HPV Pap Smear

Click here to load reader

  • date post

    14-Aug-2015
  • Category

    Documents

  • view

    163
  • download

    2

Embed Size (px)

Transcript of HPV Pap Smear

BAB I PENDAHULUAN

Infeksi human papillomavirus (HPV) dan persistensi virus merupakan faktor risiko utama dalam perkembangan lesi intra-epitel skuamosa dan karsinoma invasif pada serviks. Di Amerika Serikat, kematian akibat karsinoma sel skuamosa serviks telah menurun hingga 75% sejak tahun 1960-an karena skrening Papanikolou (Pap) smear. Namun, Pap smear tradisional memiliki sensitivitas sekitar 70% untuk mendeteksi lesi pra-kanker dan kanker yang bermakna secara klinis akibat kesalahan sampling dan interpretasi. Pengenalan 2 sistem koleksi Pap smear berbahan cairan pada tahun 1990-an, penggunaan uji HPV sebagai triase dan salah satu alat uji bersama dengan Pap smear, dan pengenalan 2 alat skrening otomatis memiliki dampak berarti pada perbaikan deteksi lesi pra-kanker tersebut. Tinjauan ini memberikan analisis perubahan dalam pengumpulan Pap smear, perbaikan dalam penapisan, perubahan evolusioner uji HPV risiko tinggi, istilah pelaporan Pap smear, dan panduan penanganan klinis. Dampak lanjutan dari 2 vaksin HPV profilaktik atas kejadian karsinoma serviks juga dibahas. Artikel ini juga membahas alternatif seperti skrening primer untuk uji HPV risiko tinggi dengan inspeksi visual untuk deteksi kanker serviks yang digunakan dalam keadaan yang miskin sumber dengan insidensi tinggi kanker serviks.

BAB II TINJAUAN PUSTAKA

A. Epidemiologi HPV Infeksi dengan 15 jenis HPV anogenital onkogen menjadi penyebab hampir semua lesi intra-epitel pra-kanker dan kanker pada serviks. Di antara semua jenis HPV, HPV 16 adalah yang bertanggung jawab menyebabkan 56% dari semua kanker skuamosa serviks, sementara HPV 18 menjadi penyebab 10-15% dan HPV 45 sekitar 7%. HPV 18 juga menyebabkan 35% adenokarsinoma serviks. Insidensi berbagai jenis HPV yang berbeda kurang lebih umum di berbagai belahan dunia. Memahami biologi epitel HPV banyak meningkatkan pemahaman terkini kita atas karsinogenesis serviks. Kanker serviks disebabkan oleh infeksi HPV, menetapnya virus, progresi sebuah klon dari sel yang terinfeksi secara menetap menuju prakanker (neoplasia intra-epitel serviks atau CIN 3), dan akhirnya invasi (Gambar 1). Infeksi HPV merupakan infeksi menular seksual yang umum dengan insidensi keseluruhan 26,8% dalam sampel wanita yang mewakili di Amerika Serikat, sementara insidensi seumur hidup HPV dilaporkan sebanyak 80%. Prevalensi tertnggi 44,8% Nampak pada wanita berusia 20-24 tahun, dan menurun setelah usia 30 tahun, barangkali karena tingginya angka bersihan virus pada wanita muda dan mungkin karena imunitas didapat yang spesifik tipe HPV. Prevalensi keseluruhan yang dilaporkan bagi HPV berisiko tinggi berturut-turut 1,5% dan 0,8% pada tipe 16 dan 18. Infeksi beraneka jenis HPV di saat yang bersamaan merupakan fenomena yang umum, karena semua jenis HPV menempuh jalur penularan yang sama. Sebagian besar infeksi HPV serviks dengan atau tanpa kelainan sitologik cenderung dibersihkan melalui imunitas yang dimediasi sel dalam 1-2 tahun setelah pajanan. Menetapnya virus yang berlangsung hingga lebih dari 1-2 tahun merupakan faktor risiko utama untuk progresi ke arah neoplasia. Masih diperdebatkan apakah infeksi lenyap oleh bersihan sempurna partikel virus atau apakah virus bertahan dalam keadaan laten pada sel basal epitel skuamosa non-keratinisasi pada serviks pada kadar yang sangat rendah yang berakibat pada gagalnya ekspresi virus penuh. Teori bahwa virus bertahan dalam keadaan laten bahkan ketika wanita tidak menampakkan tanda infeksi HPV yang terlihat mungkin menjelaskan kemunculan kembali infeksi HPV pada pasien transplantasi ginjal dan wanita yang positif HIV. Di antara berbagai jenis onkogenik, HPV 16 umumnya cenderung tinggal lebih lama daripada yang lainnya. Merokoq, multiparitas, dan obat kontrasepsi oral dapat

