulin-1C and S100A4 expression in leiomyoma and

myometrium: inverse association with TGF-beta and regulation by TGF-beta in leiomyoma and myometrial smooth muscle cells. Mol Hum Reprod. 2006;12:245–256

View In ArticleMEDLINECiarmela P, Islam MS, Reis FM, Gray PC, Bloise E, Petraglia F, et al. Growth factors and

myometrium: biological effects in uterine fibroid and possible clinical implications. Hum Reprod Update. 2011;17:772–790

View In ArticleCrossRefLuo X, Ding L, Xu J, Chegini N. Gene expression profiling of leiomyoma and myometrial smooth

muscle cells in response to transforming growth factor-beta. Endocrinology. 2005;146:1097–1118

View In ArticleMEDLINECrossRefStrawn EY, Novy MJ, Burry KA, Bethea CL. Insulin-like growth factor I promotes leiomyoma cell

growth in vitro. Am J Obstet Gynecol. 1995;172:1837–1843discussion 1843–4View In ArticleAbstract Full-Text PDF (740 KB) CrossRef

Van Der Ven L, Gloudemans T, Roholl PJM, Van Buul-Offers SC, Bladergroen BA, Welters MJP, et al. Growth advantage of human leiomyoma cells compared to normal smooth-muscle cells due to enhanced sensitivity toward insulin-like growth factor I. Int J Cancer. 1994;59:427–434

View In ArticleMEDLINECrossRefGao Z, Matsuo H, Wang Y, Nakago S, Maruo T. Up-regulation by IGF-I of proliferating cell

nuclear antigen and Bcl-2 protein expression in human uterine leiomyoma cells. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:5593–5599

View In ArticleCrossRefYu L, Saile K, Swartz CD, He H, Zheng X, Kissling GE, et al. Differential expression of receptor

tyrosine kinases (RTKs) and IGF-I pathway activation in human uterine leiomyomas. Mol Med. 2008;14:264–275

View In ArticlePeng L, Wen Y, Han Y, Wei A, Shi G, Mizuguchi M, et al. Expression of insulin-like growth factors

(IGFs) and IGF signaling: molecular complexity in uterine leiomyomas. Fertil Steril. 2009;91:2664–2675

View In ArticleAbstractFull Text Full-Text PDF (696 KB) CrossRefRauk PN, Surti U, Roberts JM, Michalopoulos G. Mitogenic effect of basic fibroblast growth factor

and estradiol on cultured human myometrial and leiomyoma cells. Am J Obstet Gynecol. 1995;173:571–577

View In ArticleAbstract Full-Text PDF (708 KB) CrossRefAnania CA, Stewart EA, Quade BJ, Hill JA, Nowak RA. Expression of the fibroblast growth factor

receptor in women with leiomyomas and abnormal uterine bleeding. Mol Hum Reprod. 1997;3:685–691

View In ArticleMEDLINECrossRefHong T, Shimada Y, Uchida S, Itami A, Li Z, Ding Y, et al. Expression of angiogenic factors and

apoptotic factors in leiomyosarcoma and leiomyoma. Int J Mol Med. 2001;8:141–148View In ArticleMEDLINE

Arita S, Kikkawa F, Kajiyama H, Shibata K, Kawai M, Mizuno K, et al. Prognostic importance of vascular endothelial growth factor and its receptors in the uterine sarcoma. Int J Gynecol Cancer. 2005;15:329–336

View In ArticleCrossRefYoshida M, Ohtsuru A, Samejima T, Okazaki M, Fujishita A, Ito M, et al. Involvement of

parathyroid hormone-related peptide in cell proliferation activity of human uterine leiomyomas. Endocr J. 1999;46:81–90

View In ArticleMEDLINECrossRefWeir EC, Goad DL, Daifotis AG, Burtis WJ, Dreyer BE, Nowak RA. Relative overexpression of the

parathyroid hormone-related protein gene in human leiomyomas. J Clin Endocrinol Metab. 1994;78:784–789

View In ArticleCrossRefAustin DJ, Nowak RA, Stewart EA. Onapristone suppresses prolactin production in explant

cultures of leiomyoma. Gynecol Obstet Invest. 1999;47:268–271View In ArticleMEDLINECrossRef

