Gmp Standar Book

8/18/2019 Gmp Standar Book

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-1-DIRECTRICES GENERALES CCGPor buenas prácticas defabricaciónDe arios tipos de!edica!entosLos objetivos de la Junta Ejecutiva del Consejo de Ministros de Salud '

para los Estados del CCG son para controlar y hacer cumplir las normasgenerales de la producción

y para proporcionar autorización para el abricante para producir espec!ica

productos armac"uticos #ue se comercializan dentro de la región del golo$

La inspección de los abricantes locales y e%tranjeros es esencial& y las directrices

son producidos para describir los objetivos y el procedimiento #ue se llevarn a

cabo durante una

visita de inspección$

El registro de cual#uier nuevo producto armac"utico& o un nuevo

empresa de abricación& no se iniciarn antes de asegurar #ue el

empresa de abricación est cumpliendo con todas las reglas y regulacionescGM(

establecido por la )MS y otras normas internacionales reconocidas *+eglas de

MC, y

)rientación para la -ndustria del Medicamento y .istribuidores /0012$

(or lo tanto& la inspección periódica de la empresa de abricación es necesario

para garantizar un buen estado de abricación 3 operaciones arriba4hasta la echa

en todos los locales

y los abricantes e%tranjeros$

Calificación (s) y Papel (s) de los inspectores:• Los inspectores deben tener una licenciatura en Farmacia con un práctico

e%periencia y ormación en GM(c$

• nuevos inspectores con experiencia limitada deben acompañar con experiencia

inspectores en visitas de campo& as! como la participación en cursos y seminarios

sobre

cGM( temas relevantes$


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• La función principal de un inspector es presentar un informe detallado sobre los

hechos

estndares de abricación y control aplicados a productos espec!icos y hace

no violar entendimiento sobre conidencialidad de la inormación #ue tiene

valor comercial$

• Un inspector debe mantener de manera positiva al proporcionar asesoramiento

sobre la forma

procedimientos de producción y de control pueden ser 6tilmente actualizadas o al

orecer

ideas basadas en las normas cGM( #ue puedan servir al inter"s p6blico y

no sólo la compilación de una lista de altas& irregularidades y discrepancias$

El proceso de inspección:

El objetivo preciso de la inspección determina la naturaleza de la proceso de inspección y el inorme resultante generada despu"s de ella$

7ay 8 tipos de procesos para ser llevadas a cabo dependiendo de la

objetivo de la inspección9

1. Inspección de rutina:

:na inspección completa y precisa para asegurar #ue todos los re#uisitos de

cGM( tienen

ha cumplido$ Este tipo se aplica a la siguiente 99

• Si el fabricante es de reciente creación.

• "" "

solicita una renovación de la licencia para operar$• Si el fabricante ha introducido una nueva lí nea de producción.

• Si el fabricante ha presentado un nuevo producto de acuerdo con la

justificación.

• Si el fabricante ha hecho cambios significativos en la fabricación

proceso& el personal clave& locales& e#uipos& $$$ etc$

• Si el fabricante tiene un historial de incumplimiento de las GMP y no lo hizo

pasar proceso de inspección anterior$

2. Inspección Conciso:

Esto se lleva a cabo en los abricantes con un historial consistente decumplimiento

con los re#uisitos de cGM( a trav"s de inspecciones anteriores$

-nspección Conciso se centra en un n6mero limitado de re#uisitos GM(& en

,dems de la observación de los cambios signiicativos #ue podr!an haber sido

introducido desde la 6ltima inspección$


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-nspección Conciso orece el inspector con una actitud general de la

irme hacia cGM(& y si se puede o no puede desencadenar una mayor

inspección completa$

3. Seguimiento de la inspección (re-evaluación o re-inspección):Las visitas de seguimiento se realizan para supervisar los resultados de las

acciones correctivas

#ue se llevan a cabo normalmente de ; meses despu"s de la inspección inicial

dependiendo de la naturaleza de los deectos$

El equipo de inspección:El e#uipo de inspección debe consistir en no menos de 8 inspectores$ Los

presidente del e#uipo es la persona #ue tiene la mayor cantidad de e%periencia&

habilidades& y

mejor conocimiento en este campo de trabajo en particular$

Se recomienda #ue dos de los miembros del e#uipo deben tener buena

e%periencia en este campo en particular


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>$ :na lista de comprobación corta se puede utilizar para asegurar #ue todas las

