Hubungan Struktur-Aktivitas Obat Analgetika2

Hubungan Struktur-Aktivitas Obat Analgetika

1 Bayu Mario

HUBUNGAN STRUKTUR AKTIFITAS OBAT ANALGETIKA

Analgetika adalah senyawa yang dapat menekan fungsi Sistem saraf pusat secara selektif, digunakan

untuk mengurangi rasa nyeri tanpa mempengaruhi kesadaran. Analgetika bekerja dengan meningkatkan

nilai ambang prespsi rasa sakit. (Siswandono dan Soekardjo 2008)

Berdasarkan mekanisme kerja pada tingkat molekul analgetika dibagi menjadi dua golongan yaitu

analgetika narkotik dan analgetika non narkotik. (Siswandono dan Soekardjo 2008)

ANALGETIKA NARKOTIK

Analgetika narkotik adalah senyawa yang dapat menekan Sistem saraf pusat secara selektif, digunakan

untuk mengurangi rasa nyeri yang disebabkan oleh penyakit kanker, serangan jantung akut, sesudah

operasa dan kolik usus atau ginjal. Analgetika narkotik sering pula digunakan untuk pramedikasi anastesi,

bersama-sama dengan atropine, untuk mengontrol sekresi. (Siswandono dan Soekardjo 2008)

Aktivitas analgetika narkotik jauh lebih besar dibandingkan aktifitas analgetika non narkotik sehingga

disebut juga analgetika kuat. Golongan ini pada umumnya menimbulkan euforia sehingga banyak

disalahgunakan. (Siswandono dan Soekardjo 2008)

Pemberian obat secara terus-menerus menimbulkan ketergantungan fisik dan mental atau kecanduan,

dan efek ini terjadi secara cepat. Penghentian secara tiba-tiba dapat menyebabkan sindrom abstinence

atau gejala withdrawal. Kelebihan dosis dapat menyebabkan kematian katena terjadi depresi pernafasan.

(Siswandono dan Soekardjo 2008)

Mekanisme kerja analgetika narkotik

Efek analgesik dihasilkan oleh adanya pengikatan obat dengan sisi reseptor khas pada sel dalam otak dan

spinal chord. Rangsangan reseptor juga menimbulkan efek euforia dan rasa mengantuk. (Siswandono dan

Soekardjo 2008)

Menurut Beckett dan Casy, reseptor turunan morfin mempunyai tiga sisi yang sangat penting untuk

timbulnya aktifitas analgesik, yaitu :

1. Struktur bidang datar, yang mengikat cicin

aromatik obat melalui ikatan van der Waals.

2. Tempat anionic yang mampu berinteraksi

dengan pusat muatan positif obat.

3. Lubang dengan orientasi yang sesuai untuk

menampung bidang -CH2-CH2- dari proyeksi

cincin piperidin, yang terletak di depan bidang

yang mengandung cincin aromatik dan pusat

dasar.

Berdasarkan struktur kimianya analgetika narkotik dibagi menjadi empat kelompok yaitu turunan morfin,

tirinan fenilpiperidin (meperidin), turunan difenilpropilamin (metadon) dan turunan lain-lain.


2 Bayu Mario

A. Turunan Morfin

Morfin didapat dari opium, yaitu getah kering tanaman Papaver somniferum. Opium mengandung

tidak kurang dari 25 alkaloida, antara lain adalah morfin, kodein, noskapin, papaverin, tebain dan

narsein. (Siswandono dan Soekardjo 2008)

Selain efek analgesik, turunan morfin juga menimbulkan euforia sehingga banyak disalahgunakan.

Oleh karena itu distribusi turunan morfin dikontrol secara ketat oleh pemerintah. Karena turunan

morfin menimbulkan efek kecanduan, yang terjadi secara cepat, maka dicari turunan atau analognya,

yang masih mempunyai efek analgesik tetapi efek kecanduannya lebih rendah. (Siswandono dan

Soekardjo 2008)

Hubungan struktur dan aktivitas

Hubungan struktur-aktivitas turunan morfin dijelaskan sebagai berikut:

Fenolik OH

Metilasi gugus fenolik OH dari morfin akan mengakibatkan penurunan aktivitas analgesik secara

drastis. Gugus fenolik bebas adalah sangat krusial untuk aktivitas analgesik (Patrick, 1995)

Metilasi gugus hidroksil fenol menurunkan aktivitas analgesik

Struktur umum turunan morfin


3 Bayu Mario

Alkohol

Penutupan atau penghilangan gugus alkohol tidak akan menimbulkan penurunan efek analgesik dan

pada kenyataannya malah sering menghasilkan efek yang berlawanan. Peningkatan aktivitas lebih

disebabkan oleh sifat farmakodinamik dibandingkan dengan afinitasnya dengan reseptor analgesik.