menaikkan risiko menetapnya virus serta progresi hingga pra-kanker dan kanker pada wanita dengan tipe infeksi onkogen hingga 2-3 kali lipat. Namun, peran tersebut, kalaupun ada, dari penyakit menular seksual lain, faktor gizi, dan peradangan kronis kurang jelas.

Gambar 1. Model skematik karsinogenesis serviks yang disebabkan HPV.

HPV tipe 6 dan 11 umumnya menyebabkan kutil pada kemaluan (kondiloma akuminata) dan amat jarang ditemui pada lesi intra-epitel tingkat tinggi (CIN 3) maupun kanker skuamosa invasif. HPV 16 beserta HPV 18 merupakan jenis yang paling banyak menginfeksi serviks uteri sekaligus menetap dan bertanggung jawab atas mayoritas neoplasia intra-epitel dan skuamosa invasif. HPV 18 lebih sering dihubungkan dengan adenokarsinoma dan kanker neuro-endokrin small cell pada serviks. Khan dkk. melaporkan bahwa skrening HPV untuk tipe 16 dan 18 dapat mengidentifikasi wanita yang berisiko tinggi mengalami lesi intra-epitel serviks (CIN 3 atau kanker) tersebut dan dapat membantu penanganan wanita lain secara kurang agresif dengan jenis infeksi HPV onkogenik lainnya. Perkiraan prevalensi tipe HPV onkogenik lain (mis. tipe 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, dan 69) tidak dapat diperkirakan secara akurat karena metode deteksi HPV mengkategorikan risiko tinggi maupun rendah ketimbang tipe perseorangan. Risiko total mengalami CIN 3 pada serviks bagi wanita bertambah ketika membawa sejumlah tipe HPV onkogenik dibandingkan dengan wanita dengan 1 tipe HPV saja. Sekarang, tidak dapat dipahami dengan jelas apakah risiko seorang wanita lebih besar daripada jumlah risiko tipe HPV secara perorangan. Pengukuran muatan virus bukanlah alat ramal hasil yang baik bagi pertumbuhan

CIN 3 maupun kanker kecuali pada kasus HPV 16. Nampaknya ada korelasi kuat tidak hanya dengan tipe HPV onkogen spesifik namun juga antara keadaan fisik DNA HPV dalam sel inang dan potensi untuk pertumbuhan kanker serviks. Pada wanita dengan infeksi HPV dengan risiko onkogen yang rendah, DNA virus terdapat dalam sel inang sebagai plasmid ekstra-kromosom, molekul sirkular monomer, sementara pada kanker, DNA HPV terlihat sebagai molekul sirkular multimer dengan delesi terdeteksi dan yang paling umum tergabung dalam kromosom inang. Semua genom HPV bersifat ko-linear dan memiliki kerangka baca terbuka yang dikodekan pada 1 galur DNA. Kerangka baca terbuka terbagi atas 2 regio, awal (E) dan akhir (L); dalam regio E ada regio regulasi hulu ketiga (Gambar 2). Protein-protein yang dikodekan oleh E6, E7, dan E5 bertanggung jawab untuk transformasi di mana E1 mengkodekan 2 protein atau lebih yang diperlukan untuk regulasi replikasi DNA episom dan E2 mengkodekan 2 protein atau lebih yang bertanggung jawab untuk regulasi transkripsi virus. L1 dan L2 mengkodekan protein kapsid mayor dan minor. Protein E4 diduga memodulasi perubahan structural pada sitoplasma sel yang terinfeksi. Genom HPV mengkodekan 8 gen (Gambar 2) sementara E6 dan E7 merupakan onkoprotein HPV utama dengan target multiseluler dengan p53 dan protein supresi tumor retinoblastoma (pRB) adalah yang paling bermakna. E6 menghambat p53 sehingga menghambat apoptosis, sementara E7 menghambat henti siklus sel penghapus pRB. E7 bertindak sebagai protein transformasi primer. Protein E6 dan E7 diekspresikan dalam kadar rendah selama proses infeksi HPV, dan pada beberapa titik setelah penggabungan virus ke dalam inang, ekspresi E6 dan E7 dideregulasi karena perubahan genetik ataupun epigenetik yang mengakibatkan overekspresi dan pertumbuhan CIN 3 dan kanker.

