HUBUNGAN STRUKTUR,KELARUTAN DAN AKTIVITAS BIOLOGI OBAT

Kelompok 6Citra Reza APP1110102000028Hadi Qudsi1110102000066Khalida Handayani1110102000008Liana Puspita1110102000072Nirmala Kasih1110102000042Widya Larasaty11092000016

Gugus hidrofilik dan lipofilikSifat kelarutan pada umumnya berhubungan dengan kelarutan senyawa dalam media yang berbeda dan bervariasi diantara dua hal yang ekstrem,yaitu pelarut polar seperti air,dan pelarut non-polar seperti lemak.sifat hidrofilik atau lipofobik berhubungan dengan kelarutan dalam air,sedang sifat lipofilik atau hidrofobik berhubungan dengan kelarutan dalam lemak.Gugug-gugus yang dapat meningkatkan kelarutan molekul dalam air disebut gugus hidrofilik (lipofobik atau polar),sedang gugus yang dapat meningkatkan kelarutan molekul dalam lemak disebut gugus lipofilik ( hidrofobik atau nonpolar).

Contoh gugus hidrofilik dan lipofilik

SifatGugus Hidrofilik (makin ke kanan makin menurun )Kuat -OSO2ONa, -COONa, -SO2Na, -OSO2HSedang -OH, -SH, -O-, =C=O, -CHO, -NH2, -NHR, NR2, -CN, -CNS, -COOH, -COOR, -OPO3H2, -OS2O2HIkatan tak jenuh-CCH, -CH=CH2LipofilikRantai hidrokarbon alifatik,alkil,aril,hidrokarbon polisiklik

Lanjutan Gugus halogen mempunyai sifat yang khas,walaupun mempunyai efek elektronegatif relatif kuat tetapi bila disubstitusikan pada cincin aromatik akan bersifat lipofilik.substitusi pada rantai alifatik gugus -I,-Br,-Cl akan bersifat lipofilik,sedang gugus F bersifat hidrofilik.

Hubungan sifat hidrofilik dan lipofilikGugus Hidrofilik (lipofibik/polar) gugus yg dpt meningatkan kelarutan molekul dalam airGugus lipofilik (hidrofobik/non polar) gugus yg dpt meningkatkan kelarutan molekul dalam lemak

Senyawa Hidrofilik

Kelarutan berhubungan dengan aktivitas biologis dr senyawa seri homologKelarutan berhubungan erat dgn proses absorpsi obatAbsorpsi obat penting untuk intensitas aktivitas biologis suatu obat Seri homolog = kelarutan = absorpsi obat = intesitas biologis obatAKTIVITAS BIOLOGIS SENYAWA SERI HOMOLOG

Hubungan koofisien partisi lemak/air (P) terhadap absorpsi obat turunan barbiturat

LanjutanOverton kelarutan suatu senyawa organik dlm lemak berhub erat dgn mudah atau tdknya menembus membran sel. Senyawa non polar brsifat mudah larut dlm lemak dan mmpunyai nilai koof. Partisi lemak/air besar sehingga mudah menembus membran sel secara difusi pasifKoofisien partisi berbanding lurus terhdap presentasi absorpsi obat turunan barbiturat

Hub sifat kelarutan dlm lemak dan aktivasi antivirus turunan -tiosmikarbasonSemakin meningkat sifat kelaruutan dalam kloroform dan turunan isatin -tiosmikarbason makin meningkat aktivitas antivirusnnya, oleh karena makin besar kelarutan dalam lemak makin mudah senyawa menembus membran sel virus

Contoh senyawa seri homologN-alkohol, alkilresorsinol, alkilfenol, dan alkilresol antibakteriEster asam para-aminobenzoat anestesi setempatAlkil 4,4-stilbenediol hormon esterogen

LanjutanMakin panjang rantai C maka makin bertambahnya molekul yg bersifat non polar sehingga terjadi perubahan fisik, seperti :1. kenaikkan titik didih2. kelarutan dalam air berkurang3. meningkatnya koofisien partisi lemak/air4. meningkatnya tegangan permukaan dan kekentalanHal ini meningkatkan aktivasi obat yg akan meningkat sampai kadar maksimumApabila dinaikkan lagi jumlah atom C nya makan aktivasi akan menurun secara drastis krn makin berkurangnya kelarutan dlm air yg brrti kelarutan dlm cairan luar sel jg berkurang, dmn hal ini sangat berpengaruh terhdp transpor obat ke tempat aksi atau resptorOleh karena itu, koofisien partisi lemak/air dan kelarutan merupakan sifat penting senyawa seri homolog untuk menghasilkan aktivitas biologis