Dengan kata lain, lebih ditentukan oleh berapa banyak obat yang mencapai reseptor, bukan seberapa

terikat dengan reseptor (Patrick, 1995)

Analog morfin menunjukkan kemampuan untuk mencapai reseptor lebih efisien dibandingkan dengan

morfin itu sendiri. Hal ini disebabkan karena reseptor analgesik terletak di otak dan untuk mencapai

otak, obat harus melewati sawar darah otak. Dalam rangka untuk mencapai otak, maka terlebih

dahulu harus melewati barier ini. Mengingat barier tersebut adalah lemak maka senyawa yang

bersifat polar akan kesulitan menembus membran. Morfin memiliki tiga gugus polar (fenol, alkohol

dan, amin) sedangkan analognya telah kehilangan gugus polar alkohol atau ditutupi dengan gugus

alkil atau asil. Dengan demikian maka analog morfin akan lebih mudah masuk ke otak dan

terakumulasi pada sisi reseptor dalam jumlah yang lebih besar sehingga aktivitas analgesiknya juga

lebih besar (Patrick, 1995)

Ikatan Rangkap C7 dan C8

Hidrogenasi ikatan rangkap C7-C8 dapat menghasilkan efek yang sama atau lebih tinggi dibanding

morfin. (Siswandono dan Soekardjo , 2008)

Beberapa analog termasuk dihidromorfin menunjukkan bahwa ikatan rangkap tidak penting untuk

aktivitas analgesik (Patrick, 1995)

R Analgesik v morfin

Me Heterokodein 5x

Et 6-ethylmorphine Efek meningkat

Acetyl 6-Acethylmorphine 4x

R1 R2 v morfin

H OH Efek dapat meningkat atau

sama saja H H

Ketone Ketone

Efek kehilangan gugus hidroksil alkohol pada aktifitas analgesik

Dihyrdoksimorphine


4 Bayu Mario

Gugus N-Metil

Atom nitrogen dari morfin akan terionisasi ketika berikatan dengan reseptor. Penggantian gugus

N-metil dengan proton mengurangi aktivitas analgesik tetapi tidak menghilangkannnya. Gugus N-H

lebih polar dibandingkan dengan gugus N-metil tersier sehingga menyulitkannya dalam menembus

sawar darah otak akibatnya akan menurunkan aktivitas analgesik. Hal ini menunjukkan bahwa

substitusi N-metil tidak terlalu signifikan untuk aktivitas analgesik. Sedangkan penghilangan atom N

akan menyebabkan hilangnya aktivitas (Patrick, 1995)

Cincin Aromatik

Cincin aromatik memegang peranan penting dimana jika senyawa tidak memiliki cincin aromatik tidak

akan menghasilkan aktivitas analgesik. Cincin Aromatik dan nitrogen merupakan dua struktur yang

umum ditemukan dalam aktivitas analgesik opioid. Cincin Aromatik dan nitrogen dasar adalah

komponen penting dalam efek untuk µ agonis, akan tetapi jika hanya kedua komponen ini saja, tidak

akan cukup juga untuk menghasilkan aktivitas, sehingga penambahan gugus farmakofor diperlukan.

Substitusi pada cincin aromatik juga akan mengurangi aktivitas analgesik (Patrick, 1995).

Jembatan Eter

Pemecahan jembatan eter antara C4 dan C5 akan munurunkan aktivitas (Siswandono dan Soekardjo,

2008).