reas han sido investigados$

?$ :n inorme inal se celebrar entre los inspectores y la empresa

representantes despu"s de la inalización del proceso de inspección en la #ue

inspectores lista de las posibles deiciencias observadas y las irregularidades u

otrosobservaciones #ue debern cubrirse en la atención del e#uipo de gestión en un

manera positiva$

;$ Las otogra!as y v!deos #uiz tomadas durante la visita$

1$ El e#uipo de inspección debe preparar el inorme inal #ue se presenta y

presentado& irmado y echado por cada uno de los inspectores& al Ejecutivo

Junta de Consejo Los Ministros de Salud de los Estados del CCG #ue luego

remitido a la Comisión de +egistro GCC central a tratar en

siguiente reunión$

El Informe de Inspección:El inorme inal debe consistir en 4 partes:

a. Parte I:

Consta de inormación general acerca de la empresa& adems de un

+esumen del proceso de inspección se trate y los objetivos de la visita$

-mpresión general de la empresa y los inormes de #uejas acerca de la

productos y 3 o el proceso de abricación durante los 6ltimos 5 a@os deben ser

presentada$

La echa de la inspección y el nombre de los inspectores deben ser incluidos$

Si en cual#uier caso& un miembro del e#uipo de inspección no asiste a la

inspección

visitar& hay #ue mencionar la razón$

b. Parte II:

Se trata de una simple descripción del proceso de inspección #ue implica la

l!nea de producción siendo inspeccionado y el producto de la preocupación&

incluyendo el

muestras tomadas durante el proceso de inspección$

c. Parte III:

Los inspectores deben registrar todas las observaciones negativas9 es decir& todas

las altas&

deectos& irregularidades y discrepancias en detalles$

Página 5

4?4

d. Parte IV:

La 6ltima parte del proceso de inspección debe cubrir los inspectores '

sugerencias y si la empresa est cumpliendo con GM( o no$

Cada miembro del e#uipo de inspección debe irmar el inorme inal& y si


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posible& adjuntar cual#uier documento adicional reportar tales como una lista de

la

los productos abricados por la empresa& el inorme anual de la compa@!a&

otogra!as& videos de $$$ etc

Acciones GCC-! so"re las #isitas de las empresasEl siguiente procedimiento dee llevarse a cao:,$ El e#uipo de inspección se prepara el inorme inal #ue resume las

observaciones

realizado durante el proceso de inspección$ La recomendaciones& sugerencias& o

otras ideas hechas por el e#uipo para ayudar a los abricantes a cumplir

con los re#uisitos de cGM( y cual#uier modiicación #ue se realice en cual#uier

espec!ica

deben mencionarse deiciencias$

A$ El inorme se presenta a la sección de registro central #ue se discutirn en el

pró%ima reunión$ En todos los casos& una copia del inorme inal debe ser

recibida por

los miembros del CCG establece antes de la reunión$

C$ El comit" decide sobre el estado de la empresa en la siguiente

reuniones$

.$ Las registro central de los contactos de los comit"s de las autoridades

reguladoras en el

los Estados miembros acerca de la decisión del Comit"$

E$ 7ay 5 condiciones:

-$ aprobación completa una vez #ue la empresa ha cumplido los re#uisitos de

cGM( y la

los Estados miembros est"n inormados en consecuencia$

--$ si el e#uipo de inspección ha reportado algunas observaciones sobre el

incumplimiento&

el jee de la sección de registro central deber!a seguimiento con el

abricante$ Si el abricante responde positivamente& la cabeza de los pa!ses del

CCG

registro central debe transmitir el inorme a los miembros de la inspección

e#uipo$ Si el e#uipo de inspección ha aprobado las enmiendas& el inorme inal

debern presentarse a todos los Estados miembros #ue se discutirn en la

siguientereuniones$ Si el grupo de inspección no ha aceptado las enmiendas y #ue

podr solicitar una segunda visita& el jee de la sección de registro central debe

plantear la cuestión en la siguiente reunión del comit" para su decisión #ue

debe ser transmitido al abricante$ Bodo el proceso no debe tomar

ms de ; meses$

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4;4

$ .espu"s de #ue el proceso& y la alta de cumplimiento de cGM(& entonces el

cuestión del registro no ser considerada antes del transcurso de 5 a@os$

!.

