BAB I PENDAHULUAN I.1 Latar Belakang Growth hormone deficiency, selanjutnya akan disebut GHD, adalah suatu kelainan yang terjadi pada kelenjar hipofisis. Pada keadaan ini, kelenjar hipofisis tidak dapat memproduksi GH (growth hormone) secara adekuat, sehingga menyebabkan pertumbuhan yang lebih lambat dari keadaan normal. Pola pertumbuhan anak-anak merupakan hal penting dalam menentukan suatu pertumbuhan yang normal. Pertumbuhan normal pada anak-anak sekitar 2 inchi per tahun, sedangkan pada anak-anak yang mengalami GHD pertumbuhannya kurang dari 2 inchi per tahun.1 Walaupun jauh lebih kecil dari keadaan normal, seorang anak dengan GHD memiliki proporsi ukuran tubuh yang normal dan terlihat lebih muda dibandingkan anak normal yang sama usianya. Pada banyak kasus, awalnya seorang anak tumbuh dengan normal sampai usia 2 atau 3 tahun dan kemudian tanda dari perlambatan pertumbuhan mulai terlihat. Namun, ada pula kasus lain yang menunjukkan seorang anak mengalami perlambatan pertumbuhan di awal kehidupannya. Insiden GHD diperkirakan berkisar diantara 1 : 4.000 dan 1 : 3.500, sehingga kasus GHD ini bukan lagi merupakan suatu kasus yang langka.2 Sehingga, penting bagi seorang tenaga kesehatan, khususnya dokter, untuk mengetahui dan memahami bagaimana etiologi dan patofisiologi dari GHD. I.2 Rumusan Masalah 1.2.a Apakah etiologi terjadinya GHD? 1.2.b Bagaimana proses patofisiologi dari GHD? I.3 Tujuan Penulisan 1.3.a Mengetahui etiologi terjadinya GHD. 1.3.b Mengetahui proses patofisiologis dari GHD.

BAB II PEMBAHASAN II.1 Etiologi GHD dapat dibedakan menjadi dua jenis, yaitu kongenital dan didapat (acquired). Penyebab GHD kongenital berkaitan dengan abnormalitas pada kelenjar hipofisis. Sedangkan GHD didapat (acquired) disebabkan oleh adanya trauma, infeksi, radiasi pada kepala, dan penyakit lain, seperti tumor.1,3 Pada beberapa kasus GHD tidak diketahui penyebab terjadinya atau idiopatik. Kebanyakan pasien dengan kasus GHD idiopatik mengalami kekurangan GHRH (growth hormone releasing hormone). Kelainan pada gen juga dikatakan sebagai penyebab terjadinya GHD.2,4 II.2 Patofisiologi Sekresi GH (growth hormone) dipengaruhi oleh beberapa faktor, seperti stress, olahraga, nutrisi, tidur, dan GH itu sendiri. Kontrol utama pada pelepasan GH adalah GHRH dan somatostatin. GHRH memiliki peranan dalam stimulasi sintesis serta sekresi GH. Sedangkan somatostatin menghambat pelepasan GH sebagai respon dari GHRH dan faktor stimulus lain, seperti rendahnya konsentrasi glukosa darah.5 GH akan terikat pada suatu growth hormone-binding protein (GHBP) dan bersirkulasi ke seluruh jaringan tubuh. Ketika GH beredar di dalam sirkulasi sistemik, terjadi pelepasan IGF-1 (insulinlike growth factor 1) yang akan berikatan dengan IGF-binding proteins (IGFBPs). IGF-1 bekerja sebagai penghambat dari pelepasan GH.3,5 GHD dapat terjadi karena adanya gangguan pada axis GH di otak, hipotalamus, atau hipofisis. Terdapat dua jenis GHD, yaitu MPHD (Multiple Pituitary Hormone Deficiency) dan IGHD (Isolated Growth Hormone Deficiency), baik secara kongenital ataupun didapat (acquired).3,4 MPHD kongenital disebabkan oleh adanya mutasi dari berbagai faktor trankripsi pada hipofisis sehingga terjadi berbagai bentuk defisiensi hormon hipofisis. Gen-gen yang mengalami mutasi, diantara lain HESX1, LHX3, LHX4, PTX2, PROP1, dan PIT1/POU1F1.2,4 a. HESX1 diekspresikan di dalam prekursor kelima tipe sel dari hipofisis anterior pada awal perkembangan embriologik. Mutasi pada HESX1 dapat menyebabkan terjadinya defisiensi GH, prolaktin (PRL), TSH, LH, FSH, dan ACTH. Mutasi pada HESX1 menghasilkan suatu kompleks fenotip dengan defek pada perkembangan saraf optikus. Mutasi loss-of-function heterozigot menunjukkan

