Hubungan Struktur , ikatan kimia dan aktivitas obatBambang Tri Purwanto

Daftar pustakaKimia medisinal (buku wajib)Buku Kimia medisinal yang lainBuku farmakologiBuku biokimiaBuku fitokimiaBuku anatomi dan histologi manusiaBuku kimia organik

Interaksi mol obatMol obat + reseptor ===== mol obat-reseptor

Interaksi Respon obat

Kekuatan ikatan kimia tertentu : tipe ikatan kimiaIkatan kovalen; ikatan ion; ikatan hidrogen; ikatan ion-dipol; ikatan van der walls; ikatan hidrofob; transfer muatan

Lanjutan..Bila kons obat menurun == mol obat aktif akan dilepas kembali sifat interaksi mol obat reseptor bersifat REVERSIBEL Interaksi mol obat aktif dng reseptor relatif lemah tp lebih kuat dr ikatan lain pd site of loss nyaPd interaksi mol obat dng reseptor : dpt terjadi gabungan dari beberapa ikatan lemah sehingga dihasilkan ikatan yang cukup kuat dan stabil, biasa nya hal ini memiliki tujuan khusus : ikatan reversibel (spy berlangsung lama)

Ikatan KovalenDua atom secara bersama menggunakan sepasang elektron yang dimiliki secara bersamaDapat merupakan ikatan yang kuat, bersifat reversibel, dapat dipecahkan dng pengaruh katalisatorIkatan bersifat satbil dan berlangsung lamaDigunakan untuk tujuan tertentu

LanjutanContohTurunan nirogen mustarSenyawa pengalkilasi (anti kanker)MekloretaminSiklofosfamidKlorambusiltiotepaMekanisme kerja lihat dibuku

LanjutanTurunan antibiotika beta laktamPenisilin dan sefalosporinSenyawa pengalkilasi kuatMemiliki spesifikasi tinggi thdp ggs serin amino dr enzin trans peptidase (reaksi asilasi)Senyawa organofosfatInsektisidaBereaksi dng serin amino dr enzim asetilkolinesteraeIkatan kovalen (atom P berikatan dng atom O)Diisopropilfluorofosfat (DFP) : toksik, berinteraksi dng enzim asetilkolinesterase (man : miotik n glaukom; serangga : insektisida)Malation

LanjutanSenyawa As organik dan Hg organikAs organik : Salvarsan , karbarsonIkatan terbentuk antara gugus As dengan gugus sulfhidril enzimHg organik : merkaptomerin, klormerodrinIkatan terbentuk antara gugus Hg dengan gugus sulfihidril dn gugus lain(OH fenolik)

Ikatan ionHasil daya tarik menarik ion yang memiliki kekutan elekstrostatik dengan muatan yang berbedaApabila jarak atom amakin jauh maka kekuatan tarik menarik antar ion makin kecil.Reseptor dng komponen makromolekul yg memiliki gugus potein dan asam nukleat yg bervariasi

Lanjutan..Komponen makromolekul memiliki Gugus anion potensialGugus kation potensialGugus gugus ini hanya beberapa saja yg dpt terionisasi pd pH fisiologisGugus kation protein :Lisin; glutamin;asparagin;arginin;glisin;histidin (merupakan gugus AMINO)

Lanjutan.Gugus anion proteinAsam aspartat; asam glutamat ( gugus karboksilat)Sistein; metionin (gugus sulfhidril)Asam nukleat (gugus fosforil)Mol obat dng gugus kation potensial akan berinteraksi dng gugus anion potensial dr asam amino dengan muatan yg berlawananAkridin (senyawa antibakteri)Pd pH 7,3; t= 37 C btk terionisasi 60%aktif dlm btk kationik (dlm btk anion, zwitter ion, tdk terionkan aktivitas rendah)

Lanjutan.Akridin :Substitusi dng gugus NH2 pd posisi C3, c6 dan C9 : stabilisasi resonansi, delokalisasi muatan positif kation meningkat, sifat kebasaan senyawa meningkat, kadar kation meningkat, aktivitas meningkatDiamino akridinEfek ionisasi lbh besar diband akridin, kation aktif mkn besar, aktivitas mkn besar

Lanjutan .Pada protein sel bakteriTitik isoelektris krg lbh : 4, pd pH fisologis akan bersifat anionHanya obat kationik yg dpt berinteraksiZat warna basa tur. Trifenil metanMalachite greenGentian violetTurunan akridinAkriflavinAminakrinproflavin

Lanjutan.Turunan amonium kuartenerDekualinium kloridaBenzlkonium kloridaSetil piridinium klorida

Interaksi ion-dipol/dipol-dipolDipol : distribusi elektron yang tdk simetris akibat adanya perbedaan keelektronegatifan 2 atomDapat bereaksi dengan dipol yang lainTur eter, ester, amida, cyanida ( pd senyawa yang berstruktur spesifik)Metadon ( dlm memberikan aktivitas farmakologis hrs terbentuk siklik antara atom N dengan atom C karbonil