Si la empresa cumple con los re#uisitos de cGM( y el CCG central

+egistroComit" apruea# un certi$icado !%& se generar' a

la empresa previsto.

La compa@!a ahora es elegible para el +egistro Central en el miembro de GCC

estados$

irectrices para la $aricación de los siguientes productos ser'n

discutido:

/$

Est"riles Medicamentos

5$

Medicamentos biológicos

8$

Los medicamentos derivados de sangre humana o de la sangre humana$

>$

Los l!#uidos& cremas y ungDentos$

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$- FA%!ICACI&' E E*!I+E P!,C, .EICI'A+E &rincipio:

/$

Medicamentos est"riles son objeto de re#uisitos especiales con el in de

minimizar los riesgos de contaminación microbiana y de part!culas y pirógenos

contaminación$

5$

abricación de medicamentos est"riles re#uiere caliicada& bien entrenado&

personal altamente e%perimentados y bien caliicados$

!ua general:

/$

La abricación de productos est"riles debe llevarse a cabo en reas limpias&

entrada a la #ue debe ser a trav"s de cmaras de aire para el personal y 3 o para

e#uipos y materiales$

5$

Limpie las reas deben mantenerse apropiarse estndar de limpieza y

suministrado con el aire& #ue ha pasado a trav"s de iltros de un adecuado

la eiciencia$

8$


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Cada operación de abricación re#uiere un adecuado medio ambiente

nivel de limpieza en el estado de uncionamiento con el in de minimizar los

riesgos de

part!culas o contaminación microbiana del ser producto o materiales

manejado$

>$Cuatro grados pueden distinguirse para la abricación de medicamentos est"riles

productos9

,$ Grado ,9

ona local para las operaciones de alto riesgo& tanto en el Fresto enF

y Fal4operaciónF estados normalmente suministrado con el trabajo de lujo

laminar

estación #ue orece una velocidad de aire homog"nea de &>? m 3 s H34

5I *valor de reerencia2 en la estación de trabajo$

A$ Grado A9

En el estado Fen reposoF& es decir& en caso de la preparación as"ptica

y el llenado& es el mismo #ue el grado , de zona$

C$ Grado C y .9

Estas son reas limpias para la realización de menos cr!tica

etapas en la abricación de productos est"riles$

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*a clasi$icación de partculas en el aire durante estos grados se da en el

siguiente tala:

!rado

En reposo

En operación

%'+ima autori,ada no. de partculas m igual o superior a

/.0m

0m

/.0m

0m

L,

8 ?

8 ?

A

8 ?

8?


8/55

5

C

8?

5

8 ?

5 .

8 ?

5

Ko deinido

Ko deinido

Se dan eemplos de las operaciones ue se llevar'n a cao en diversos grados

en la siguiente tala:

!rado

Eemplo de operaciones de terminales

productos esterili,ados.

L,

El llenado de los productos& cuando inusualmente en riesgo$

C

(reparación de las soluciones& cuando en inusualmente

riesgo$ El llenado de productos$

.

(reparación de soluciones y componentes para

posterior llenado$

Grado

Ejemplos de operaciones para las preparaciones as"pticas

L,

(reparación y llenado as"ptico

C

(reparación de la solución a iltrar

.

Manipulación de los componentes despu"s del lavado

?$

Con el in de controlar el material en part!culas y microbiológica limpieza de la

diversos grados en operación& las reas deben ser controlados$ Muestreom"todos no deben intererir con protección de la zona$ +esultados de

monitoreo debe ser considerado cuando la documentación opinión lote para

liberación del producto terminado$

;$

Supericies y personal deben ser vigilados despu"s de las operaciones cr!ticas$

1$


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Bambi"n se re#uiere la vigilancia microbiana adicional uera de la producción

operaciones& por ejemplo& despu"s de la validación de los sistemas& la limpieza y

la desinección$

Página 9

404*mites recomendados para el control microiano de 'reas limpias en

operación:

*mites recomendados para la contaminación microiana

!rado

%uestra de aire

(u$c m)

Settle placas

(diam./mm)#

u$c 4 5oras

Contactoplatos

(diam.00mm)#

u$c placa

!uante de impresión

0 dedos

u$c guante

L,

/

/

/

/

A

/

?

?

?

C

/

?

5?

4

.

5

/

?

