Hipertiroid dalam kehamilan

PendahuluanAngka kejadian tirotoksikosis pada wanita hamil berkisar antara 0,1-0,4% dan hampir

sebagian besar disebabkan oleh Graves’ disease. Hipertiroidisme dapat mengganggu proses

dan luaran kehamilan dan juga komplikasi terhadap janin seperti pertumbuhan janin

terhambat. Kehamilan sendiri juga merupakan kondisi yang dapat meningkatkan disfungsi

tiroid. Aktivitas human chorionic gonadotropin thyrotropin pada beberapa wanita hamil

dengan hyperemesis dapat menyebabkan tirotoksikosis transien, oleh karena itu sangat

penting untuk membedakan tirotoksikosis transien gestasional dengan Graves’ disease.

Diagnosis hipertiroidisme dalam kehamilan membutuhkan analisis berdasarkan data klinis

dan laboratorium. Tes fungsi tiroid harus dinilai menggunakan nilai referensi spesifik dengan

kehamilan. Terapi lini pertama tirotoksikoasis adalah pemberian obat-obatan antitiroid

terutama propylthiouracil. Tujuan utama terapi adalah menjaga kadar hormone terbebas

berada tepat atau lebih tinggi dari nilai referensi. Modalitas terapi lainnya merupakan

pengecualian pada kondisi tertentu. Wanita dengan peningkatan titer antibody antitiroid atau

sedang menjalani terapi thionamides harus melakukan pemeriksaan USG janin untuk

menentukan status tiroid janin.

DefinisiThyrotoxicosis merupakan kondisi klinis yang ditandai dengan tanda dan gejala kompleks

terkait dengan hormone tiroid berlebih yang disebabkan oleh produksi berlebih di kelenjar

tiroid, gangguan metabolism hormone tiroid di perifer, disfungsi reseptor hormone tersebut,

maupun disebabkan oleh penggunaan berlebih obat-obatan yang mengandung hormone tiroid

(seperti thyrotoxicosis factitia). Istilah hipertiroidisme mengacu pada kondisi awal yang

terjadi ketika jaringan dalam kelenjar tiroid menghasilkan dan menyimpan hormone tiroid

dalam jumlah yang sangat berlebih. Hipertiroidisme merupakan bentuk yang paling umum

dari thyrotoxicosis.

EpidemiologiKejadian penyakit kelenjar tiroid 4-5 kali lebih tinggi terjadi pada wanita dibandingkan

dengan pria. Gangguan fungsi tiroid seperti thyrotoxicosis gestasional, tiroiditis autoimun

dan hipotiroidisme subklinis dapat terjadi pada 5-15% kehamilan, sedangkan hipertiroidisme

dapat memengaruhi 0,1-0,4% wanita hamil.(1, 2) Tirotoksikosis merupakan efek dari

produksi hormone tiroid berlebih yang kemudian berlanjut menjadi Graves’ disease. Angka

kejadian dari Graves’ disease sebesar 85-95% dari seluruh kasus.(3) Perubahan klinis terjadi

selama kehamilan, kondisi terparah terjadi di trimester pertama (dan pascasalin), sedangkan

di trimester kedua dan ketiga kondisi penyakit tersebut melemah.(4)

Penyebab lain hipertiroidisme dalam kehamilan sangat jarang. Adenoma yang menghasilkan

hormone tiroid tunggal atau goiter toksik multinodul terjadi pada kurang dari 5% kasus.

Penyebab lainnya yang mungkin terjadi adalah fase thyrotoxic pada Hashimoto thyroiditis

(missal Hashitoxicosis) dan thyrotoxicosis facticia. Disamping itu terdapat temuan bahwa

adanya tumor penghasil thyroid stimulating hormone (TSH) atau stroma ovarium yang

terdiagnosis pada wanita hamil.(5, 6)

DiagnosisHipertiroidisme mengganggu proses dan luaran kehamilan, namun di sisi lain kehamilan itu

sendiri merupakan kondisi yang dapat meningkatkan disfungsi tiroid. Kehamilan disertai

dengan perubahan fisiologi kelenjar tiroid yang terkait dengan kombinasi factor spesifik

untuk kehamilan. Secara umum dapat dikatakan bahwa kehadiran janin dan plasenta di tubuh

ibu dapat meningkatkan laju metabolism iodine dan hormone tiroid dan fenomena ini dipicu

oleh berbagai factor.