Gellersen B, Bonhoff A, Hunt N, Bohnet HG. Decidual-type prolactin expression by the human myometrium. Endocrinology. 1991;129:158–168

View In ArticleMEDLINECrossRefSozen I, Olive DL, Arici A. Expression and hormonal regulation of monocyte chemotactic protein-

1 in myometrium and leiomyomata. Fertil Steril. 1998;69:1095–1102View In ArticleAbstractFull Text Full-Text PDF (3284 KB) CrossRef

Pekonen F, Nyman T, Rutanen EM. Differential expression of mRNAs for endothelin-related proteins in human endometrium, myometrium and leiomyoma. Mol Cell Endocrinol. 1994;103:165–170

View In ArticleMEDLINECrossRefRobin P, Chouayekh S, Bole-Feysot C, Leiber D, Tanfin Z. Contribution of phospholipase D in

endothelin-1-mediated extracellular signal-regulated kinase activation and proliferation in rat uterine leiomyoma cells. Biol Reprod. 2005;72:69–77

View In ArticleMEDLINECrossRefHoriuchi A, Nikaido T, Yoshizawa T, Itoh K, Kobayashi Y, Toki T, et al. HCG promotes

proliferation of uterine leiomyomal cells more strongly than that of myometrial smooth muscle cells in vitro. Mol Hum Reprod. 2000;6:523–528

View In ArticleMEDLINECrossRefTsai SJ, Lin SJ, Cheng YM, Chen HM, Wing LYC. Expression and functional analysis of pituitary

tumor transforming growth factor-1 in uterine leiomyomas. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:3715–3723

View In ArticleCrossRefParkin J, Cohen B. An overview of the immune system. Lancet. 2001;357:1777–1789

View In ArticleAbstractFull Text Full-Text PDF (1185 KB) CrossRefDinarello CA. Historical insights into cytokines. Eur J Immunol. 2007;37:S34–S45

View In ArticleCrossRefHatthachote P, Gillespie JI. Complex interactions between sex steroids and cytokines in the human

pregnant myometrium: evidence for an autocrine signaling system at term. Endocrinology. 1999;140:2533–2540

View In ArticleMEDLINECrossRefLitovkin KV, Domenyuk VP, Bubnov VV, Zaporozhan VN. Interleukin-6 -174G/C polymorphism in

breast cancer and uterine leiomyoma patients: a population-based case control study. Exp Oncol. 2007;29:295–298

View In ArticleDing L, Luo X, Chegini N. The expression of IL-13 and IL-15 in leiomyoma and myometrium and

their influence on TGF-β and proteases expression in leiomyoma and myometrial smooth muscle cells and SKLM, leiomyosarcoma cell line. J Soc Gynecol Invest. 2004;11:319A

View In ArticleZheng T, Oh MH, Oh SY, Schroeder JT, Glick AB, Zhu Z. Transgenic expression of interleukin-13

in the skin induces a pruritic dermatitis and skin remodeling. J Invest Dermatol. 2008;129:742–751

View In ArticleSugimoto R, Enjoji M, Nakamuta M, Ohta S, Kohjima M, Fukushima M, et al. Effect of IL-4 and IL-

13 on collagen production in cultured LI90 human hepatic stellate cells. Liver Int. 2005;25:420–428

View In ArticleMEDLINEFichtner-Feigl S, Strober W, Kawakami K, Puri RK, Kitani A. IL-13 signaling through the IL-13α2

receptor is involved in induction of TGF-β1 production and fibrosis. Nat Med. 2005;12:99–106

View In ArticleMEDLINECrossRefChen Q, Rabach L, Noble P, Zheng T, Lee CG, Homer RJ, et al. IL-11 receptor α in the pathogenesis

of IL-13-induced inflammation and remodeling. J Immunol. 2005;174:2305–2313View In ArticleMEDLINE

Nair S, Al-Hendy A. Adipocytes enhance the proliferation of human leiomyoma cells via TNF-α proinflammatory cytokine. Reprod Sci. 2011;18:1186–1192

View In ArticleCrossRefHsieh YY, Chang CC, Tsai FJ, Lin CC, Yeh LS, Tsai CH. Tumor necrosis factor-[alpha]-308

promoter and p53 codon 72 gene polymorphisms in women with leiomyomas. Fertil Steril. 2004;82:1177–1181