4


10/55

$

L!mites de alerta y de acción apropiados deben ser establecidos para los

resultados de

part!culas y vigilancia microbiológica$ Si se e%ceden los l!mites&

procedimientos operativos deber!an prescribir acciones correctivas$

&roductos con esterili,ación $inal:0$ Grado . o ms9 la preparación de los componentes y la mayor!a de los

productos se realiza a#u!

para dar un bajo riesgo de contaminación microbiana y de part!culas& adecuado

para

iltración y esterilización$

Grado C o ms9 Los preparativos se llevan a cabo en las zonas donde hay

riesgo inusual al producto debido a la contaminación microbiana por ejemplo&

por#ue

el producto apoya activamente el crecimiento microbiano o debe haber ayuda

para un

largo per!odo antes de la esterilización& o necesariamente procesado

principalmente en cerrada

vasos$ )peraciones a realizar incluyen el llenado de los productos de

esterilización terminal& la preparación de pomadas& suspensiones& cremas y

emulsiones antes de la esterilización$

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4/4

Grado , con al menos un C ,ntecedentes grado9 a#u! el producto est en inusual

riesgo de contaminación del ambiente por ejemplo& la operación de llenado es

lento

o los contenedores son de cuello ancho o estn necesariamente e%puestos durante

ms de

:nos segundos antes de sellar$

*as preparaciones as"pticas:

/$ Grado . o ms9 Componentes de manejo despu"s del lavado$

Grado C9 preparación de las soluciones #ue han de ser est"ril iltrada durante el

proceso$

Grado , con el grado A ,ntecedentes9 si no es para ser est"ril iltrada& la

preparación de materiales y productos se debe hacer en este entorno$

Bambi"n la manipulación y el llenado de orma as"ptica productos preparados$

(reparación y llenado de pomadas& cremas est"riles& suspensiones y

emulsiones cuando el producto est e%puesto y no se iltra posteriormente$

Grado A9 Branserencia de contenedores parcialmente cerrados en bandejas de

transerencia sellados$

&ersonal:


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//$ Las siguientes condiciones se aplican al personal:

• Sólo el número mí nimo de personal requerido debe estar presente en

reas limpias& en particular durante el procesamiento as"ptico$

• Todo el personal (incluidos los relacionados con la limpieza y

mantenimiento2 empleado en tales zonas debe recibir entrenamiento regular

y disciplinas relacionadas con la abricación correcta de productos est"riles$

• Cuando el personal de fuera deben ser llevados en, especial cuidado debe ser

apoderado de su instrucción y supervisión$

• El personal involucrado en el procesamiento de materiales de tejidos animales o

de las culturas

de microorganismos no debe entrar a las reas de productos est"riles a menos

rigurosa

y procedimientos de entrada claramente deinidos se han seguido$

• controles de salud periódicos son deseables.

• Cualquier condición que podrí a causar la caí da de los números anormales de.ebe inormarse de contaminantes$

• Cambio y lavado deberí a seguir un procedimiento escrito diseñado para

minimizar la contaminación de la ropa zona limpia o llevar4a trav"s de

contaminantes para limpiar reas$

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4//4

• relojes de pulsera, maquillaje y joyas, no se debe usar en áreas limpias.

•

La ropa y su calidad deben ser apropiados para el proceso ygrado de rea de trabajo$ Se debe usar de tal manera como para proteger el

producto de la contaminación$

• Para cualquier trabajador en el grado área A / B, prendas de protección estériles

limpias

debe proporcionarse en cada sesión de trabajo$ Los guantes deben ser

regularmente

desinectados durante las operaciones$

• Las máscaras y los guantes deben cambiarse al menos en cada sesión de

trabajo.

• instalaciones de limpieza y manejo separados PLUS operativo estándarlos procedimientos son deseables$

*ocal:

/5$ Las siguientes normas se aplican a las instalaciones9

• En áreas limpias, todas las superficies expuestas deben ser lisos, impermeables

y

ininterrumpida con el in de minimizar el derramamiento o la acumulación de


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part!culas o microorganismos y para permitir la aplicación repetida de

agentes de limpieza y desinectantes& donde se utiliza$

• Para reducir la acumulación de polvo y facilitar la limpieza, debe haber

haber huecos no se pueden limpiar y un m!nimo de cornisas salientes&

estantes& armarios y e#uipos$ Las puertas correderas son indeseables para

esa razón$

• sumideros y drenajes deben ser prohibidos en áreas de grado A / B utilizados

para

abricación as"ptica$

• Los desagües de piso en menor grado habitaciones limpias deben estar

equipados con trampas o

sellos de agua para prevenir el relujo$

• Los vestuarios deben ser diseñados como cámaras de aire y se utilizan para

proporcionar

separación !sica de las dierentes etapas de cambio$ Ellos deber!an ser enrojecida eicazmente con aire iltrado$