Ikatan hidrogenIkatan antara atom H (muatan positif) dengan atom lain (elektron bebas sepasang; elektronegativitas; oktet lengkap)Contoh : Ikatan antara atom O dan HIkatan antara atom H dan NIkatan antara atom OH dan H

Lanjutan.Ikatan hidrogen jenisnya :Intramolekuler (dalam satu molekul)Intermolekuler (antar molekul)Sifat kimia :Titik lebur / didihKel dal airKel dlm airKemamp pemb kelatkeasaman

Lanjutan1-fenil-3-metil-5-pirazolonIkatan hidrogen intermolekulerDpat membentuk polimer linierMenghasilkan tenaga ikat yg besar titik didih meningkat, kelarutan dlm nonpolar menurun, tidak beraktivitas1-fenil-2,3-dimetil-5-pirazolonMemiliki aktivitas analgesik

LanjutanAsam salisilatAktivitas analgesik meningkatAktivitas antijamur dan antibakterinya meningkatAsam O-hidroksibenzoatAnalgesik, antijmurdan antibakteri rendahAsam p-hidroksibenzoatAntijamur dan antibakterinya kuat

LanjutanFungsi lain ikatan hidrogen :Membantu kestabilan konformasi alfa heliks peptida dan interaksi pasangan basa spt basa purin dan pirimidin pd DNABerperan penting pada proses reproduksi sel, pemilihan keutuhan DNA dan RNAAdenin dng Timin membentuk basa purin, apabila ada 3 bs purin berpasangan mk membentuk kodon

Lanjutan.Guanin dan sitosin membentuk basa pirimidin, 3 bs pirimidin berpasangan membentuk kodon jugaPada biosintesa protein membentuk DNA dan RNA peranan ikatan hidrogen :Memelihara/menjaga keutuhan struktur pasangan basa DNABertanggung jawab pd interaksi asam amino , m RNA, t RNA

LanjutanPada kondisi tertentuDapat trjadi kekeliruan urutan DNA yang normal, shg membntuk protein yang berbeda shg terjadi mutasi (mutagen penyebabnya). Apabila protein yg baru terbentuk merupakan regulator pd pembelahan sel maka akan terbentuk sel baru yang dikenal Tumor/kanker ( karsinogenik penyebabnya)

Lanjutan.Penyebab mutasi :Sinar ulra violetSinar XSinar radioaktifZat warna azoSenyawa amin aromatisPolisiklik hidrokardon aromatikaflatoksin

LanjutanUntuk menghentikan pertumbuhan sel kanker :Dibuat basa analog dng struktur mirip dng basa purin atw pirimidin pada sel kanker ( disebut anti metabolit)Contoh :Anti metabolit basa purin : 6-merkaptopurin, tioguanin,azatioprenAnti metabolit basa pirimidin : 5-fluorourasilAnti metabolit asam folat : ametopterin, mtxAntimetabolit asam glutamat : azaserin

LanjutanIkatan pada proses mutagenikSecara normal ikatan nya adalah ikatan hidrogen yang bersifat reversibel. Untuk proses pengobatan diperlukan satu ikatan yang kuat dan bersifat ireversibel ikatan kovalen akan mendesak mutagen/sel kankerSenyawa pengalkilasi : akan mengikat asam nukleat dan protein secara ireversibel menghambat proses biosintesis protein sel anti kankerContoh : mekloretamin, klarambusil, melfalan, siklofosfamid, busulfan, tiotepa. Turunan antibiotika : bleomisin, mitomisin

LanjutanSenyawa pengalkilasi bersifat tidak selektif sehingga memiliki efek samping yang besar. Selain menghambat pertumbuhan sel kanker juga akan menghambat pertumbuhan sel-sel yang normal

Ikatan Van Der WallsMerupakan kekutan tarik menarik antar molekul atau atom yang tidak bermuatan dan letaknya berdekatan atau memiliki jarak atom krg lbh 4 6 Ao .Terjadi karena sifat kepolarisasian molekul atau atomContoh : Isatin beta tiosemikarbason (anti virus), aktivitasnya ditentukan oleh jarak atom substituen pada posisi 5 dan 6

Ikatan hidrofobMerupakan ikatan antara daerah non polar molekul obat dengan daerah non polar reseptor biologis dalam suatu media

Transfer muatanSelalu berkaitan dengan pergerakan elektron dengan daya tariknyaPada kondisi tertentu, pembentukan kompleks mol obat dapat melibatkan transfer muatan antara molekul elektron donor dengan molekul elektron akseptor yang mana kondisi ini distabilkan oleh daya tarik menarik elektrostatiknya