View In ArticleAbstractFull Text Full-Text PDF (81 KB) CrossRefHsieh YY, Chang CC, Tsai CH, Lin CC, Tsai FJ. Interleukin (IL)-12 receptor β1 codon 378 G

homozygote and allele, but not IL-1 (β-511 promoter, 3953 exon 5, receptor antagonist), IL-2 114, IL-4-590 intron 3, IL-8 3′-UTR 2767, and IL-18 105, are associated with higher susceptibility to leiomyoma. Fertil Steril. 2007;87:886–895

View In ArticleAbstractFull Text Full-Text PDF (156 KB) CrossRefPietrowski D, Thewes R, Sator M, Denschlag D, Keck C, Tempfer C. Uterine leiomyoma is

associated with a polymorphism in the interleukin 1-beta gene. Am J Reprod Immunol. 2009;62:112–117

View In ArticleSosna O, Kolesar L, Slavcev A, Skibova J, Fait T, Mara M, et al. Th1/Th2 cytokine gene

polymorphisms in patients with uterine fibroid. Folia Biol (Praha). 2010;56:206–210View In Article

Xing Z, Gauldie J, Tremblay GM, Hewlett BR, Addison C. Intradermal transgenic expression of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor induces neutrophilia, epidermal hyperplasia, Langerhans’ cell/macrophage accumulation, and dermal fibrosis. Lab Invest. 1997;77:615–622

View In ArticleMEDLINEXing Z, Tremblay GM, Sime PJ, Gauldie J. Overexpression of granulocyte-macrophage colony-

stimulating factor induces pulmonary granulation tissue formation and fibrosis by induction of transforming growth factor-beta 1 and myofibroblast accumulation. Am J Pathol. 1997;150:59

View In ArticleMEDLINEXing Z, Ohkawara Y, Jordana M, Graham F, Gauldie J. Transfer of granulocyte-macrophage

colony-stimulating factor gene to rat lung induces eosinophilia, monocytosis, and fibrotic reactions. J Clin Invest. 1996;97:1102–1110

View In ArticleMEDLINECrossRefAndreutti D, Gabbiani G, Neuville P. Early granulocyte-macrophage colony-stimulating factor

expression by alveolar inflammatory cells during bleomycin-induced rat lung fibrosis. Laboratory investigation. 1998;78:1493–1502

View In ArticleChegini N, Tang XM, Ma C. Regulation of transforming growth factor-beta1 expression by

granulocyte macrophage-colony-stimulating factor in leiomyoma and myometrial smooth muscle cells. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:4138–4143

View In ArticleCrossRefSuzuki M, Takamizawa S, Nomaguchi K, Suzu S, Yamada M, Igarashi T, et al. Erythropoietin

synthesis by tumour tissues in a patient with uterine myoma and erythrocytosis. Br J Haematol. 2001;113:49–51

View In ArticleMEDLINECrossRefYokoyama Y, Shinohara A, Hirokawa M, Maeda N. Erythrocytosis due to an erythropoietin-

producing large uterine leiomyoma. Gynecol Obstet Invest. 2003;56:179–183View In ArticleMEDLINECrossRef

Mehrad B, Keane MP, Strieter RM. Chemokines as mediators of angiogenesis. Thromb Haemost. 2007;97:755–762

View In ArticleMEDLINEBroxmeyer HE. Chemokines in hematopoiesis. Curr Opin Hematol. 2008;15:49–58

View In ArticleCrossRefBonfield TL, Panuska JR, Konstan MW, Hilliard KA, Hilliard JB, Ghnaim H, et al. Inflammatory

cytokines in cystic fibrosis lungs. Am J Respir Crit Care Med. 1995;152:2111–2118View In ArticleCrossRef

Senturk LM, Sozen I, Gutierrez L, Arici A. Interleukin 8 production and interleukin 8 receptor expression in human myometrium and leiomyoma. Am J Obstet Gynecol. 2001;184:559–566

View In ArticleAbstractFull Text Full-Text PDF (213 KB) CrossRefSyssoev KA, Kulagina NV, Chukhlovin AB, Morozova EB, Totolian AA. Expression of mRNA for

chemokines and chemokine receptors in tissues of the myometrium and uterine leiomyoma. Bull Exp Biol Med. 2008;145:84–89