• La etapa final del vestuario debe ser el mismo grado que el

zona en la #ue se conduce$

• instalaciones para lavarse las manos deben ser prestados en la primera etapa de

la

vestuarios$

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• Ambas puertas esclusa no deben abrirse simultáneamente. Un

sistema o sistema de alerta visual y 3 o audible de enclavamiento debe estar

operado para evitar la apertura de ms de una puerta a la vez$

• La descontaminación de instalaciones y tratamiento del aire que sale de un área

limpia

puede ser necesario para algunas operaciones$

• patrones de flujo de aire no deben presentar ningún ejemplo de flujo de aire

riesgo de contaminación

no debe distribuir part!culas de una persona de part!culas de generación&

uncionamiento de la m#uina a una zona de mayor riesgo producto$• Un sistema de alerta debe ser proporcionada para indicar el fracaso en el aire

de suministro$

Euipo:

/8$ Las siguientes normas se aplican a los euipos:

• Una cinta transportadora no debe pasar a través de una partición entre el grado

A o


13/55

ona A y un rea de procesamiento de baja pureza del aire& a menos #ue el

cinturón

s! se esteriliza continuamente *por ejemplo& en un t6nel de esterilización2$

• En la medida de lo posible, equipo, los accesorios y servicios deben diseñarse

e instalados de orma #ue las operaciones& el mantenimiento y las reparaciones se

pueden realizar

uera de la zona limpia$ Si se re#uiere la esterilización& se debe realizar

a cabo& siempre #ue sea posible& despu"s de volver a montar completa$

• Cuando el mantenimiento del equipo se ha llevado a cabo dentro de la limpieza

zona& el rea debe ser limpiada& desinectada y 3 o esterilizado donde

proceda& antes del procesamiento recomienza si los estndares re#ueridos de

limpieza y 3 o la asepsia no se han mantenido durante el trabajo$

Compruebe si el mantenimiento se ha registrado& por ejemplo& la estación de lujo

laminar

certiicación y lo #ue la limpieza& etc se ha registrado y supervisadoantes de reanudación$

• Limpie el área se debe limpiar, desinfectar y / o esterilizar donde

proceda& antes del procesamiento recomienza todo cuando el

mantenimiento de los e#uipos se ha llevado a cabo en el rea limpia$

• plantas de tratamiento de agua y sistemas de distribución deben ser diseñados,

construidos y mantenidos para asegurar una uente coniable de agua de

una calidad adecuada$ Ko deben ser operados uera de su

capacidad de dise@o$ ,gua para preparaciones inyectables debe ser producido&

almacenado y

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distribuido de una manera #ue impide el crecimiento microbiano& por ejemplo

por circulación constante a una temperatura por encima de 1C

• Todos los equipos tales como esterilizadores, tratamiento de aire y sistemas de

filtración de aire,

iltros de ventilación y de gas& tratamiento de agua& la generación&

almacenamiento y distribución

Los sistemas deben ser objeto de validación y mantenimiento planiicado& su

regreso a su uso debe ser aprobado$• Se deberá demostrar que los patrones de flujo de aire no presentan un

riesgo de contaminación& por ejemplo se debe tener cuidado para asegurar #ue

lujos de aire no distribuyen part!culas de una persona de part!culas de

generación&

operación& o de la m#uina a una zona de mayor riesgo producto$

Saneamiento:


14/55

/>$ Las siguientes normas se aplican a los sistemas de saneamiento:

• Limpie las áreas deben limpiarse a fondo siguiendo un escrito

programa$

• El seguimiento debe llevarse a cabo con regularidad para detectar el desarrollo

de

cepas resistentes$

• Los desinfectantes y detergentes deben ser monitorizados para microbiana

contaminación$

• desinfectantes y detergentes utilizados en el grado A y B áreas deben ser

est"ril antes de su uso$

• La fumigación de áreas limpias tal vez útil para reducir microbiológica

la contaminación en lugares inaccesibles$

• Cuando se utilizan desinfectantes, más de un tipo de desinfectante debe

ser utilizado con alteración periódica$

&rocesamiento:/?$ Las siguientes condiciones se aplican al tratamiento de medicamentos

est"riles

productos:

• Precauciones para minimizar la contaminación se deben tomar durante todo

etapas de procesamiento incluidas las etapas antes de la esterilización$

• Preparaciones de origen microbiológico no se deben hacer o filtran en

las reas utilizadas para la elaboración de otros productos medicinalesN sin

embargo&

vacunas de organismos vivos o de e%tractos bacterianos tal vez llenos& despu"s

Página 14

4/>4

inactivación& en las mismas instalaciones #ue otros medicamentos est"riles$

+evise los procedimientos de manipulación de sangre$

• La forma del medio nutriente usado anteriormente debe ser generalmente

e#uivalente a la orma de dosiicación del producto$

• La prueba de simulación de procesos debe imitar, en la mayor medida posible,

el

proceso y abricación as"ptica rutina incluye toda la cr!ticaetapas de abricación subsiguientes$

• Simulación de procesos se debe repetir a intervalos definidos y después de

cualquier

modiicación importante al e#uipo y proceso$ El n6mero de

contenedores utilizados para un relleno de medio debe ser suiciente para permitir

un vlido


15/55

evaluación$ (ara lotes pe#ue@os& el n6mero de contenedores para el medio

llenar debe ser al menos igual al tama@o del lote del producto$ Los

tasa de contaminación debe ser inerior a &/I con nivel de conianza del 0?I$

+evise las temperaturas de incubación para el ata#ue y la justiicación$

• Se debe tener cuidado de que ninguna validación no compromete la

procesos$

• Las fuentes de agua, equipos de tratamiento de agua y aguas tratadas deben ser

monitoreado regularmente por la contaminación #u!mica y biológica y& como

apropiado& por endoto%inas$ Los registros deben ser mantenidos del

resultados de la supervisión y de cual#uier acción tomada$

• Las actividades en las áreas limpias y sobre todo cuando las operaciones

asépticas están en

progreso debe mantenerse a un m!nimo y los movimientos del personal

debe ser controlada y metódica& evitar derramamiento e%cesivo de

part!culas y organismos debido a la sobre4actividad vigorosa$ El ambientetemperatura y la humedad no deben ser incómodamente alto debido

la naturaleza de las prendas usadas$

• Los registros de los resultados del seguimiento y de cualquier acción

tomada; deberí a ser

mantenido$

• La contaminación microbiológica de los materiales de partida debe ser mí nima,

especiicaciones deben incluir re#uisitos de calidad microbiológica

mediante la monitorización$

• El intervalo entre el lavado y el secado y la esterilización de

componentes& contenedores y e#uipos& as! como entre su

esterilización y uso deben ser minimizadas y sujetas a un plazo

adecuada a las condiciones de almacenamiento$

Página 15

4/?4

• No debe haber lí mites a la contaminación de trabajo inmediatamente antes

esterilización #ue estn relacionados con la eiciencia del m"todo #ue se utilizar$

• En su caso, la ausencia de pirógenos debe controlarse

especialmente para el agua$• Componentes, contenedores, equipos y cualquier otro artí culo necesario en un

rea limpia donde tiene lugar debe ser esterilizado labor as"ptica y

pasado a un rea a trav"s de los esterilizadores de dos e%tremos sellados en el

pared& o por cual#uier procedimiento #ue logre este objetivo de no

introducir contaminación$

• La eficiencia de cualquier nuevo procedimiento debe ser validado.


16/55

• Validación debe ser verificada a intervalos programados en base a

historial de rendimiento o cuando se realiza alg6n cambio signiicativo en el

proceso o e#uipo$

Esterili,ación:

/;$ Los siguientes puntos se aplican9

• Todos los procesos de esterilización deben ser validados, en particular cuando

el

m"todo de esterilización adoptado no se describe en la edición actual de

armacopea Europea u otras normas nacionales& o cuando se utiliza

para un producto #ue no es una solución acuosa o aceitosa simple$ .ónde

posible& la esterilización por calor es el m"todo de elección$ En cual#uier caso& el

proceso de esterilización debe estar en conormidad con la comercialización y

autorizaciones de abricación$

• La esterilización se puede lograr mediante calor húmedo o seco, por óxido de

etileno (ootro agente esterilizante gaseoso adecuado2& por iltración con la subsiguiente