X Aktifitas Analgesik dibanding morfin

NH Normorphine 25%

Me N+ O

N-Oxydemorphine 0%

Me N+ Me

Quatemary Salt 0%


5 Bayu Mario

Stereokimia

Morfin adalah molekul asimetrik yang mengandung beberapa pusat kiral dan secara alami sebagai

enansiomer tunggal. Ketika morfin pertama kali disintesis, dibuat sebagai sebuah rasemat dari

campuran enansiomer alami dan bagian mirror-nya. Ini selanjutnya dipisahkan dan “Unnatural”

morfin dites aktivitas analgesiknya dimana hasilnya tidak menunjukkan aktivitas (Patrick, 1995)

Hal ini disebabkan karena interaksi dengan reseptornya dimana telah diidentifikasi bahwa setidaknya

ada tiga interaksi penting melibatkan fenol, cincin aromatik dan amida pada morfin. Reseptor

mempunyai gugus ikatan komplemen yang ditempatkan sedemikian rupa sehingga mampu

berinteraksi dengan ketiga gugus tadi. Sedangkan pada “Unnatural” morfin hanya dapt terjadi satu

interaksi resptor dalam sekali waktu (Patrick, 1995)

Epimerization pusat kiral tunggal seperti posisi 14 tidak juga menguntungkan, karena perubahan

stereokimia di bahkan satu pusat kiral dapat mengakibatkan perubahan bentuk yang drastis, sehingga

mustahil bagi molekul untuk berikatan dengan reseptor analgesik (Patrick, 1995).

‘Unnatural’ Morphine, mirror image no analgesic activity

3-interaksi pada reseptor Hanya 1-interaksi pada reseptor (Gugus –OH tersembunyi di belakang diagram)

Perbandingan morfin dan unnatural morfin


6 Bayu Mario

Penghilangan Cincin E

Penghilangan cincin E akan mengakibatkan kehilangan seluruh aktivitas, hal ini menunjukkan

pentingnya nitrogen untuk aktivitas analgesik (Patrick, 1995).

Jenis ikatan

Van der Waals

Ikatan Hidrogen

Ikatan Ion

Aktifitas analgesik 10% Morfin

: Epimerization of a single chiral centre

: Gugus fungsi yang penting dalam ikatan morfin dengan reseptor

Struktur morfin


7 Bayu Mario

Penghilangan Cincin D

Penghilangan jembatan oksigen memberikan serangkaian senyawa yang disebut morphinan yang

memiliki aktivitas analgesik yang bermanfaat. Ini menunjukkan bahwa jembatan oksigen tidak terlalu

penting (Patrick, 1995).

Pembukaan Cincin C dan D

Pembukaan kedua cincin ini akan menghasilkan gugus senyawa yang dinamakan benzomorphan yang

mempertahankan aktivitas analgesik. Hal ini menandakan bahwa cincin C dan D tidak penting untuk

aktivitas analgesik (Patrick, 1995).

N-Metilmorfinan

20% aktivitas morfin

20% aktivitas morfin

Levopropanol

5x lebih poten dari morfin

Levallorphan

Antagonis yang poten

15x lebih poten dari

morfin

Metazocene

Potensi sama dengan morfin

Penazocene

4x lebih poten dari morfin

Pentazocine

33% aktivitas morfin, durasi

singkat, adiksi rendah

Bremazocine


8 Bayu Mario

Penghilangan cincin B,C, dan D

Penghilangan cincin B,C, dan D akan menghasilkan senyawa 4-phenylpiperidine yang memiliki

aktivitas analgesik. Hal ini menunjukkan bahwa cincin B,C dan D tidak penting untuk aktivitas analgesik

(Patrick, 1995)

Penghilangan cincin B,C,D,dan E

Penghilangan cincin B,C,D dan E akan menghasilkan senyawa analgesik yaitu metadon (Patrick, 1995).

Sementara Cincin Piperidin pada metadon akan terbentuk dalam larutan atau cairan tubuh akibat

gaya tarik menarik dipol-dipol.

Hubungan struktur-aktifitas lain

a. Eterifikasi dan esterifikasi gugus hidroksil fenol akan menurunkan aktivitas analgesik.

b. Eterifikasi, esterifikasi, oksidasi atau penggantian gugus hidroksil alkohol dengan halogen atau

hidrogen dapat meningkatkan aktivitas analgesik.

c. Perubahan gugus hidroksil alkohol dari posisi 6 ke posisi 8 menurunkan aktivitas analgesik.

d. Pengubahan konfigurasi hidroksil pada C6 dapat meningkatkan aktivitas analgesik.

e. Hidrogenasi ikatan rangkap c7-C8 dapat menghasilkan efek yang sama atau lebih tinggi.

f. Substansi pada cincin aromatik akan mengurangi aktivitas analgesik.

g. Pemecahan jembatan eter antara C4 dan C5 menurunkan aktivitas.

h. Pembukaan cincin piperidin menyebabkan penurunan aktivitas.