View In ArticleCrossRefStewart EA, Friedman AJ, Peck K, Nowak RA. Relative overexpression of collagen type I and

collagen type III messenger ribonucleic acids by uterine leiomyomas during the proliferative phase of the menstrual cycle. J Clin Endocrinol Metab. 1994;79:900–906

View In ArticleCrossRefWolanska M, Sobolewski K, Drożdżewicz M, Bańkowski E. Extracellular matrix components in

uterine leiomyoma and their alteration during the tumour growth. Mol Cell Biochem. 1998;189:145–152

View In ArticleMEDLINECrossRefNorian JM, Malik M, Parker CY, Joseph D, Leppert PC, Segars JH, et al. Transforming growth

factor beta3 regulates the versican variants in the extracellular matrix-rich uterine leiomyomas. Reprod Sci. 2009;16:1153–1164

View In ArticleCrossRefMalik M, Norian J, McCarthy-Keith D, Britten J, Catherino WH. Why leiomyomas are called

fibroids: the central role of extracellular matrix in symptomatic women. Semin Reprod Med. 2010;28:169–179

View In ArticleCrossRefIwahashi M, Muragaki Y. Increased type I and V collagen expression in uterine leiomyomas

during the menstrual cycle. Fertil Steril. 2011;95:2137–2139View In ArticleAbstractFull Text Full-Text PDF (147 KB) CrossRef

Moore AB, Yu L, Swartz CD, Zheng X, Wang L, Castro L, et al. Human uterine leiomyoma-derived fibroblasts stimulate uterine leiomyoma cell proliferation and collagen type I production, and activate RTKs and TGF beta receptor signaling in coculture. Cell Commun Signal. 2010;8:10

View In ArticleLeppert PC, Baginski T, Prupas C, Catherino WH, Pletcher S, Segars JH. Comparative ultrastructure

of collagen fibrils in uterine leiomyomas and normal myometrium. Fertil Steril. 2004;82(Suppl 3):1182–1187

View In ArticleAbstractFull Text Full-Text PDF (504 KB) CrossRefMitropoulou TN, Theocharis AD, Stagiannis KD, Karamanos NK. Identification, quantification and

fine structural characterization of glycosaminoglycans from uterine leiomyoma and normal myometrium. Biochimie. 2001;83:529–536

View In ArticleMEDLINECrossRefBerto AGA, Sampaio LO, Franco CRC, Cesar RM, Michelacci YM. A comparative analysis of

structure and spatial distribution of decorin in human leiomyoma and normal myometrium. Biochim Biophys Acta. 2003;1619:98–112

View In ArticleMEDLINECatherino WH, Leppert PC, Stenmark MH, Payson M, Potlog-Nahari C, Nieman LK, et al. Reduced

dermatopontin expression is a molecular link between uterine leiomyomas and keloids. Genes Chromosomes Cancer. 2004;40:204–217

View In ArticleMEDLINECrossRefFujita M. Histological and biochemical studies of collagen in human uterine leiomyomas.

Hokkaido Igaku Zasshi. 1985;60:602–615View In ArticleMEDLINE

Hulboy DL, Rudolph LA, Matrisian LM. Matrix metalloproteinases as mediators of reproductive function. Mol Hum Reprod. 1997;3:27–45

View In ArticleMEDLINECrossRefChegini N. Proinflammatory and profibrotic mediators: principal effectors of leiomyoma

development as a fibrotic disorder. Semin Reprod Med. 2010;28:180–203

View In ArticleCrossRefOhara N. Sex steroidal modulation of collagen metabolism in uterine leiomyomas. Clin Exp Obstet

Gynecol. 2009;36:10–11View In Article

Gelse K, Pöschl E, Aigner T. Collagens-structure, function, and biosynthesis. Adv Drug Deliv Rev. 2003;55:1531–1546

View In ArticleCrossRefWang H, Mahadevappa M, Yamamoto K, Wen Y, Chen B, Warrington JA, et al. Distinctive

proliferative phase differences in gene expression in human myometrium and leiomyomata. Fertil Steril. 2003;80:266–276

View In ArticleFull Text Full-Text PDF (43 KB) CrossRefIwahashi M, Muragaki Y, Ikoma M, Mabuchi Y, Kobayashi AYA, Tanizaki Y,

et al. Immunohistochemical analysis of collagen expression in uterine leiomyomata during the menstrual cycle. Exp Ther Med. 2010;2:287–290

