HUBUNGAN STRUKTUR, SIFAT FISIKA KIMIA DAN

AKTIVITAS BIOLOGIS

Ayik Rosita P, M.Farm., Apt.Bagian Kimia Farmasi

Universitas Jember

Sifat Fisika Kimia Vs aktivitas biologis

• Mempengaruhi absorbsi obat dalam tubuh• Mempengaruhi distribusi obat dalam tubuh• Mempengaruhi proses interaksi obat –

reseptor• Mempengaruhi Aktivitas Biologis• Sifat Fiskim yang berpengaruh al :

• Kelarutan• Ionisasi• Kompleks khelat• Tegangan Permukaan

Kelarutan

Kelarutan terkait dengan kelarutan senyawa dalam media yang berbeda (ekstrem), yaitu pelarut polar dan non polar.

Gugus hidrofilik (lipofobik), gugus yang dapat meningkatkan kelarutan molekul dalam air.

Gugus lipofilik (hidrofobik), gugus yang dapat meningkatkan kelarutan molekul dalam lemak

Gugus Hidrofilik dan Hidrofobik

Sifat Gugus

Hidrofilik Kuat -OSO2ONa, -COONa , -SO2Na, -OSO2H

(makin kananSedang -OH , -SH, -O-, =C=O, -CHO, -NO2, -NH2, -NHR,

makin menurun)

-NR2, -CN, -CNS, -COOH, -COOR, -OPO3H2, -

OS2O2H

Ikatan tak

jenuhAlkuna, alkena

Lipofilik rantai hidrokarbon alifatik, alkil, aril, polisiklik

Senyawa Lipofilik Senyawa Hidrofilik

Sifat Kelarutan AirSifat Kelarutan dlm Lemak

Hubungan Sifat Hidrofilik dan Lipofililik suatu senyawa

Perjalanan Obat

aqueoussolution

aqueoussolution

lipidbilayer

Media Pembawa

Membran sel

Cairan tubuh

Overton(1901)Overton(1901)

Kelarutan senyawa organik dalam lemak berhubungan Kelarutan senyawa organik dalam lemak berhubungan dengan mudah atau tidaknya penembusan membran dengan mudah atau tidaknya penembusan membran sel.sel.

Senyawa non polar → Log P besar → mudah menembus membran secara difusi pasif

Parameter Kelarutan suatu senyawa ditunjukkan dengan Log P (Koefisien Partisi)

P =Konsentrasi dalam pelarut non polar

Konsentrasi dalam pelarut polar

Koefisien Partisi

Aktivitas Biologis Senyawa Seri Homolog

Senyawa seri homolog : senyawa yang mempunyai gugus fungsional sama tetapi panjang rantai karbonnya tidak sama.

Contoh senyawa seri homolog:- anti bakteri : n-alkohol, alkilresorsinol,

alkilfenol, akilkresol - anestesi setempat : Ester asam para-

aminobenzoat - hormon estrogen: Alkil 4, 4’-stilbenediol

2. Aktivitas akan menurun drastis jika rantai C melebihi panjang maksimum

Jika panjang atom C terus ditingkatkan maka:

Kelarutan senyawa dalam air Kelarutan dalam cairan luar sel Proses transport senyawa ke reseptor Aktivitasnya akan turun secara drastis

1. Rantai C = lipofilitas = aktivitas

Antibakteri

1. Seri Homolog n-Alkohol

Interaksi Alkohol dengan membran bakteri

Hub Kuantitatif Struktur-Aktivitas Antibakteri Alkohol

1. Rantai C semakin panjang = aktivitas semakin Pada beberapa bakteri ada panjang maksimum Bacillus Typhosus pada jumlah atom C= 8 (oktanol) Staphylococcus aureus pada jumlah atom C = 5 (amilalkohol)

2. Adanya Percabangan akan menurunkan aktivitas

3. Adanya ikatan rangkap menurunkan aktivitas

4. Alkohol dengan BM besar (setilalkohol) tidak mempunyai aktivitas anti bakteri

Antibakteri

aktivitas antibakteri aktivitas antibakteri terhadap terhadap

Bacillus TyphosusBacillus Typhosus mencapai maksimum mencapai maksimum pada jumlah C=6 pada jumlah C=6 Staphylococcus aureusStaphylococcus aureus mencapai maksimum mencapai maksimum pada jumlah C=9pada jumlah C=9

2. Seri Homolog 4-n-Alkilresorsinol

Anestesi Lokal Overton dan Meyer (1899)Koefisien partisi dihubungkan dengan aktivitas biologi hipnotik dan anestetik, obat – obat penekan SSP

Teori Lemak:A. Senyawa kimia yang tidak reaktif dan mudah larut dalam lemak (eter, hidrokarbon) dapat menimbulkan efek narkosis pada jaringan hidup sesuai kemampuannya terdistribusi dalam sel saraf.B. Efek terlihat jelas terutama pada sel yang mengandung lemak (sel saraf)C. Efisiensi anestesi atau hipnotik tergantung pada koefisien partisi lemak/air