Gambar 2. Genom HPV 16 (catatan: E1-E7, gen awal; L1-L2, gen akhir (kapsid))

B. HPV dan Model Karsinogenesis Serviks

Tabel 1. Terminologi Sitologi Perbandingan dan Persamaan Histologik atas Lesi Pra-Kanker Serviks

Gambar 3. Siklus hidup HPV dalam epitel skuamosa non-keratin pada serviks. (Catatan: membrana basalisinduksi virus HPV, ambilan, transpor inti, dan produksi protein awal; lapisan sel parabasal replikasi virus DNA menyebabkan produksi lebih banyak protein awal; lapisan sel intermediat dan superfisialproduksi virion dengan ekspresi protein kapsid, penyusunan virion, pemecahan inti, dan pembebasan virus.

Zona transformasi serviks merupakan cincin mukosa yang amat rentan terhadap infeksi HPV dan infeksi HPV persisten, khususnya tipe 16 dan 18 yang sanggup menyebabkan karsinoma sel skuamosa dan juga adenokarsinoma (kebanyakan akibat HPV 18) pada serviks uteri. Secara histologis, infeksi HPV mengenai sel basal, cadangan, maupun punca pada zona transformasi sebagai akibat robekan mikroskopis selama hubungan seksual. Sel tipe basal tersebut berpotensi untuk berdiferensiasi menjadi sel skuamosa, glandular, ataupun neuroendokrin yang mempertahankan keutuhan epitel. Pada sel basal yang terlibat dalam diferensiasi skuamosa, proses maturasi dan diferensiasi yang sangat teratur terjadi di seluruh

ketebalan epitel pada tingkatan morfologik sekaligus molekuler tempat pembelahan sel terbatas pada sel-sel di membrana basalis dan parabasalis. Pada pasien dengan infeksi HPV yang terdeteksi dengan uji molekuler seperti reaksi berantai polimerase, Hybrid Capture II, maupun Invader Technology yang menggunakan Cervista namun tanpa kelainan morfologis pada Pap smear, replikasi dan ekspresi gen HPV dihambat hingga kadar yang pada pokoqnya bersifat rumatan. Replikasi virus dan ekspresi gen dengan HPV berlanjut dalam sel yang telah mengalami pematangan skuamosa, dan di zona parabasalis, ekspresi regio awal virus terjadi, menyebabkan sintesis DNA virus dan pembentukan banyak virion yang terjadi secara episomal. Hal ini menghasilkan pematangan dan diferensiasi di mana sel-sel matang pada permukaan epitel menunjukkan pembesaran inti dan hiperkromasia akibat sintesis DNA inang yang diperantarai E6/E7. Jenis kelainan ini disebut sebagai displasia ringan atau lesi intra-epitel skuamosa stadium rendah (LSIL) dalam Sistem Bethesda 2001 terkini maupun neoplasia intra-epitel serviks 1 (CIN 1 dalam histologi; lihat Tabel 1 untuk perbandingan istilah). Siklus hidup HPV dalam epitel skuamosa non-keratin pada serviks diilustrasikan dalam Gambar 3. Kini, terminologi CIN digunakan dala