kombinasi dari IGHD dan hipoplasia saraf optikus. Sedangkan mutasi homozigot dapat menyebabkan septo-optic dysplasia (SOD), yang berakibat pada perkembangan tidak sempurna dari septum pellucidum dengan hipoplasia saraf optikus dan abnormalitas lainnya. b. LHX3 mengaktifkan -GSU promoter dan bekerja secara sinergis dengan PIT1/POU1F1 untuk meningkatkan transkripsi dari PRL, -TSH, dan PIT1/POU1F1 promoter. Mutasi dari LHX3 akan menyebabkan defisiensi dari GH, PRL, TSH, LH, dan FSH, tetapi tidak ACTH. Defisiensi yang terjadi masih belum dapat dijelaskan mekanismenya, apakah terjadi sejak lahir atau pun muncul kemudian pada masa kanak-kanak. c. LHX4 bila mengalami mutasi akan menyebabkan defisiensi produksi GH secara konsisten dengan atau tanpa adanya defisiensi TSH dan ACTH. d. PTX2 yang mengalami mutasi akan menyebabkan terbentuknya suatu fenotip yang kompleks, dan kemudian gangguan ini disebut sebagai sindrom Rieger. Hal tersebut menyebabkan terjadinya berbagai macam defisiensi hormon dari hipofisis anterior. Anak dengan sindrom Rieger mengalami colobomas pada iris dan abnormalitas perkembangan ginjal, gastrointestinal, dan umbilikus. e. PROP1 ditemukan pada nucleus dari sel somatotrope, lactotrope, dan thyrotroph. Gen ini memiliki fungsi untuk mengaktifkan ekspresi gen PIT1/POU1F1. Mutasi dari PROP1 merupakan penyebab umum terjadinya MPHD resesif. Pada mutasi PROP1 terjadi defisiensi dari GH, PRL, LH, FSH, dan terkadang ACTH. f. PIT1/POU1F1 merupakan suatu protein nuclear yang terikat pada GH dan PRL promoter. PIT1/POU1F1 dibutuhkan pada pembentukan dan fungsi matur dari somatotrope, lactotrope, dan thyrotrope. Mutasi dominan dan resesif PIT1/POU1F1 memegang peranan penting dalam defisiensi komplit dari GH dan PRL serta variable defisiensi TSH. MPHD yang didapat (acquired) disebabkan oleh lesi yang menyebabkan kerusakan hipotalamus, pituitary stalk, atau hipofisis anterior yang mengakibatkan defisiensi hormon hipofisis.4 Lesi yang biasa menyebabkan MPHD didapat (acquired) adalah craniopharyngioma, yaitu suatu tumor intrakranial benigna berasal dari sel-sel pada kantong Rathke atau pituitary stalk yang memiliki struktur kistik dan solid.6 Apabila craniopharyngioma menekan pituitary stalk atau mengenai area dari kelenjar hipofisis, maka tumor tersebut dapat menyebabkan defisiensi parsial atau komplit dari hormon hipofisis, salah satunya adalah GH.7

IGHD kongenital disebabkan oleh abnormalitas reseptor GHRH, gen GH, dan gen pada kromosom X.4 IGHD tipe 1A diturunkan dengan pola resesif autosomal, dimana pasien mengalami delesi, mutasi frameshift, dan mutasi nonsense pada gen GH. Pasien dengan IGHD tipe 1B mengalami mutasi splice site resesif dan defisiensi GH inkomplit. Sedangkan IGHD tipe 2 berkaitan dengan defisiensi GH autosomal dominan akibat adanya mutasi splice site dan mutasi missense.2 Pada pasien IGHD tipe 2 dengan defisiensi GH terkait kromosom X seringkali berkaitan dengan hypogammaglobulinemia.2,4 Adapun yang dimaksud dengan hypogammaglobulinemia merupakan suatu keadaan dimana tubuh mengalami defisiensi seluruh jenis immunoglobulin. Sehingga, tubuh berada dalam keadaan imunodefisiensi dan tidak dapat membentuk antibodi secara efektif.8 Terdapat hipogammaglobulinemia yang terkait dengan kromosom X, yang disebut sebagai X-linked Agammaglobulinemia (XLA). Pada keadaan tersebut kromosom X mengalami defek sehingga immunoglobulin tidak terbentuk. Sesungguhnya, defek yang terjadi pada XLA tidak berkaitan dengan immunoglobulin, tetapi lebih pada sel B yang memproduksi immunoglobulin. Sel B tidak dapat memproduksi immunoglobulin karena adanya defek pada enzim yang penting dalam maturasi sel B, yaitu Brutons agammaglobulinemia tyrosine kinase (Btk), dimana gen pembentuk Btk ditemukan di kromosom X. Pada XLA terdapat defek kromosom X sehingga terjadi mutasi yang menyebabkan terjadinya defek Btk dan kemudian mengakibatkan maturasi sel B tidak terjadi. Oleh karena maturasi sel B tidak terjadi, maka immunoglobulin pun tidak dapat terbentuk.9 Penyebab IGHD didapat (acquired) diantaranya adalah penggunaan radioterapi untuk kasus keganasan, meningitis, histiocytosis, dan trauma. Anak-anak yang menjalani radioterapi untuk tumor CNS atau untuk mencegah keganasan CNS, seperti leukemia, memiliki resiko tinggi mengalami defisiensi GH.2,4 Radiasi dari radioterapi dapat menyebabkan kerusakan pada sel somatotrope, sehingga mengganggu pelepasan dari GH.10