Salah satu factor tersebut diantaranya adalah peningkatan kadar estrogen yang dapat

menyebabkan peningkatan thyroxine binding globulin (TBG) dalam serum selama tahap

pertama kehamilan, yang disertai dengan penurunan progresif kadar saturasi TBG oleh

tiroksin (T4). Stimulasi umpan balik sumbu pituitary-tiroid menyebabkan peningkatan

pelepasan TSH dan hormone tiroid yang dapat dilihat pada hasil pemeriksaan laboratorium

yang ditandai dengan peningkatan kadar total hormone tiroid yang disertai dengan penurunan

free thyroxine (fT4) dan free triiodothyronine (fT3). Kadar total T4 serum pada wanita hamil

kurang lebih 1,5 kali lebih tinggi dibandingkan dengan wanita tanpa kehamilan. Sebaliknya,

kadar fT4 di trimester ketiga dapat menjadi 1,5 -2 kali lebih rendah.(7, 8)

Berdasarkan data Bocos-Terraz et al.(9) kadar serum FT4 adalah sebagai berikut: 0.90 ± 0.13

ng/dL pada minggu ke 31.-36, dan 0.80 ± 0.21 ng/dL setelah minggu ke- 36 minggu (data

didapatkan dari 1198 wanita hamil). Berdasarkan hasil penelitian tersebut maka dapat

disimpulkan bahwa factor lainnya yang memengaruhi fungsi tiroid adalah hCG yang

memiliki aktivitas menyerupai TSH.(10) Peningkatan kadar hCG di trimester pertama dapat

menyebabkan penekanan sekresi TSH di pituitary dan secara simultan menstimulasi kelenjar

tiroid yang kemudian mengakibatkan pembesaran organ kelenjar tiroid, peningkatan

metabolisme iodine dan produksi hormone. Salah satu hal yang perlu diperhatikan oleh

klinisi adalah di trimester pertama hampir 20% pasien dapat menunjukkan hasil laboratorium

kadar TSH subnormal dibandingkan dengan wanita tanpa kehamilan.(10) Beberapa penelitian

juga telah membuktikan bahwa seiring dengan bertambahnya usia kehamilan, juga terjadi

peningkatan kadar TSH. Salah satunya adalah penelitian Cotzias et al.(11) yang menunjukkan

bahwa kadar TSH di trimester pertama adalah sebesar 0-5.5 mU/L, di trimester kedua adalah

0.5-3.5, dan di trimester ketiga adalah 0.5-4 (data didapatkan dari 335 wanita hamil).

Konsekuensi peningkatan metabolism tiroid adalah peningkatan kebutuhan yodium selama

kehamilan. Oleh karena itu yodium memang perlu tersedia dalam jumlah yang mencukupi

pada wanita hamil. Berdasarkan rekomendasi Endocrine Society kebutuhan asupan minimum

yodium adalah 250 µg per hari namun kurang dari 500 µg per hari.(8)

Hafalan mengenai seluruh perbedaan yang digambarkan pada fisiologi tiroid selama

kehamilan sangat penting untuk dapat membaca data laboratorium dengan akurat. Kadar TSH

terutama pada paruh pertama kehamilan harus dinilai bersamaan dengan kadar free hormone

levels (setidaknya fT4). Dalam penilaian disfungsi thyroid dysfunctions juga dapat digunakan

referensi interval usia kehamilan spesifik. Interpretasi pemeriksaan fungsi tiroid pada wanita

hamil menggunakan referensi interval wanita tidak hamil dapat menyebabkan kesalahan

klasifikasi persentasi hasil yang sangat signifikan (rentang: 5,6-18,3%).(7)