View In ArticleRogers R, Norian J, Malik M, Christman G, Abu-Asab M, Chen F, et al. Mechanical homeostasis is

altered in uterine leiomyoma. Am J Obstet Gynecol. 2008;198:474.e1–474.e11View In ArticleAbstractFull Text Full-Text PDF (1859 KB) Summary PDF (201 KB) CrossRef

Norian JM, Owen CM, Taboas J, Korecki C, Tuan R, Malik M, et al. Characterization of tissue biomechanics and mechanical signaling in uterine leiomyoma. Matrix Biol. 2012;31:57–65

View In ArticleCrossRefMalik M, Segars J, Catherino WH. Integrin β1 regulates leiomyoma cytoskeletal integrity and

growth. Matrix Biol. 2012;31:389–397View In ArticleCrossRef

Tsibris J, Segars J, Coppola D, Mane S, Wilbanks GD, O’Brien WF, et al. Insights from gene arrays on the development and growth regulation of uterine leiomyomata. Fertil Steril. 2002;78:114–121

View In ArticleAbstractFull Text Full-Text PDF (102 KB) CrossRefArslan AA, Gold LI, Mittal K, Suen TC, Belitskaya-Levy I, Tang MS, et al. Gene expression studies

provide clues to the pathogenesis of uterine leiomyoma: new evidence and a systematic review. Hum Reprod. 2005;20:852–863

View In ArticleMEDLINECrossRefAhn WS, Kim KW, Bae SM, Yoon JH, Lee JM, Namkoong SE, et al. Targeted cellular process

profiling approach for uterine leiomyoma using cDNA microarray, proteomics and gene ontology analysis. Int J Exp Pathol. 2003;84:267–279

View In ArticleMEDLINECrossRefCatherino W, Salama A, Potlog-Nahari C, Leppert P, Tsibris J, Segars J. Gene expression studies in

leiomyomata: new directions for research. Semin Reprod Med. 2004;22:83–90View In ArticleMEDLINECrossRef

Malik M, Catherino WH. Novel method to characterize primary cultures of leiomyoma and myometrium with the use of confirmatory biomarker gene arrays. Fertil Steril. 2007;87:1166–1172

View In ArticleAbstractFull Text Full-Text PDF (1374 KB) CrossRef

David AC, Sam M, Nichole MB, William WH, Arnold IC. Proteoglycans of uterine fibroids and keloid scars: similarity in their proteoglycan composition. Biochem J. 2012;443:361–368

View In ArticleCrossRefLeppert PC, Catherino WH, Segars JH. A new hypothesis about the origin of uterine fibroids based

on gene expression profiling with microarrays. Am J Obstet Gynecol. 2006;195:415–420View In ArticleAbstractFull Text Full-Text PDF (384 KB) CrossRef

Berto AGA, Oba SM, Michelacci YM, Sampaio LO. Galactosaminoglycans from normal myometrium and leiomyoma. Braz J Med Biol Res. 2001;34:633–637

View In ArticleRein MS, Barbieri RL, Welch W, Gleason RE, Caulfield JP, Friedman AJ. The concentrations of

collagen-associated amino acids are higher in GnRH agonist-treated uterine myomas. Obstet Gynecol. 1993;82:901–905

View In ArticleMEDLINEHjelm A, Ekman-Ordeberg G, Barchan K, Malmström A. Identification of the major proteoglycans

from human myometrium. Acta Obstet Gynecol Scand. 2001;80:1084–1090View In ArticleMEDLINECrossRef

Dou Q, Tarnuzzer RW, Williams RS, Schultz GS, Chegini N. Differential expression of matrix metalloproteinases and their tissue inhibitors in leiomyomata: a mechanism for gonadotrophin releasing hormone agonist-induced tumour regression. Mol Hum Reprod. 1997;3:1005–1014

View In ArticleMEDLINECrossRefBodner-Adler B, Bodner K, Kimberger O, Czerwenka K, Leodolter S, Mayerhofer K. Expression of

matrix metalloproteinases in patients with uterine smooth muscle tumors: an immunohistochemical analysis of MMP-1 and MMP-2 protein expression in leiomyoma, uterine smooth muscle tumor of uncertain malignant potential, and leiomyosarcoma. J Soc Gynecol Investig. 2004;11:182–186