El llenado as"ptico de los recipientes inales est"riles& o por irradiación con

radiaciones ionizantes

radiación *pero no con radiación ultravioleta a menos #ue el proceso es

validado a ondo2$ Cada m"todo tiene sus aplicaciones particulares y

limitaciones$ Siempre #ue sea posible y viable& la esterilización por calor es la

m"todo de elección$

• Idoneidad y eficacia en el logro de las condiciones de esterilización deseada en

todas las partes de cada tipo de carga para ser procesados deben ser demostradas$

Este trabajo se debe repetir a intervalos regulares& al menos anualmente&

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4/;4

y modiicaciones siempre #ue se han hecho importantes a la

e#uipo$

• registros de los resultados deben mantenerse.

• Los indicadores biológicos deben ser considerados sólo como un método

adicional

para el control de la esterilización$ .eben ser almacenados y utilizados

de acuerdo con las instrucciones del abricante& y su calidad controlada

por controles positivos$ Si se utilizan& se deben tomar precauciones estrictas

para evitar la transerencia de contaminación microbiana de ellos$

• Para la esterilización eficaz, la totalidad del material debe ser sometido

para el tratamiento re#uerido y el proceso debe ser dise@ado para asegurar

#ue esto se logra$


17/55

• No debe haber un medio claro de productos diferenciadores que tienen

no ha esterilizado de los #ue tienen$ Cada cesta& bandeja u otro

portadora de productos o componentes debe estar claramente eti#uetado con

indicación de si es o no ha sido esterilizado$ -ndicadores como

cinta de autoclave puede ser utilizado& en su caso& indicar si o

no un lote *o un sub4lote2 ha pasado por un proceso de esterilización&

pero no dan una indicación iable de #ue el lote es& de hecho& est"ril$

• registros de esterilización deben estar disponibles para la corrida de

esterilización. Ellos

debe ser aprobado como parte del procedimiento de liberación de los lotes$

*a esterili,ación por calor:

• Cada ciclo de esterilización por calor se debe registrar en un tiempo /

temperatura

grico con una escala suicientemente grande& o por otro e#uipo apropiado

con e%actitud y precisión adecuada$ La temperatura debe estar grabado de una sonda en la parte ms resca de la carga o recmara cargada&

este punto habi"ndose determinado durante la validaciónN la temperatura

se debe comprobar preeriblemente contra un segundo independiente de la

temperatura

sonda situada en la misma posición$ El cuadro& o una otocopia de la misma&

debe ormar parte del registro del lote$ Ou!mica o indicadores biológicos

Bambi"n se puede utilizar& pero no debe tomar el lugar de los controles !sicos$

• tiempo suficiente se debe permitir para el conjunto de la carga para alcanzar el

temperatura re#uerida antes de la medición de la apertura de la

esterilización de periodo de tiempo$ Este tiempo debe ser determinado para cadatipo de

carga a procesar$

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4/14

• Después de la fase de un ciclo de esterilización de calor de alta temperatura,

se deben tomar precauciones contra la contaminación de una carga esterilizada

durante el enriamiento$ Cual#uier luido de rerigeración o de gas en contacto no

ser!an

aprobado para su uso$Calor 56medo:

• La esterilización por calor húmedo es adecuado sólo para materiales

humectables por agua

y soluciones acuosas$ Banto la temperatura y la presión deben ser utilizados para

supervisar el proceso$ Kormalmente El registrador de temperatura debe ser

independiente del controlador& y no debe haber una organización independiente


18/55

-ndicador de la temperatura& la lectura de la #ue se revisa de manera rutinaria

contra el registrador grico durante el periodo de esterilización$ (ara

esterilizadores

e#uipado con un drenaje en la parte inerior de la cmara& tambi"n puede ser

necesaria para registrar la temperatura en esta posición& todo el

periodo de esterilización$ .ebe haber pruebas de ugas regulares sobre la cmaracuando una ase de vac!o es parte del ciclo$

• El artí culos a esterilizar, excepto los productos en recipientes sellados,

debe ser envuelto en un material #ue permite la e%tracción de aire y

penetración de vapor& pero #ue impide la recontaminación despu"s

esterilización$ Bodas las partes de la carga deben estar en contacto con la

agente de esterilización a la temperatura re#uerida durante el tiempo necesario$

• Se debe tener cuidado para asegurar que el vapor utilizado para la esterilización

es de

calidad adecuada y no contiene aditivos a un nivel #ue podr!acausar la contaminación del producto o e#uipo$