Tanda dan GejalaKehamilan dan hipertiroidisme merupakan kondisi yang disertai peningkatan laju

metabolism. Hal tersebut menyebabkan sulitnya pengenalan dan interpretasi yang tepat

mengenai tanda dan gejala khas dari tirotoksikosis. Beberapa gejala seperti amenora,lemas,

emosi labil, kecemasan,penurunan atensi, intoleransi panas, pusing dan muntah, hyperorexia

merupakan gejala khas baik pada kehamilan maupun hipertiroidisme. Selain itu, tanda seperti

tachycardia dan peningkatan tekanan darah dan bahkan small goiter juga tidak dapat

digunakan sebagai pembeda. Spesifisitas tanda dan gejala yang sangat rendah tersebut

menyebabkan pemeriksaan laboratorium merupakan alat diagnostic yang sangat penting

untuk penyakit tiroid pada pasien dengan kehamilan. Namun terdapat beberapa manifestasi

klinis yang harus ditangani secara khusus.

Kekurangan atau peningkatan berat tubuh yang tidak mencukupi dalam kehamila yang

disertai dengan peningkatan nafsu makan dan asupan makanan, tremor, tachycardia yang

tidak responsive untuk maneuver Valsava merupakan ciri khas untuk hipertiroidisme dalam

kehamilan.(12) Sebagian besar kasus merupakan dampak dari Graves’ disease, oleh karena

itu pemeriksaan pasien yang tepat terhadap gejala penyakit ini perlu dilakukan. Beberapa

gejala tersebut diantaranya adalah: Graves' ophthalmopathy dan pretibial myxedema. Gejala

penting lainnya adalah onycholysis, yang sering terjadi di lingkar jari. Onikolisis merupakan

tanda penting karena berkorelasi dengan aktivitas penyakit.

Terapi Hipertiroidisme dalam kehamilanSecara umum, terdapat tiga modalitas utama untuk hipertiroid, yaitu pemberian obat-obatan,

operasi dan terapi radioaktif iodine. Namun, terdapat hal yang penting dipertimbangkan yaitu

terdapat dua pasien yang akan diobati, yaitu ibu dan janin, sehingga radioiodine sangat

dilarang. Terapi 131I dapat meningkatkan risiko abortus spontan, kematian intrauterine,

hipotiroidisme dan gangguan mental pada bayi baru lahir. Oleh karena itu, hanya terdapat dua

modalitas yang diperkenankan untuk digunakan sebagai terapi hipertiroid dalam kehamilan.

Hipertiroid dalam kehamilan sebaiknya diberi terapi. Jika tidak diobati maka dapat

menimbulkan risiko seperti berat lahir rendah (OR=9,2; 95%IK 5,5-16), prematuritas

(OR=16,5; 95%IK 2,1-130), eklamsia (OR= 4,7; 95%IK 1,1-19,7), dan risiko abortus spontan

juga lebih sering terjadi pada ibu hipertiroid yang tidak diterapi dibandingkan dengan

eutiroid.蜉(3, 13, 14) Frekuensi pertumbuhan janin terhambat dapat meningkat pada ibu yang

masih dalam kondisi hipertiroid (26,7 vs 7,7%) dibandingkan dengan ibu dengan kondisi

eutiroid.(15) Pernyataan bahwa Graves’ disease yang tidak diterapi terkait dengan kelainan

kongenital hingga kini masih diperdebatkan. Beberapa penelitian menyatakan bahwa

kejadian lahir cacat lebih tinggi pada kasus hipertiroid dibandingkan dengan ibu eutiroid.(15,

16)

Obat-obatan antitiroid – propylthiouracil dan methimazoleObat-obatan thionamide digunakan sebagai terapi lini pertama. Mekanisme klasik dari cara

kerja obat tersebut adalah kemampuannya menghambat iodinasi tiroglobulin yang terkatalisis

tiroid peroksidase. Namun beberapa penelitian terkini menunjukkan adanya imunomodulasi

pada autoimunitas tiroid yang diakibatkan obat-obatan thionamid.(17) Selain itu,

propylthiouracil juga diketahui dapat menghambat metabolism thyroxine-triiodothyronine di