View In ArticleMEDLINECrossRefWolanska M, Sobolewski K, Bańkowski E, Jaworski S. Matrix metalloproteinases of human

leiomyoma in various stages of tumor growth. Gynecol Obstet Invest. 2004;58:14–18View In ArticleMEDLINECrossRef

Bogusiewicz M, Stryjecka-Zimmer M, Postawski K, Jakimiuk AJ, Rechberger T. Activity of matrix metalloproteinase-2 and-9 and contents of their tissue inhibitors in uterine leiomyoma and corresponding myometrium. Gynecol Endocrinol. 2007;23:541–546

View In ArticleCrossRefMaybin JA, Critchley HOD, Jabbour HN. Inflammatory pathways in endometrial disorders. Mol

Cell Endocrinol. 2011;335:42–51View In ArticleCrossRef

Fujii S, Suzuki A, Matsumura N, Kanamori T, Shime H, Fukuhara K, et al. Fibroids: basic science and etiology. International Congress Series. Amsterdam: Elsevier; 2004;

View In ArticleKanamori T, Takakura K, Mandai M, Kariya M, Fukuhara K, Kusakari T, et al. PEP-19

overexpression in human uterine leiomyoma. Mol Hum Reprod. 2003;9:709–717View In ArticleMEDLINECrossRef

Fukuhara K, Kariya M, Kita M, Shime H, Kanamori T, Kosaka C, et al. Secreted frizzled related protein 1 is overexpressed in uterine leiomyomas, associated with a high estrogenic environment and unrelated to proliferative activity. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:1729–1736

View In ArticleCrossRefJabbour HN, Sales KJ, Catalano RD, Norman JE. Inflammatory pathways in female reproductive

health and disease. Reproduction. 2009;138:903–919View In Article

Eckes B, Colucci-Guyon E, Smola H, Nodder S, Babinet C, Krieg T, et al. Impaired wound healing in embryonic and adult mice lacking vimentin. J Cell Sci. 2000;113:2455–2462

View In ArticleWynn TA. Cellular and molecular mechanisms of fibrosis. J Pathol. 2007;214:199–210

View In ArticleCrossRefDesmouliere A, Darby IA, Gabbiani G. Normal and pathologic soft tissue remodeling: role of the

myofibroblast, with special emphasis on liver and kidney fibrosis. Lab Invest. 2003;83:1689–1707

View In ArticleMEDLINECrossRefGuarino M, Tosoni A, Nebuloni M. Direct contribution of epithelium to organ fibrosis: epithelial-

mesenchymal transition. Hum Pathol. 2009;40:1365–1376View In ArticleAbstractFull Text Full-Text PDF (2737 KB) CrossRef

Schiller M, Javelaud D, Mauviel A. TGF-beta-induced SMAD signaling and gene regulation: consequences for extracellular matrix remodeling and wound healing. J Dermatol Sci. 2004;35:83–92

View In ArticleAbstractFull Text Full-Text PDF (318 KB) CrossRefHinz B. Tissue stiffness, latent TGF-β1 Activation, and mechanical signal transduction:

implications for the pathogenesis and treatment of fibrosis. Curr Rheumatol Rep. 2009;11:120–126

View In ArticleOno M, Maruyama T, Masuda H, Kajitani T, Nagashima T, Arase T, et al. Side population in human

uterine myometrium displays phenotypic and functional characteristics of myometrial stem cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104:18700–18705

View In ArticleCrossRefChang HL, Senaratne TN, Zhang LH, Szotek PP, Stewart E, Dombkowski D, et al. Uterine

leiomyomas exhibit fewer stem/progenitor cell characteristics when compared with corresponding normal myometrium. Reprod Sci. 2010;17:158–167

View In ArticleCrossRefOno M, Qiang W, Serna VA, Yin P, Coon JS, Navarro A, et al. Role of stem cells in human uterine

leiomyoma growth. PloS one. 2012;7:e36935View In Article

Mas A, Cervelló I, Gil-Sanchis C, Faus A, Ferro J, Pellicer A, et al. Identification and characterization of the human leiomyoma side population as putative tumor-initiating cells. Fertil Steril. 2012;98:741–751.e6