Hub kelarutan dan aktivasi antibakteri n-alkohol primer trhdp kuman Bacillus typhosus (A) dan Staphylococcus aereus (B)Ket :A Bacillus typhosusBStaphylococcus aereus C garis kejenuhan

Seri homolog n-alkoholSeri homolog n-alifatik alkohol primer, pada jumlah atom C1 sampai C7 menunjukkan aktivitas antibakteri thd Bacillus typhosus yang makin meningkat dan mencapai maksimum pd jumlah atom C = 8 Pada jumlah atom C diatas 8 aktivitas menurun secara drastisTerhadap Staphylococcus aureus aktivitasnya mencapai maksimum pada jumlah atom C = 5Lanjutan

LanjutanRantai alkohol yang bercabang: alkohol sekuder dan tersier, mempunyai kelarutan dalam air lebih besar, nilai koef partisi lemak/air lebih rendah dibanding alkohol primer sehingga aktivitas antibakteri lebih kecil. Contoh: Aktivitas n-heksanol dua kali lebih besar daripada heksanol sekunder dan lima kali dari heksanol tersierAdanya ikatan rangkap dapat meningkatkan kelarutan dalam air dan menurunkan aktivitas antibakteriAlkohol dengan BM besar : setil alkohol, praktis tidak larut dalam air sehingga tidak berkhasiat sebagai antibakteri

Lanjutan2.Seri homolog 4-n-alkilresorsinolAktivitas antibakteri seri homolog 4-n-alkilresorsinol terhadap Bacillus typhosus mencapai maksimum pada jumlah atom C = 6 sedangkan pada Staphyllococcus aureus pada jumlah atom C = 9Kesimpulan: ada perbedaan sensitivitas dari senyawa seri homolog terhadap kuman yang berbeda

Seri homolog ester asam p-hidroksibenzoatHubungan perubahan struktur seri homolog ester asam phidroksibenzoat (PHB) dengan nilai koefisien partisi dan aktivitas antibakteri terhadap Staphylococcus aureus

HUB.KOEFISIEN PARTISI DGN EFEK ANESTESI SISTEMIKTeori lemak MAYER & OVERTON3 Postulat : Senyawa kimia yang tidak reaktif & mudah larut dalam lemak (eter,hidrokarbon & hidrokarbon terhalogenasi) dapat memberikan efek narkosis pada jaringan hidup sesuai dengan kemampuannya untuk terdistribusi ke dalam jaringan selEfek terlihat jelas pada sel yang banyak mengandung lemak (sel saraf)Efisiensi anestesi / hipnotik tergantung pada koefisien partisi lemak/air atau distribusi senyawa dalam fasa lemak dan fasa jaringan.

JUST TO KNOW ..ContTeori ini kemudian dilengkapi dgn teori anastesi sitemik lain (berdasarkan sifat fisik yg lain)Ukuran molekul -> TEORI WULF-FEATHERSTONE(1957)Beberapa bahan anestetika yg tidak reaktif, dapat menimbulkan efek anastesi sistemik karena ada hubungan mendasar antara sifat mol dengan efek penekanan SSPMereka menganggap bahwa ada hub antara tetapan volume mol @ senyawa. Dengan tidaknya potensi anestesiTetapan volume mol. Dapat dicari dengan persamaan van der waalsPembentukan mikrokristal hidrat -> TEORI PAULINGTeori anstesi yang penekannya tidak pada fase lemak SSP, tetapi pada fase air

Efektifitas obat -> lbh berperan s.fisik : sifat kimiaEx : eter, kloroform, & nitrogen oksida (efek narkosis / anastesi sistemik)Keseimbangan [obat] pada fasa eksternal (cairan luar sel) & biofasa (fasa pd tmpt aksi obt dlm organisme) Aktivitas seny.seri homolog akan meningkat sesuai dgn kenaikan jmlh atom C( kebanyakan)FUHNER :aktivitas sama -> anggota seri homolog yg lbh tinggi memerlukan [] lbh rendah, sesuai deret ukur :1/31 , 1/32 , 1/33,1/3nEx.1. Seri homolog obt penekan SSP -> turunan alkohol, keton, amin, ester, uretan dan hidrokarbon. 2. Kadang2 perubahan sifat fisik tertentu dr suatu seri seny.homolog

Nilai log. Sifat2 fisik n-alkohol primer di hub.kan dg jumlah atom C-> linier

FERGUSON : Pada keadaan setimbang, kecenderungan obt untuk meninggalkan biofasa & fasa eksternal (aktivitas termodinamik) a/ sama -> tdk perlu menentukan [obt] dlm biofasa1. Kelarutan dlm air (mol 10-6 /l)2. Kadar toksis terhadap Bacillus typhosus (mol 10-6 /l)3. Kadar yg dibutuhkan u/ menurunkan tegangan permukaan air menjadi 50 dynes/cm (mol 10-6 /l)4. Tekanan uap pada 250 C (mmx10-4)5. Koefisien partisi air/minyak biji kapas ( x10-3)