BAB III PENUTUP III.1 Kesimpulan

Sekresi GH (growth hormone) dipengaruhi oleh beberapa faktor, seperti stress, olahraga, nutrisi, tidur, dan GH itu sendiri. Kontrol utama pada pelepasan GH adalah GHRH dan somatostatin. GHD dapat terjadi karena adanya gangguan pada axis GH di otak, hipotalamus, atau hipofisis. Terdapat dua jenis GHD, yaitu MPHD (Multiple Pituitary Hormone Deficiency) dan IGHD (Isolated Growth Hormone Deficiency), baik secara kongenital ataupun didapat (acquired). MPHD kongenital disebabkan oleh adanya mutasi dari berbagai faktor trankripsi pada hipofisis sehingga terjadi berbagai bentuk defisiensi hormon hipofisis. Gen-gen yang mengalami mutasi, diantara lain HESX1, LHX3, LHX4, PTX2, PROP1, dan PIT1/POU1F1. MPHD yang didapat (acquired) disebabkan oleh lesi yang menyebabkan kerusakan hipotalamus, pituitary stalk, atau hipofisis anterior yang mengakibatkan defisiensi hormon hipofisis. IGHD kongenital disebabkan oleh abnormalitas reseptor GHRH, gen GH, dan gen pada kromosom X. Penyebab IGHD didapat (acquired) diantaranya adalah penggunaan radioterapi untuk kasus keganasan, meningitis, histiocytosis, dan trauma. III.2 Saran Saran yang dapat diberikan kepada tenaga kesehatan, khususnya dokter, adalah pemahaman tentang etiologi dan patofisiologi GHD adalah penting. Hal ini bertujuan agar kelak apabila menghadapi kasus GHD, seorang dokter dapat menegakkan diagnosis secara dini dan tepat. Dengan diagnosis dini, diharapkan dapat memberikan penanganan yang cepat dan tepat. Karena dengan penanganan dini, pasien GHD akan memiliki prognosis yang lebih baik.

DAFTAR PUSTAKA1. Kemp, Stephen. Growth Hormone Deficiency in Children. December 30, 2005.

Available

at

http://www.emedicinehealth.com/growth_hormone_deficiency_in_children/article_e m. htm. Accessed on September 28, 2011.2. Styne, Dennis. Chapter 6: Growth. Greenspans Basic and Clinical Endocrinology 9th

Edition. China. 2011.3. Kemp,

Stephen.

Pediatric

Growth

Hormone

Deficiency.

Available

at

http://emedicine.medscape.com/article/923688-overview. Accessed on September 28, 2011.4. John S. Parks and Eric I. Felner. Chapter 558: Hypopituitarism. Nelson Textbook of

Pediatrics 18th Edition. Philadelphia. 2007.5. Molina, Patricia E. Chapter 3: Anterior Pituitary Gland. Endocrine Physiology 3rd

Edition. USA. 2010.6. Mosbys

Medical

Dictionary

8th

Edition.

Available

at

http://medical-

dictionary.thefreedictionary.com/Craniopharyngioma. Accessed on September 30, 2011.7. Anonim.

Pituitary

Disorders:

Craniopharyngioma.

Available

at

http://www.pituitary.org/disorders/craniopharyngiomas.aspx. Accessed on September 30, 2011.8. Lloyd, Emma. What is Hypogammaglobulinemia. August 26, 2006. Available at

http://www.wisegeek.com/what-is-hypogammaglobulinemia.htm. September 30, 2011.9. Gale

Accessed

on

Encyclopedia

of

Medicine.

Available

at

http://medicalAccessed on

dictionary.thefreedictionary.com/X-linked+agammaglobulinemia. September 30, 2011.

10. Vera Popovic, Sandra Pekic, Ivana Golubicic et al. The Impact of Cranial Irradiation

on GH Responsiveness to GHRH plus GH-Releasing Peptide 6. JCEM. 2002: 87(5): 2095-2099.

Etiologi dan Patofisiologi Growth Hormone Deficiency

Oleh: A.A. Sg. Ayu Santhi Sueningrum 0970121003 Semester V

Program Studi Pendidikan Dokter Universitas Warmadewa Denpasar 2011