Kesimpulan Teori Lemak:

1. Ada hubungan antara aktivitas anestesi dengan koefisien partisi lemak/air.

2. Hanya menyatakan afinitas suatu senyawa terhadap tempat aksi saja

3. Tidak menjelaskan bagaimana mekanisme biologinya.

4. Tidak dapat menjelaskan mengapa senyawa yang mempunyai koefisien partisi lemak/air besar tidak selalu mempunyai efek anestesi

Teori lemak selanjutnya dilengkapi dengan teori anestesi sistemik berdasarkan sifat fisik (ukuran molekul) (Wulf- Featherstone) dan Pembentukan mikrokristal hidrat (Pauling)

Senyawa kimia (eter, kloroform, Nitrogen Oksida) → Struktur Berbeda, aktivitas sama (efek narkosis) → hal ini karena sifat fisika sama

Pada senyawa seri homolog, aktivitas akan meningkat sesuai dg kenaikan jumlah atom C

Hubungan sifat n-alkohol dengan Jumlah atom C

Ionisasi

• bentuk tidak terionisasi → umumnya menimbulkan aktivitas biologis

• Tetapi ada obat yang aktif dalam bentuk terionnya

• Ionisasi suatu obat dipengaruhi oleh pKa obat dan pH lingkungannya

• Obat umumnya....asam lemah dan basa lemah

Persamaan Handerson-Hasselbach

•Untuk asam lemah :

RCOOH RCOO- + H+

pKa = pH + Log (bentuk tak terion/bentuk terion)

•Untuk basa lemah :

RNH3+ RNH2 + H+

pKa = pH - Log (bentuk tak terion/bentuk terion)

Obat → ASAM LEMAH

• pH meningkat → ionisasi bertambah besar

• Bentuk terionkan semakin besar• Jumlah obat yang terabsorbsi

(membran biologis) semakin kecil• Kemungkinan interaksi obat – reseptor

semakin kecil• Aktivitas semakin kecil

Obat → BASA LEMAH

• pH meningkat → ionisasi .........• Bentuk tak terionkan semakin........• Jumlah obat yang terabsorbsi ..........• Kemungkinan interaksi obat-reseptor

semakin........• Aktivitas ........

Jadi.....

• Obat (sifat asam lemah) dalam lambung ??

• Obat (sifat asam lemah) dalam usus ??• Obat (sifat basa lemah) dalam lambung

??• Obat (sifat basa lemah) dalam ??

Ex : Distribusi Teoritis Senyawa Amin dalam GI Tract

Ar-NH2

Ar-NH2

Ar-NH3+

Ar-NH2

Ar-NH3+

Mem

bra

n d

ind

ing

salu

ran

cern

a

PlasmapH 7.4

Ar-NH2

Ar-NH2

Ar-NH3+

LambungpH = 1 - 3

UsuspH = 5 - 8

Apa Bukti bahwa pada kondisi asam, obat yang bersifat asam lemah mempunyai bentuk tak terionkan lebih banyak??

Pengaruh pH terhadap aktivitas biologis asam dan basa lemah

pH semakin bertambah

Akti

via

s b

iolo

gis

Basa lemah

Asam lemah

Obat aktif dalam bentuk tak terion

• Asam aromatik lemah , contoh : asam benzoat, asam salisilat, asam mandelatAktivitas antibakteri lebih besar pada pH 3 dibanding suasana netral

• Fenol → asam/ basa lemah ??Pada pH < 4,5 → aktivitas antibakterinya meningkat Pada pH >4,5 - 10 → aktivitas menurunPada pH > 10 → aktivitas meningkat karena fenol teroksidasi menjadi kuinon

Sedikit perubahan struktur → perubahan sifat ionisasi asam atau basa, ex : Turunan barbiturat

- Asam 5,5-dietil barbiturat (disubstitusi)

pKa = 7,4 menunjukkan aktivitas sebagai penekan SSP

- Asam 5-etil barbiturat (monosubstitusi)

pKa = 4,4 tidak menimbulkan efek penekan SSP

Obat aktif dalam bentuk tak terion

Pengaruh pH pada ionisasi membran sel

• Perubahan pH → kereaktifan gugus asam/basa pada permukaan sel/dalam sel m.o

• Pada titik isoelektrik, molekul protein sel (gugus amino & karboksilat) dalam bentuk ion zwitter, ex: Alanin

• Pada pH basa kadar anion sel ↑ ↑ aktivitas obat kation aktif

• Pada pH asam kadar kation sel ↑ ↑ aktivitas obat anion aktif

Obat aktif dalam bentuk terion

• Sulfonamide• Akridin • Amonium kuartener

• Bentuk ion senyawa obat umumnya sulit menembus membran biologis suatu sel

• Sehingga gol. Obat ini diduga memberi aktivitas biologis di luar sel.