AKTIFITAS TERMODINAMIK

1-0,01 : seny. Didistribusikan ke seluruh organisme tnp diikat secara tetap dlm sel. Keseimbangan tjd pd fasa eksternal dan biofasa< 0,01 : seny. Terikat pd reseptor tertentu dlm sel organisme . Keseimbangan obat & reseptor terjadi pada sel / didalamnya.(senya. Berstruktur spesifik)Gas a= Pt/Psa: aktivitas termodinamikPt: tekanan parsial senyawa dlm larutan, yg diperlukan u/ menimbulkan efek biologisPs: tekanan uap jenuh senya.Larutan a= St/SoSt: kadar molar senyawa yg diperklukan u/ menimbulkan efek biologisSo: kelarutan senyawa

Penghambatan enzim suksinat dehidrogenase dan aktivitas termodinamik

Senyawa Kadar molar yg menyebabkan penghambtn 50% masukan oksigenAktivitas termodinamikaEtiluretanFeniluretanPropionitrilValeronitrilVanilin0,650,0030,480,080,0110,1170,200,240,360,0002

Senyawa Berstruktur Tidak Spesifik Aktivitas fisik dengan karakteristik : Efek biologis berhubungan langsung dengan aktivitas termodinamik dan memerlukan dosis besar Aktivitas termodinamik yang hampir sama akan memberikan efek yang sama walaupun struktur kimia berbeda jauh. ada keseimbangan kadar obat dalam biofasa dan fasa eksternal bila ada kesetimbangan, aktifitas termodinamik masing2 fasa harus samaPengukuran aktivitas termodinamik pada fasa eksternal juga mencerminkan aktivitas termodinamik biofasaSenyawa dengan derajat kejenuhan sama maka aktivitas termodinamik derajat efek biologis akan samaContoh senyawa : Obat anastesi sistemik berupa gas atau uap seperti etil klorida, nitrogen oksida, eter, dan kloroform Insektisida yang mudah menguap dan bakterisida tertentu seperti timol, fenol, kresol, n-alkohol, dan resorsinol.

Senyawa Berstruktur SpesifikKarakteristik senyawa berstruktur spesifik: efektif pada kadar rendahMelibatkan kesetimbangan kadar obat dalam biofasa dan fasa eksternalMelibatkan ikatan-ikatan kimia yg lebih kuat dibanding ikatan senyawa berstruktur tak spesifikPada keadaan setimbangan aktivitas biologisnya maksimalSifat fisik dan kimia berperan dalam menentukan efek biologisSecara umum mempunyai struktur dasar karakteristik yang bertanggung jawab terhadap efek biologis senyawa analogSedikit perubahan struktur dalam mempengaruhi secara drastis aktifitas biologis obat

Mekanisme Kerja antara lain: Bekerja pada enzim dengan cara pengaktifan, penghambatan atau pengaktifan kembali enzim2 tubuh.Antagonis, yaitu antagonis kimia, fungsional, farmakologis atau antagonis metabolik.Menekan fungsi gen yaitu dengan mengahambat biosintesis asam nukleat atau sintesa protein.Bekerja pada membran dengan mengubah membran sel dan mempengaruhi sistem transpor membran sel

Pada senyawa berstruktur spesifik sedikit perubahan struktur kimia dapat berpengaruh terhadap aktifitas biologisnya. Contoh :1. Senyawa KolinergikR => CH3 : Asetilkolin Kolinergik masa kerja pendek NH2 : Karbamikolin Kolinergik masa kerja panjang2. Turunan feniletilaminR => CH3 : Epinefrin - menaikan tekanan darahCH(CH3)2 : Isoproterenol - menurunkan tekanan darah3. Obat antikanker turunana pirimidinR => CH3 : Timin - metabolit normal F : 5- Fluorourasil - antimetabolit

RRR

Daftar PustakaKimia Medisinal I,Siswandono,Bambang Soekardjo,Surabaya: Airlangga University Press,2008

PertanyaanYeyet : prinsip ferguson?masalah cadangan obat terhadap efek anastesi?Vina: prosesnya /mekanisme kerja hubungan perubahan struktur terhadap aktivitas bilogis obat?Farida: apakah jumlah c juga berpengarh trhadap obat antibiotik?untuk spektrum luas?Erwin: masalah kejenuhan grafik tadi?