perifer. Propylthiouracil dianggap lebih baik dibandingkan dengan methimazole karena

memiliki aktivitas antitiroid yang lebih tinggi dan memiliki kemampuan melewati plasenta

lebih terbatas dibandingkan dengan methimazole. Pernyataan mengenai efektivitas kedua

obat tersebut sudah tidak lagi sesuai, waktu normalisasi fungsi tiroid hampir sama yaitu

sekitar dua bulan dan kapasitasnya melewati plasenta juga sama.(18, 19) Namun

propylthiouracil tetap menjadi obat pilihan pertama yang disarankan oleh banyak peneliti dan

pedoman.蜉(2, 18, 20-22) Hal ini dikarenakan adanya kemungkinan hubungan antara

penggunaan methimazole dalam kehamilan dengan kelainan janin seperti aplasia cutis,

esophageal atresia, dan choanal atresia yang biasa dikenal sebagai methimazole

embryopathy.(23) Pada penelitian kohort pada 241 wanita menggunakan methimazole dan

1089 wanita menggunakan obat-obatan nonteratogen, hasil menunjukkan bahwa risiko

kelainan kongenital pada bayi di kelompok methimazole tidak lebih tinggi dibandingkan

dengan kelompok obat nonteratogen.(24) Oleh karena itu, methimazole masih dapat

diresepkan hanya pada kasus tertentuk ketika propylthiouracil tidak tersedia atau jika pasien

tidak tolerir terhadap efek samping propylthiouracil. Pada kasus resistensi terapi, beberapa

peneliti dan dokter menyarankan penggunaan kombinasi keduanya. Efek samping dari obat-

obatan antitiroid adalah reaksi hipersensitif kulit ringan seperti ruam, gatal dan exanthema.

Pemberian dosis tinggi juga dapat menimbulkan dampak serius seperti myelosuppression

dengan agranulocytosis(25) dan hepatitis kolestatik akut.(26)

Komplikasi terkait penggunaan obat-obatan antitiroid terhadap janin

TeratogenisitasTerdapat dua pola teratogenisitas yaitu aplasia cutis dan choanal/esophageal atresia yang

dilaporkan pada penggunaan MMI selama kehamilan, meskipun data tersebut masih

kontroversial. Beberapa penelitian menggunakan hewan mengenai hubungan antara aplasia

cutis dengan terapi MMI pada kehamilan.(27) Akan tetapi pada penelitian lain tidak

ditemukan adanya kasus aplasia cutis pada 243 wanita hamil yang diterapi MMI (28) dan

tingkat kejadian aplasia cutis dengan MMI tidak melebih ambang batas satu dalam 30 000

persalinan kehamilan normal.

Atresia koanal dan esofageal memiliki insidensi lebih tinggi dibandingkan dengan yang

diharapkan pada janin yang terpapar MMI selama trimester pertama kehamilan, nilai OR

sebesar 18.(29) Namun beberapa penelitian menunjukkan bahwa faktor penyakit ibu

merupakan faktor kausal yang lebih utama dibandingkan dengan pengobatan MMI.(30) Studi

kohort prospektif tidak menunjukkan adanya perbedaan signifikan pada insidensi anomali

mayor atau abortus spontan antara terapi MMI dan kontrol selama kehamilan(31)

Efek terhadap tiroid janin Penelitian menunjukkan tidak adanya hubungan antara fungsi tiroid janin dan dosis obat-

obatan antitiroid maternal. Penurunan kadar FT4 serum pada 36% bayi baru lahir terlihat

ketika kadar FT4 serum maternal lebih rendah dua pertiga dibandingkan kisaran normal tanpa

kehamilan. Status tiroid maternal merupakan penanda yang paling memungkinkan dan pada

serum ibu hamil dengan kadar FT4 lebih tinggi sepertiga kisaran normal, kadar FT4 serum

lebih dari 90% neonatus nya berada dalam kisaran normal.(19) Terapi dengan obat-obatan

antitiroid berlebih pada wanita hamil menyebabkan penurunan kadar FT4 serum yang disertai

dengan hipotiroidisme janin.