NH

NH2 NH

NH2

3 aminoakridin Obat antiinfeksi

Pembentukan Khelat dan Aktivitas Biologis

Khelat → senyawa hasil Interaksi dari ion logam dengan ligan bidentat/polidentat yang membentuk suatu kompleks dengan struktur cincinLigan → senyawa yang dpt menyumbangkan pasangan (donor) elektron untuk membentuk ikatan kovalen koordinasi dengan ion logamLigan mgd atom bersifat elektron donor (N, S, O)

Pembentukan Khelat dan Aktivitas Biologis

EDTA

Ligan dalam sistem biologis

Ligan dalam sistem biologis : • Asam amino

Co : glisin, sistein, histidin, histamin, asam glutamat

• Vitamin Co : riboflavin dan asam folat

• Basa purin Co : hipoxantin dan guanosin

• Asam trikarboksilatCo : asam laktat dan asam sitrat

Logam dalam sistem biologis

• Feex : enzim forforin, enzim non forforin, molekul transfer oksigen (hemoglobin)

• Cu ex : enzim oksidase, asam askorbat oksidase, tirosinase, polifenol oksidase dll

• Mgex : enzim proteolitik, fosfatase, karboksilase

• Mnex : oksaloasetat dekarboksilase, arginase, prolidase

• Zn ex : insulin, karbonik anhidrase, laktat dehidrogenase

• Co : ex : vitamin B12 dan enzim karboksi peptidase

Fungsi ligan dalam bidang Farmakologi

• Bakterisida/fungisida/virisida• Isoniazid, etambutol, oksin, tetrasiklin• Dg jalan membentuk kompleks (khelat) dg

logam penting untuk pertumbuhan / membentuk kompleks dg logam ttt → yang mengoksidasi sel

• Antidotum (keracunan logam)• Penisilamin, dimerkaprol• Membentuk kompleks khelat yang larut

Contoh ligan

Dimerkaprol ( As, Sb, Au dan Hg) antidotum

• Isoniazid, tiasetazone, etambutol (Cu mudah menembus sawar bakteri)

Contoh ligan

• Tetrasiklin (Mg++ membran bakteri)mudah menembus membran sel menyebabkan gangguan sintesis protein di ribosom

Contoh ligan

Senyawa kompleks untuk pengobatan

• Sisplastin antikanker

Kelarutan rendah

Kelarutan tinggi

Mengadakan cross link dg gugus guanosin DNA sel kanker

• Kompleks tembaga antiradang yg tdk mengiritasi saluran cerna

Senyawa kompleks untuk pengobatan

Efek samping penggunaan ligan sebagai obat

1. Tiasetazone, difenilditiokarbazon, oksin, dan aloksan mengikat Zn pada sel beta-pankreas menghambat pembentukan insulin

2. Hidralazin kelator Fe anemia3. Dimerkaprol dan isoniazid kelator

Cu pada enzim histaminase menimbulkan efek seperti histamin

Aktivitas permukaan dan aktivitas biologis

• Surfaktan me↓ tegangan permukaan.

• Ampifilik ada bagian polar dan ada non polar

Mekanisme Kerja

• Surfaktan akan meningkatkan penetrasi obat pada sel

ex : Anthelmintik heksilresorsinol dan Na oleat

• Surfaktan akan mempengaruhi absorbsi obatex : polisorbat 80 thdp sekobarbital Na

Surfaktan pada kadar tinggi justru akan menurunkan aktivitas obat. Mengapa???

Kadar Surfaktan tinggiA<< ??

Bila kadar Surf ber(+), akan tjd penggabungan monomer menjadi polimer (terbentuk misel) Kadar dmn mulai tjd penggabungan monomer (misel) disebut Critical Micelle Concentration (CMC) Kadar bila diatas CMC → tbtk koloid, sehingga kecepatan absorbsi obat menurun Kadar rendah → mempengaruhi permeabilitas membran → abs naik

Aktivitas permukaan dan aktivitas biologis

Surfaktan Berdasar Aktivitasnya Surf dg aktivitas ringan → diadsorbsi satu lapis pd permukaan membran, shg menghalangi absorbsi bahan2 yang dibutuhkan membran sel Surf dg aktivitas kuat, dapat mengubah struktur dan fungsi membran, denaturasi protein membran → rusak n lisis Surf pd umumnya tidak berguna scr in vivo, mudah diadsorbsi protein → ketidakteraturan membran sel

Turunan Amonium Kuartener

• Ex : Benzalkonium klorida n dekualinium klorida

• Aktivitas bakterinya tergantung pada :• a. kerapatan muatan atom N asimetrik

(kation hidrofil)• b. Ukuran dan panjang rantai nonpolar

yang terikat pada atom N• Makin panjang rantai nonpolar → aktivitas

meningkat sampai pada harga HLB yang memberikan aktivitas permukaan optimal