View In ArticleAbstractFull Text Full-Text PDF (1787 KB) CrossRef

Feinberg EC, Larsen FW, Catherino WH, Zhang J, Armstrong AY. Comparison of assisted reproductive technology utilization and outcomes between Caucasian and African American patients in an equal-access-to-care setting. Fertil Steril. 2006;85:888–894

View In ArticleAbstractFull Text Full-Text PDF (111 KB) CrossRefEzzati M, Norian JM, Segars JH. Management of uterine fibroids in the patient pursuing assisted

reproductive technologies. Women’s Health. 2009;5:413–421View In Article

Levy G, Hill MJ, Beall S, Zarek SM, Segars JH, Catherino WH. Leiomyoma: genetics, assisted reproduction, pregnancy and therapeutic advances. J Assist Reprod Genet. 2012;29:703–712

View In ArticleCrossRefSalama SA, Kamel M, Christman G, Wang HQ, Fouad HM, Al-Hendy A. Gene therapy of uterine

leiomyoma: adenovirus-mediated herpes simplex virus thymidine kinase/ganciclovir treatment inhibits growth of human and rat leiomyoma cells in vitro and in a nude mouse model. Gynecol Obstet Invest. 2007;63:61–70

View In ArticleMEDLINECrossRefHassan M, Zhang D, Salama S, Hamada F, Arafa H, Fouad H, et al. Towards fibroid gene therapy:

adenovirus-mediated delivery of herpes simplex virus 1 thymidine kinase gene/ganciclovir shrinks uterine leiomyoma in the Eker rat model. Gynecol Obstet Invest. 2009;68:19–32

View In ArticleCrossRefHassan MH, Salama SA, Zhang D, Arafa HMM, Hamada F, Fouad H, et al. Gene therapy targeting

leiomyoma: adenovirus-mediated delivery of dominant-negative estrogen receptor gene shrinks uterine tumors in Eker rat model. Fertil Steril. 2010;93:239–250

View In ArticleAbstractFull Text Full-Text PDF (1238 KB) CrossRefShushan A, Rojansky N, Laufer N, Klein BY, Shlomai Z, Levitzki R, et al. The AG1478 tyrosine

kinase inhibitor is an effective suppressor of leiomyoma cell growth. Hum Reprod. 2004;19:1957–1967

View In ArticleMEDLINECrossRefShushan A, Ben-Bassat H, Mishani E, Laufer N, Klein BY, Rojansky N. Inhibition of leiomyoma cell

proliferation in vitro by genistein and the protein tyrosine kinase inhibitor TKS050. Fertil Steril. 2007;87:127–135

View In ArticleAbstractFull Text Full-Text PDF (900 KB) CrossRefLaping NJ, Everitt JI, Frazier KS, Burgert M, Portis MJ, Cadacio C, et al. Tumor-specific efficacy of

transforming growth factor-beta RI inhibition in Eker rats. Clin Cancer Res. 2007;13:3087–3099

View In ArticleMEDLINECrossRefLee BS, Margolin SB, Nowak RA. Pirfenidone: a novel pharmacological agent that inhibits

leiomyoma cell proliferation and collagen production. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:219–223

View In ArticleCrossRefCatherino WH, Malik M, Driggers P, Chappel S, Segars J, Davis J. Novel, orally active selective

progesterone receptor modulator CP8947 inhibits leiomyoma cell proliferation without adversely affecting endometrium or myometrium. J Steroid Biochem Mol Biol. 2010;122:279–286

View In ArticleCrossRefZhang C, Wen Z, Li J, Li C, Shi M, Yang G, et al. Inhibition of proliferation and transforming

growth factor ss3 protein expression by peroxisome proliferators-activated receptor gamma ligands in human uterine leiomyoma cells. Chin Med J (Engl). 2008;121:166–171

View In ArticleKim BY, Cho CH, Song DK, Mun KC, Suh SI, Kim SP, et al. Ciglitizone inhibits cell proliferation

in human uterine leiomyoma via activation of store-operated Ca2+ channels. Am J Physiol Cell Physiol. 2005;288:C389–C395

View In ArticleMEDLINECrossRefGrudzien MM, Low PS, Manning PC, Arredondo M, Belton RJ, Nowak RA. The antifibrotic drug

halofuginone inhibits proliferation and collagen production by human leiomyoma and myometrial smooth muscle cells. Fertil Steril. 2010;93:1290–1298