(Siswandono dan Soekardjo, 2008)

Gugus Modifikasi Nama obat Aktifitas Analgesik

Hidroksil Fenol

-OH -OCH3 -OCH2CH3

Kodein Etilmorfin

15 +antibatuk 10+kemosis

HIdroksi Alkohol -OH -OCH3 -OCH2CH3 -OCOCH3 =O

Heterokodein

Asetilmorfin Morfinon

500 240 420 37

Alisiklik tidak jenuh CH=CH- -CH2-CH2- Dihidromorfin 120

Meperidin (petidin) 20%

aktivitas morfin Ketobemidone

4-phenyl piperidines


9 Bayu Mario

Jembatan eter =C-O-CH- =C-OH H2C- 13

N-Tersier N-CH3 N-H N-R(alil, propil, isobutil) N-CH2CH2-

Normorfin 5 Antagonis morfin

1400

Substitusi lain NH2 (pada posisi 2) Cl/Br (pada posisi 1) CH3 (pada posisi 6)

Aktifitas turun 50

280

B. Turunan Meperidin

Meskipun strukturnya tidak berhubungan dengan struktur morfin tetapi masih menunjukkan kemiripan

karena mempunyai pusat atom C kuartener, rantai etilen, gugus N-tersier dan cincin aromatik sehingga

dapat berinteraksi dengan reseptor analgesik. (Siswandono dan Soekardjo, 2008)

C. Turunan Metadon

Turunan metadon bersifat optis aktif dan biasanya digunakan dalam bentuk garam HCl. Meskipun tidak

mempunyai cincin piperidin, seperti pada turunan morfin atau meperidin, tetapi turunan metadondapat

membentuk cincin bila dalam lartan atau cairan tubuh. Hal ini disebabkan karena ada daya tarik –menarik

dipol-dipol antara basa N dengan gugus karboksil.

R1 R2 Nama Obat Isomer garam Aktivitas analgesik

COC2H5 -CH2-C-H-N(CH3)2

CH3

Metadon HCl 1

COC2H5 -CH-CH-N(CH3)2

CH3

Levanon bitartrat 1,9

COC2H5 -CH2-CH2-N(CH3)2 Normetadon α, (±), HCl 1,3

CHC2H5OCOCH3

-CH2-CH-N(CH3)2

CH3

Asetilmetadol ß, (±), HCl 2,3

OCOC2H5 -CH-CH2-N(CH3)2

CH3

Propoksifen ±HCl 0,21



10 Bayu Mario

Contoh:

a. Metadon, mempunyai aktivitas analgesik 2 kali morfin dan 10 kali meperidin. Levanon

adalah isomer levo metadon, tidak menimbulkan euforia seperti morfin dan dianjurkan

sebagai obat pengganti morfin untuk pengobatan kecanduan.

b. Propoksifen, yang aktif sebagai analgesik adalah bentuk isomer α (+). Bentuk isomer

α(-) dan β-diastereoisomer aktivitas analgesiknya rendah. α (-) Propoksifen mempunyai

efek antibatuk yang cukup besar. Aktivitas analgesik α (+) propoksifen kira-kira sama

dengan kodein, dengan efek samping lebih rendah. α (+) propoksifen digunakan untuk

menekan efek gejala withdrawal morfin dan sebagai analgesik nyeri gigi. Berbeda dengan

efek analgesik narkotik yang lain, α (+) propoksifen tidak mempunyai efek antidiare,

antibatuk dan antipiretik. (Siswandono dan Soekardjo, 2008)

ANALGETIKA NON NARKOTIK

Analgetika non narkotik digunakan untuk mengurangi rasa sakit yang ringan sampai moderat sehingga

sering disebut analgetika ringan, juga menurunkan suhu badan pada keadaan panas badan yang tinggi

dan sebagai antiradang untuk pengobatan rematik. Analgetika non narkotik bekerja pada perifer dan

sentral sistem saraf pusat. Berdasarkan struktur kimianya analgetika non narkotik dibagi menjadi dua

kelompok yaitu analgetik-antipiretik dan obat antiradang bukan steroid (Non Steroid antiinflamatory

Drugs = NSAID) (Siswandono dan Soekardjo, 2008).