Efek terhadap perkembangan fisik dan mental anak Tidak terdapat perbedaan fungsi atau fisik tiroid dan perkembangan psikomotor ditemukan

antara anak-anak yang lahir dari ibu yang melakukan terapi MMI- atau PTU selama

kehamilan dan bayi yang lahir dari ibu eutiroid.(32)

Beta-adrenergic blocking agentsDi antara beta-blocker yang tersedia, propranolol nonselektif banyak digunakan pada wanita

hamil untuk melawan tanda dan gejala tirotoksikosis. Propranolol merupakan agen potensial

untuk menekan hiperstimulasi system saraf simpatis. Propranolol juga menekan kondisi

hiperkinetik kardiovaskular, menekan risiko aritmia jantung dan menghilangkan tremor

ringan, menekan kecemasan dan intoleransi suhu.(33) Obat-obatan beta-blocking juga

mampu menghambat aktivitas 5’deiodinase yang dapat menurunkan konversi T4 menjadi T3

di perifer. Pemberian terapi dengan propranolol harus dibatasi seminimal dan sesingkat

mungkin dengan dosis yang serendah mungkin (10-15 mg per hari) karena terdapat

kemungkinan dapat membatasi pertumbuhan janin.(34)

Operasi Tindakan thyreoidectomy subtotal memungkinkan dilakukan dalam kehamilan dan diizinkan

sebagai terapi lini kedua terhadap Graves’ disease, akan tetapi data ilmiah mengenai

keamanan dan efektivitasnya masih sangat terbatas.(20, 35) Operasi thyreoidectomy pasien

dengan Graves’ hyperthyroidisme tidak menyebabkan remisi cepat dari abnormalitas

autoimun, dan kombinasi thyroidectomy dengan penghentian obat-obatan antithyroid yang

diganti dengan levothyroxine menimbulkan risiko tinggi hipertiroidisme janin.(36)

Beberapa indikasi untuk operasi diantaranya adalah kebutuhan untuk meneruskan

penggunaan obat-obatan antitiroid dengan dosis tinggi (propylthiouracil >450 mg,

methimazole >30 mg) atau efek samping serius dari keduanya, goiter yang menyebabkan

gejala disfagia atau gangguan jalur napas, dan ketidakcocokan terapi obat seperti pada pasien

psikiatri.(21) Waktu operasi yang optimal adalah trimester kedua dan prosedurnya harus

diawali dengan pemberian intensif obat-obatan dengan thionamida, iodides, dan beta-

adrenergic blockade. Penurunan hormone tiroid berlebih dengan obat dapat meminimalkan

risiko terjadinya thyroid storm (krisis tiroid) selama anestesi dan dapat mengoptimalisasi

kondisi operasi dimana terjadi penyusutan goiter dan perdarahan yang lebih sedikit.(35, 36)

KesimpulanHipertiroidisme dalam kehamilan bukan merupakan suatu gangguan yang sangat umum, akan

tetapi para klinis harus dapat mendiagnosis dan mengobatinya dengan baik karena gangguan

tiroid dapat menyebabkan dampak serius dan permanen terhadap ibu dan janinnya. Berikut

ini beberapa poin penting yang dapat dilakukan dalam penatalaksanaan hipertiroid dalam

kehamilan.

● Diagnosis gangguan tiroid dalam kehamilan membutuhkan analisis seksama terhadap

tanda klinis dengan pemeriksaan simultan dengan data laboratorium. Pada kasus

hipertiroidisme sangat penting untuk membedakan Graves’ disease dari tirotoksikosis

gestasional transien.

● Uji fungsi tiroid harus dinilai menggunakan nilai referensi spesifik berdasarkan usia

kehamilan. Pengukuran kadar hormon total harus digantikan dengan uji free T3 dan

free T4.

● Terapi lini pertama Graves’ disease dalam kehamilan diantaraya adalah penggunaan

obat-obatan antitiroid seperti propylthiouracil. Masa terapi harus disesuaikan dengan

riwayat Graves’ disease dan kadar freeT4 harus dijaga agar lebih tinggi dari nilai

ambang batas normal pada wanita tidak hamil. Jika dibutuhkan terapi obat dapat

menyertakan kombinasi antara thionamides dan levothyroxine.