View In ArticleAbstractFull Text Full-Text PDF (810 KB) CrossRefShime H, Kariya M, Orii A, Momma C, Kanamori T, Fukuhara K, et al. Tranilast inhibits the

proliferation of uterine leiomyoma cells in vitro through G1 arrest associated with the induction of p21waf1 and p53. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:5610–5617

View In ArticleCrossRefIslam MS, Protic O, Stortoni P, Giannubilo S, Ciavattini A, Lamanna P, et al. Antiproliferative effect

of tranilast on human myometrial and leiomyoma cells. Biol Biomed Rep. 2012;2:321–327View In Article

Boettger-Tong HL, Stancel GM. Retinoic acid inhibits estrogen-induced uterine stromal and myometrial cell proliferation. Endocrinology. 1995;136:2975–2983

View In ArticleMEDLINECrossRefMalik M, Webb J, Catherino WH. Retinoic acid treatment of human leiomyoma cells transformed

the cell phenotype to one strongly resembling myometrial cells. Clin Endocrinol (Oxf). 2008;69:462–470

View In ArticleCrossRefMason HR, Nowak RA, Morton CC, Castellot JJ. Heparin inhibits the motility and proliferation of

human myometrial and leiomyoma smooth muscle cells. Am J Pathol. 2003;162:1895–1904View In ArticleAbstractFull Text Full-Text PDF (819 KB) CrossRef

Kim D, Ramachandran S, Baek S, Kwon SH, Kwon KY, Cha SD, et al. Induction of growth inhibition and apoptosis in human uterine leiomyoma cells by isoliquiritigenin. Reprod Sci. 2008;15:552–558

View In ArticleCrossRefMalik M, Britten J, Driggers P, Payson M, Segars JH, Catherino WH. Curcumin, a nutritional

supplement with antineoplastic activity, selectively inhibits leiomyoma growth. Fertil Steril. 2007;88:S217

View In ArticleFull Text Full-Text PDF (44 KB) CrossRefTsuiji K, Takeda T, Li B, Wakabayashi A, Kondo A, Kimura T, et al. Inhibitory effect of curcumin

on uterine leiomyoma cell proliferation. Gynecol Endocrinol. 2011;27:512–517View In ArticleCrossRef

Bläuer M, Rovio PH, Ylikomi T, Heinonen PK. Vitamin D inhibits myometrial and leiomyoma cell proliferation in vitro. Fertil Steril. 2009;91:1919–1925

View In ArticleAbstractFull Text Full-Text PDF (311 KB) CrossRefSharan C, Halder SK, Thota C, Jaleel T, Nair S, Al-Hendy A. Vitamin D inhibits proliferation of

human uterine leiomyoma cells via catechol-O-methyltransferase. Fertil Steril. 2011;95:247–253

View In ArticleAbstractFull Text Full-Text PDF (661 KB) CrossRefHalder SK, Sharan C, Al-Hendy A. 1,25-dihydroxyvitamin D3 treatment shrinks uterine

leiomyoma tumors in the Eker rat model. Biol Reprod. 2012;86:116View In ArticleCrossRef

Nesby-O’Dell S, Scanlon KS, Cogswell ME, Gillespie C, Hollis BW, Looker AC, et al. Hypovitaminosis D prevalence and determinants among African American and white women of reproductive age: third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988–1994. Am J Clin Nutr. 2002;76:187–192

View In ArticleMEDLINEHalder SK, Goodwin JS, Al-Hendy A. 1,25-Dihydroxyvitamin D reduces TGF-β3-induced fibrosis-

related gene expression in human uterine leiomyoma cells. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:E754–E762

View In ArticleCrossRefZhang D, Al-Hendy M, Richard-Davis G, Montgomery-Rice V, Rajaratnam V, Al-Hendy A.

Antiproliferative and proapoptotic effects of epigallocatechin gallate on human leiomyoma cells. Fertil Steril. 2010;94:1887–1893

View In ArticleAbstractFull Text Full-Text PDF (1007 KB) CrossRefZhang D, Al-Hendy M, Richard-Davis G, Montgomery-Rice V, Sharan C, Rajaratnam V, et al. Green

tea extract inhibits proliferation of uterine leiomyoma cells in vitro and in nude mice. Am J Obstet Gynecol. 2010;202:289.e1–289.e9