Mekanisme Kerja

Analgesik

Analgetika non narkotik menimbulkan efek analgesik dengan cara menghambat secara langsung dan

selektif enzim-enzim pada Sistem saraf pusat yang mengkatalis biosintesis prostaglandin, seperti

siklooksigenase, sehingga mencegah sensitisasi reseptor rasa sakit oleh mediator-mediator rasa sakit,

seperti baradikinin, histamin, serotonin, prostasiklin, prostaglandin, ion-ion hidrogen dan kalium, yang

dapat merangsang rasa sakit secara mekanis atau kimiawi (Siswandono dan Soekardjo, 2008).

Antipiretik

Analgetika non narkotik menimbulkan kerja antipiretik dengan meningkatkan eliminasi panas, pada

penderita dengan suhu badan tinggi, dengan cara menimbulkan dilatasi buluh darah perifer dan mobilisasi

air sehingga terjadi pengenceran darah dan pengeluaran keringat (Siswandono dan Soekardjo, 2008).

Antiradang

Analgetika non narkotik menimbulkan efek antiradang dengan menghambat biosintesis dan pengeluaran

prostaglandin dengan cara memblok secara terpulihkan enzim siklooksigenase sehingga menurunkan

gejala keradangan. Mekanisme lain adalah menghambat enzim-enzim yang terlibat pada biosintesis

mukopolisakarida dan glikoprotein, meningkatkan pergantian jaringa kolagen dengan memperbaiki

jaringan penghubung dan mencegah pengeluaran enzim-enzim lisosom melalui stabilisasi membran yang

terkena radang (Siswandono dan Soekardjo, 2008).


11 Bayu Mario

Penggolongan

Analgetik-Antipiretika

Obat golongan ini digunakan untuk pengobatan simptomatik, yaitu hanya meringankan gejala penyakit

tidak menyembuhkan atau menghilangkan penyebab penyakit Berdasarkan struktur kimianya obat

analgetik-antipiretika dibagi menjadi dua kelompok yaitu turunan anilin adan para-aminifenol, dan

turunan 5-pirazolon. (Siswandono dan Soekardjo, 2008)

Turunan Anilin dan para-Aminofenol

Turunan anilin dan p-aminofenol, seperti asetaminofen, asetanilid, dan fanasetin, mempunyai aktivitas

analgesik-antipiretik sebanding dengan aspirin, tapi tidak memiliki efek anti inflamasi dan antirematik.

Turunan ini digunakan untuk mengurangi rasa nyeri kepala dan nyeri pada otot atau sendi, dan obat

penurun panas yang cukup baik. Efek samping yang ditimbulkan antara lain adalah methemoglobin dan

hepatotoksik.

Hubungan struktur-aktivitas

1) Anilin mempunyai efek antipiretik cukup tinggi tetapi toksisitasnya juga besar karena

menimbulkan methemoglobin, suatu bentuk hemoglobin yang tidak dapat berfungsi sebagai

pembawa oksigen.

2) Substitusi pada gugus amino mengurangi sifat kebasaan dan dapat menurunkan aktivitas dan

toksisitasnya. Asetilasi gugus amino (asetanilid) dapat menurunkan toksisitasnya, pada dosis

terapi relatif aman tetapi pada dosis yang lebih besar menyebabkan pembentukan

methemoglobin dan mempengaruhi jantung. Homolog yang lebih tinggi dari asetanilid

mempunyai kelarutan dalam air sangat rendah sehingga efek analgesik dan antipiretiknya juga

rendah.

3) Turunan aromatik dari asetanilid, seperti benzenanilid, sukar larut dalam air, tidak dapat dibawa

oleh cairan tubuh ke reseptor sehingga tidak menimbulkan efek analgesik, sedang salisilanilid

sendiri walaupun tidak mempunyai efek analgesik tetapi dapat digunakan sebagai antijamur.

4) Para-aminifenol adalah produk metabolic dari anilin, toksisitasnya lebih rendah disbanding anilin

dan turunan orto dan meta, tetapi masih terlalu toksik untuk langsung digunakan sebagai oat

sehingga perlu dilakukan modifikasi struktur untuk mengurangi toksisitasnya.