● Thyreoidectomy subtotal harus dipertimbangkan hanya jika terapi obat tidak

memungkinkan atau tidak efektif. Operasi harus dilakukan di trimester kedua.

● Riwayat Graves’ disease baik pada ibu atau anak, dan terapi radikal hipertiroid

(operasi atau radioterapi) merupakan indikasi untuk melakukan skrining antibody

reseptor tiroid sebelum kehamilan atau pada akhir trimester kedua.

● Pemeriksaan status tiroid janin diindikasikan ketika ibu diobati dengan obat-obatan

antitiroid atau memiliki antibody antitiroid positif. Metoda pertama untuk

melakukannya adalah USG pada usia kehamilan 28-32 minggu.

● Para klinisi harus mengantisipasi tiroiditis pascasalin pada wanita dengan diabetes

mellitus tipe 1 dan positif antiTPO. Wanita dengan riwayat tiroiditis pascasalin harus

ditangani dengan seksama.

PUSTAKA1. Pillar N, Levy A, Holcberg G, Sheiner E. Pregnancy and perinatal outcome in women withhyperthyroidism. Int J Gynaecol Obstet. 2010;108:61-4.2. Casey BM, Leveno KJ. Thyroid disease in pregnancy. Obstet Gynecol. 2006;108:1283-92.3. Weetman AP. Graves' disease. N Engl J Med. 2000;343:1236-48.4. Mestman JH. Hyperthyroidism in pregnancy. Clin Obstet Gynecol. 1997;40:45-64.5. Blackhurst G, Strachan MW, Collie D. The treatment of a thyrotropin-secreting pituitarymacroadenoma with octreotide in twin pregnancy. Clin Endocrinol (Oxf). 2002;57:401-4.6. Guven ESG, Dilbaz S, Ilhan AK. Struma ovarii complicating pregnancy. J Obstet Gynaecol.2005;25:512-3.7. Stricker R, Echenard M, Eberhart R. Evaluation of maternal thyroid function duringpregnancy: the importance of using gestational age-specific referenceNintervals. Eur J Endocrinol.2007;157:509-14.8. Demers LM, Spencer CA. Laboratory medicine practice guidelines: laboratory support for thediagnosis and monitoring of thyroid disease. Clin Endocrinol (Oxf). 2003;58:138-40.9. Bocos-Terraz JP, Izquierdo-Alvarez S, Bancalero-Flores JL. Thyroid hormones according togestational age in pregnant Spanish women. BMC Res Notes. 2009;2:237.10. Glinoer D, Nayer PD, Robyn C. Serum levels of intact human chorionic gonadotropin (HCG)and its free alpha and beta subunits, in relation to maternal thyroid stimulation during normalpregnancy. J Endocrinol Invest. 1993;16:881-8.11. Cotzias C, Wong S, Taylor E. A study to establish gestation-specific reference intervals for