LanjutanKompleks transfer muatanDonor elektronAlkena;alkuna;seny aromatik dng substitusi elektron (kaya phi elektron)ROH;ROR;RSR;RI;R3N;RSSR (memiliki pasangan elektron bebas)Akseptor elektron1,3,5-trinitrobenzena, tetrasianoetilen,seny dng ggs pendorong elekt (krg phi elektron)ROH;ArOH;RSH(memp hidrogen;bersifat asam lemah)

lanjutanPada sistem biologis : makromolekul dng ggs protein/as amino dapat membentuk kompleks dng melalui transfer muatanSebagai donor elektron : asapartat,glutamat,sistin,metioninSebagai akseptor elektron : sistein;arginin; lisinKombinasi : histidin; asparagin

LanjutanMol obat dpt pula membentuk kompleks melalui transfer muatanMolekul obat yg bekerja sebagai donor elektronMolekul obat yg bekerja sebagai akseptor elektronkombinasi

Lanjutan.Gambaran interaksi mol obat membentuk kompleks melalui tranfer muatan Antara seny fenol dengan seny anilin, ada interaksi spesifik antara 2 gugus dan ada interaksi antara 2 awan elektron molekul

LanjutanAkridin : aktivitasnya terlihat melalui interkalasi diantara pas bs DNA yg berdekatan shg dpt menghambat sint DNA dan RNAAminokuinolin: yg spesifik terjadi interaksi yg melibatkan bag cincin aromatik dng bs DNA

lanjutanBeberapa obat halusinogen, psikomimetik, psikotropik, turunan indol bersifat donor elektron dpt membentuk kompleks dng reseptor yg bersifat akseptor elektron

Hubungan struktur dan interaksi obat dan reseptorReseptor : makromolekul jaringan sel hidup, dng gugus fungsional atw atom terorganisasi, reaktif scr kimia, bersifat spesifik.Reseptor : dpt berinteraksi scr spesifik dan reversibel dng mol obat yg memiliki ggs fungsional spesifik dan menghasilkan respon biologis yg spesifik

Lanjutan.Interaksi obat dengan reseptorInteraksi mol obat dng reseptor spesifik : memerlukan afinitasInteraksi yang dapat menyebabkan perubahan konformasi molekul protein (timbul respon biologis) : memerlukan efikasi, kemampuan mol obat merubah bentuk konformasi makromolekul protein shg dpt timbul respon biologis

LanjutanInteraksi obat reseptor sangat dipengaruhi oleh adanya energi, adanya perubahan konformasi makromolekul obat dalam resptor memicu timbulnya energi yg dapat merangsang timbulnya respon biologis. ( ada energi yang menstabilkan interaksi mol obat dengan reseptor nya)

LanjutanAda 2 respon biologis yang dapat timbul pada interaksi molekul dengan reseptorInteraksi yang menimbulkan respon biologis yang bersifat agonis (respon +)Interaksi yang menimbulkan respon biologis yang bersifat antagonis (respon -)

Ada beberapa teori interaksi obat dengan reseptorTeori klasikTeori pendudukanTeori kecepatanTeori kesesuaian terimbasTeori gangguan makromolekulTeori pendudukan aktivasiKonsep kurir keduaTeori mekanisme dan farmakofor sbg dasar rancangan obat

LanjutanTeori pendudukanSatu mol obat akan menduduki satu reseptor dan mol obat diberikan dalam jumlah berlebih agar supaya tetap efektif selama proses pembentukan kompleks mol obat reseptorO + R = OR= Respon biologisRangsangan aktivitas (efek agonis)Pengurangan aktivitas (efek antagonis)

Lanjutan..O + R === OR === respon biologis

Respon positif : senyawa agonis (afinitas besar, aktivitas intrinsik =1)

Respon negatif : senyawa antagonis (afinitas besar, aktivitas intrinsik =0)

Lanjutan.Teori kecepatanefek / respon biologis setara dng kecepatan pembentukan ikatan kompleks mol obat dengan reseptor BUKAN dari jumlah reseptor yang ditempati

Respon positif : senyawa agonis ( kecepatan asosiasi nya besar) Respon negatif : senyawa antagonis (kec asosiasi besar tp disosiasinya lambat)

Lanjutan..Teori kesesuaian terimbasumum terjadi pada ikatan antara enzim dan substratnya, peranan gugus aktif dari enzim sangat berperanan terhadap terjadinya respon biologis

E + S == Komplek ES = Respon BioRespon Positif : agonis (terjadi ikatan yg lemah shg mudah terdisosiasi)Respon negatif : antagonis (ikatan yg terbentuk kuat disosiasi rendah)

Lanjutan.Teori mekanisme dan farmakofor sebagai dasar merancang obat farmakofor : bagian inti dari molekul obat yang tidak boleh hilang karena memiliki aktivitas biologis yang spesifik