5) Asetilasi gugus amino dari para-aminofenol (asetaminofen) akan menurunkan toksisitasnya,

pada dosis terapi relatif aman tetapi pada dosis yang lebih besar dan pada pemakaian jangka

panjang dapat menyebabkan methemoglobin dan kerusakan hati.

6) Eterifikasi gugus hidroksi dari para-aminofenol dengan gugus metil (anisidin) dan etil (fenetidin)

meningkatkan aktivitas analgesik tetapi karena mengandung gugus amino bebas maka

pembentukan methemoglobin akan meningkat.

7) Pemasukan gugus yang bersifat polar, seperti gugus karboksilat dan sulfonat, ke inti benzene

akan menghilangkan aktivitas analgesik.

8) Etil eter dari asetaminofen (fenasentin) mempunyai aktivitas analgesik cukup tinggi, tetapi pada

penggunaan jangka panjang menyebabkan methemoglobin, kerusakan ginjal dan bersifat

karsinogenik sehingga obat ini dilarang di Indonesia.

9) Ester salisil dari asetaminofen (fenetsal) dapat mengurangi toksisitas dan meningkatkan aktivitas

analgesik. (Siswandono dan Soekardjo, 2008)


12 Bayu Mario

Turunan 5-Pirazolon

Turunan 5-pirazolon, seperti antipirin, amidopirin, dan metampiron mempunyai aktifitas analgesik-

antipiretik dan antirematik serupa dengan aspirin. Turunan ini digunakan untuk mengurangi rasa sakit

pada keadaan nyeri kepala, nyeri pada spasma usus, ginjal, saluran empedu dan usus, neuralgia, migraine,

dismenore, nyeri gigi dan nyeri pada rematik. Efek sampinga yang ditimbulkan oleh turunan 5-pirazolon

adalah agranulositosis yang dalam beberapa kasus dapat berakibat fatal. (Siswandono dan Soekardjo,

2008)

Anti Radang Bukan Steroid

Berdasarkan struktur kimianya obat antiradang bukan steroid dibagi menjadi tujuh kelompok yaitu

turunan salisilat, turunan 5-pirazolidindion, turunan asam N-arilantranilat, turunan salisilat, turunan

heteroarilasetat, turunan oksikam dan turunan lain-lain. (Siswandono dan Soekardjo, 2008)

Turunan asam salisilat

Asam salisilat memiliki aktivitas analgesik antipiretik dan antirematik, tetapi tidak digunakan secara oral

karena terlalu toksik. Yang banyak digunakan sebagai analgesik anti piretik adalah senyawa turunannya.

Turunan asam salisilat digunakan untuk mengurangi rasa nyeri pada kepala, nyeri otot dan nyeri yang

berhubungan dengan rematik. Kurang efektif untuk mengurangi nyeri pada gigi, dismenore, dan nyeri

pada kanker, tidak efektif untuk mengurangi nyeri pada kram, kolik dan migrain, turunan asam salisilat

mempunyai efek samping mengiritasi lambung. Iritasi lambung yang akut kemungkinan berhubungan

dengan gugus karboksilat yang bersifat asam, sedangkan iritasi kronik kemungkinan disebabkan oleh

penghambatan pembentukan prostaglandin E1 dan E2, yaitu suatu senyawa yang dapat meningkatkan

vasodilatasi mukosa lambung, sehingga terjadi peningkatan sekresi asam lambung dan vasokonstriksi

mukosa lambung, yang menyebabkan nekrosis iskemik dan kerusakan mukosa lambung. (Siswandono dan

Soekardjo, 2008)

Untuk meningkatkan aktivitas analgesik-antipiretik dan menurunkan efek samping, modifikasi struktur

turunan asam saisilat telah dilakukan melalui empat jalan, yaitu:

1. Mengubah gugus karboksil melalui pembentukan garam, ester atau amida. Turunan tipe ini

memiliki efek antipiretik rendah dan lebih banyak untuk penggunaan setempat sebagai

counterirritant dan obat gosok karena di absorbs dengan baik melalui kulit.

Contoh: metilsalisilat, asetaminosasol, natrium salisilat, kolin salisilat, magnesium salisilat dan

salisilamid.