thyroid function tests in normal singleton pregnancy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol.2008;137:61-6.12. Easterling TR, Schmucker BC, Carlson KL. Maternal hemodynamics in pregnanciescomplicated by hyperthyroidism. Obstet Gynecol. 1991;78:348-52.13. Papendieck P, Chiesa A, Prieto L. Thyroid disorders of neonates born to mothers withGraves’ disease. Journal of Pediatric Endocrinology and Metabolism. 2009;22:547–53.14. Ecker JL, Musci TJ. Thyroid function and disease in pregnancy. Current Problems inObstetrics. Gynecology and Fertility. 2000;23:109–22.15. Mitsuda N, Tamaki H, Amino N, Hosono T, Miyai K, Tanizawa O. Risk factors fordevelopmental disorders in infants born to women with Graves disease. Obstetricia et Gynecologica.1992;80 359–64.16. Momotani N, Ito K, Hamada N, Ban Y, Nishikawa Y, Mimura T. Maternal hyperthyroidism andcongenital malformation in the offspring. Clinical Endocrinology. 1984;20 695–700.17. McDonald DO, Pearce SHS. Thyroid peroxidase forms thionamide-sensitive homodimers:relevance for immunomodulation of thyroid autoimmunity J Mol Med. 2009;87:971-80.18. Wing DA, Millar LK, Koonings PP. A comparison of propylthiouracil versus methimazole inthe treatment of hyperthyroidism in pregnancy Am J Obstet Gynecol 1994;170:90-5.19. Mortimer RH, Cannell GR, Addison RS. Methimazole and propylthiouracil equally cross theperfused human term placental lobule J Clin Endocrinol Metab. 1997;82:3099-102.20. Abalovich M, Amino N, Barbour LA, Cobin RH, DeGroot LJ. Management of thyroiddysfunction during pregnancy and postpartum: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline J ClinEndocrinol Metab. 2007;92:S1-47.21. Chan GW, Mandel SJ. Therapy insight: management of Graves' disease during pregnancy NatClin Pract Endocrinol Metab. 2007;3:470-8.22. Chattaway JM, Klepser TB. Propylthiouracil versus methimazole in treatment of Graves'disease during pregnancy. Ann Pharmacother. 2007;41:1018-22.23. Wolf D, Foulds N, Daya H. Antenatal carbimazole and choanal atresia: a new embryopathy.Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2006;132:1009-11.24. DiGianantonio E, Schaefer C, Mastroiacovo PP. Adverse effects of prenatal methimazoleexposure. Teratology. 2001;64:262-6.25. Maj S, Centkowski P. A prospective study of the incidence of agranulocytosis and aplasticanemia associated with the oral use of metamizole sodium in Poland Med Sci Monit. 2004;10:PI93-5.26. Herdeg C, Hilt F, Büchtemann A. Allergic cholestatic hepatitis and exanthema induced bymetamizole: verification by lymphocyte transformation test. Liver. 2002;22:507-13.27. Martínez-Frías ML, Cereijo A, Rodríguez-Pinilla E, Urioste M. Methimazole in animal feed andcongenital aplasia cutis. The Lancet. 1992;339(8795):742-3.28. Nachum Z, Rakover Y, Weiner E, Shalv E. Graves’ disease in pregnancy: prospectiveevaluation of a selective invasive treatment protocol. American Journal of Obstetrics andGynecology. 2003;189 159–65.29. Clementi M, Gianantonio ED, Cassina M, Leoncini E, Botto LD, Mastroiacovo P, et al.Treatment of hyperthyroidism in pregnancy and birth defects. Journal of Clinical Endocrinology andMetabolism. 2010;95:E337–E41.30. Barbero P, Valdez R, Rodrguez H, Tiscornia C, Mansilla E, Allons A, et al. Choanal atresiaassociated with maternal hyperthyroidism treated with methimazole: a case–control study.American Journal of Medical Genetics. 2008;146:A 2390–5.31. Clementi M, Di Gianantonio E, Pelo E, Mammi I, Basile RT, Tenconi R. Methimazoleembryopathy: Delineation of the phenotype. American Journal of Medical Genetics. 1999;83(1):43-6.32. Azizi F, Khamseh ME, Bahreynian M, Hedayati M. Thyroid function and intellectualdevelopment of children of mothers taking methimazole during pregnancy. Journal ofEndocrinological Investigation 2002;25(7):586-9.33. Shikara MM, Maniar R, Steier W. The effect of propranolol, atenolol and metoprolol on the

serum levels of thyroxin (T4) and triiodothyronine (T3) Proc West Pharmacol Soc. 2003;46:127.34. Redmond GP. Propranolol and fetal growth retardation. Semin Perinatol. 1982;6:142-7.35. Barczyński M, Barczyński M. Is surgical treatment of hyperthyroidism in pregnancyreasonable? . Prz Lek. 2000;57:720-2.36. Laurberg P, Bournaud C, Karmisholt J, Orgiazzi J. Management of Graves' hyperthyroidism inpregnancy: focus on both maternal and foetal thyroid function, and caution against surgicalthyroidectomy in pregnancy. Eur J Endocrinol. 2009;160:1-8.