2. Substitusi pada gugus hidroksil, Contoh : asam asetil salisilat ( aspirin ) dan salsalat.

3. Modifikasi pada gugus karboksil dan hidroksil. Modifikasi ini berdasarkan pada prinsip salol, dan

pada in vivo senyawa di hidrolisis menjadi aspirin.

4. Memasukan gugus hidroksil atau gugus yang lain pada cincin aromatik atau mengubah gugus-

gugus fungsional. Contoh : flufensial, diflunisal dan meseklazon.


Hubungan struktur-aktivitas turunan asam salisilat

1) Senyawa yang aktif sebagai antiradang adalah anion salisilat. Gugus karboksilat penting untuk

aktivitas dan letak gugus hidroksil harus berdekatan dengannya.

2) Turunan halogen, seperti asam 5-klorsalisilat, dapat meningkatkan aktivitas tetapi

menimbulkan toksisitas lebih besar.

3) Adanya gugus amino pada posisi 4 akan menghilangkan aktivitas.


13 Bayu Mario

4) Pemasukan gugus metil pada posisi 3 menyebabkan metabolisme atau hidrolisis gugus asetil

menjadi lebih lambat sehingga masa kerja obat menjadi lebih panjang.

5) Adanya gugus aril yang bersifat hidrofob pada posisi 5 dapat meningkatkan aktivitas.

6) Adanya gugus difluorofenil pada posisi meta dari gugus karboksilat (diflunisal) dapat

meningkatkan aktivitas analgesik, memperpanjang masa kerja obat dan menghilangkan efek

samping, seperti iritasi saluran cerna dan peningkatan waktu pembekuan darah.

7) Efek iritasi dari aspirin dihubungkan dengan gugus karboksilat. Esterifikasi gugus karboksil akan

menurunkan efek iritasi tersebut. Karbetil salisilat adalah ester karbonat dari etil salisilat, ester

ini tidak menimbulkan iritasi lambung dan tidak berasa.


Turunan 5-Pirazolidindion

Turunan 5-Pirazolidindion, seperti fenilbutazon dan oksifenbutazon, adalah antiradang non steroid yang

banyak digunakan untuk meringankan rasa nyeri yang berhubungan dengan rematik, penyakit pirai pada

sakit persendian. Turunan ini menimbulkan efek samping agranulositosis yang cukup besar dan iritasi

lambung. (Siswandono dan Soekardjo, 2008)

Turunan Asam N-Arilantranilat

Asam antranilat adalah analog nitrogen dari asam salisilat. Turunan Asam N-Arilantranilat digunakan

sebagai antiradang pada pengobatan rematik, dan sebagai analgesik untuk mengurangi rasa nyeri yang

ringan dan moderat. Turunan ini menimbulkan efek samping san iritasi saluran cerna, mual, diare, nyeri

abdominal, anemia, agranulositosis dan trombositopenia. (Siswandono dan Soekardjo, 2008)

Hubungan struktur aktivitas

1) Turunan asam N-antranilat mempunyai aktivitas yang lebih tinggi bila pada cincin benzene

yang terikat atom N mempunyai substituen-substituen pada posisi 2,3, dan 6

2) Yang aktif adalah turunan senyawa 2,3-disubstitusi. Hal ini menunjukkan bahwa senyawa

mempunyai aktivitas yang lebih besar apabila gugus-gugus pada N-aril berada di luar

koplanaritas asam antranilat. Struktur tidak planar tersebut sesuai dengan tempat reseptor

hipotetik antiradang. Contoh: adanya substituen orto-metil pada asam mefenamat dan orto-

klor pada asam meklofenamat akan meningkatkan aktivitas analgesik

3) Penggantian atom N pada asam antranilat dengan gugus-gugus isosterik seperti O,S, dan CH2

dapat menurunkan aktivitas.



14 Bayu Mario

DAFTAR PUSTAKA

Patrick, Graham. 1995. An Introductin To Medicinal Chemistry. New York: Oxford University

Press.

Siswandono dan B. Soekardjo. 2008. Kimia Medisinal edisi ke-2. Surabaya: Airlangga University

Press.

Hubungan Struktur-Aktivitas Obat Analgetika2

Documents

Transcript of Hubungan Struktur-Aktivitas Obat Analgetika2