*a esterili,ación por calor seco:

• Los procesos utilizados deben incluir la circulación de aire dentro de la cámara

y el mantenimiento de una presión positiva para impedir la entrada de no4

aire est"ril$ Cual#uier aire admitido se debe pasar a trav"s de un iltro 7E(,$

.onde tambi"n se destina este proceso para eliminar pirógenos& pruebas de

provocación

utilizando las endoto%inas deben utilizarse como parte de la validación$

Página 184/4

*a esterili,ación por radiación:

• la esterilización por radiación se utiliza principalmente para la esterilización de

calor

materiales y productos sensibles$ Muchos productos armac"uticos y

algunos materiales de embalaje son sensible a la radiación& por lo #ue este

m"todo es

permisible sólo cuando la ausencia de eectos nocivos sobre el producto

se ha conirmado e%perimentalmente$ -rradiación ultravioleta no es una

m"todo aceptable para la esterilización terminal$• Si la esterilización por radiación se lleva a cabo por un contratista externo, la

abricante tiene la responsabilidad de asegurar #ue los re#uisitos de

el punto mencionado anteriormente se cumplan& y #ue el proceso de

esterilización es

validado$ Las responsabilidades del operador de la planta de radiación *por

ejemplo& para


19/55

la dosis adecuada2 tambi"n debe ser especiicado$

• Durante el procedimiento de esterilización la dosis de radiación debe ser

medido$ (ara este propósito& los dos!metros #ue son independientes de la tasa de

dosis

se debe utilizar& dando una medición cuantitativa de la dosis recibida

por el producto en s!$ Los dos!metros deben insertarse en la carga

n6mero suiciente& y lo suicientemente cerca para asegurarse de #ue no es

siempre un dos!metro en la cmara$ Cuando se utilizan dos!metros de plstico&

deben ser utilizados dentro de un plazo de caducidad de la calibración$ .os!metro

absorbancias deben leerse dentro de un corto per!odo de tiempo despu"s de la

e%posición a

radiación$ Los indicadores biológicos utilizados tal vez sólo como control

adicional$

.iscos de color4sensible a la radiación puede ser usado para dierenciar entre

pa#uetes #ue han sido sometidos a la irradiación y los #ue no lo tienenN

no son indicadores de esterilización con "%ito$ La inormación

obtenido debe constituir parte del registro del lote$

• Procedimientos de validación debe garantizar que se tiene en cuenta la

eecto de las variaciones en la densidad de los pa#uetes$

• Procedimientos de manipulación deben evitar cualquier confusión entre

irradiado y

materiales no irradiados$ Cada pa#uete debe llevar un radiaciones

indicador sensible para demostrar si es o no se ha sometido a

tratamiento de radiación$

• La dosis total de radiación debe administrarse dentro de un determinadoespacio de tiempo$

Página 19

4/04

*a esterili,ación por ó+ido de etileno:

• diversos gases y fumigantes puede ser usado para la esterilización. Etileno

ó%ido se debe usar sólo cuando ning6n otro m"todo es posible$ .urante

la validación del proceso debe ser demostrado #ue el gas no tiene da@ino

eectuar en el producto y #ue las condiciones y el tiempo permitido para

desgasiicación son tales como para reducir los productos de gas y de reacciónresiduales

a l!mites deinidos aceptables para el tipo de producto o material$ Estas

deben ser incorporados en las especiicaciones$

• El contacto directo entre el gas y células microbianas es esencial; Precauciones

se deben tomar para evitar la presencia de organismos susceptibles de ser cerrado

en material tal como cristales o prote!na seca$ La naturaleza y la cantidad de


20/55

materiales de embalaje pueden aectar signiicativamente el proceso$

• Antes de la exposición al gas, los materiales deben ser puestos en

e#uilibrio con la humedad y la temperatura re#uerida por el proceso$

El tiempo necesario para #ue esto debe ser e#uilibrada con la necesidad de

oposición

para minimizar el tiempo antes de la esterilización$

• Cada ciclo de esterilización debe ser monitoreado con adecuada biológica

indicadores& utilizando el n6mero apropiado de probetas distribuidos

a lo largo de la carga$ La inormación as! obtenida debe ormar parte de

el registro del lote$

• Los indicadores biológicos deben ser conservados y utilizados de acuerdo con

la

las instrucciones del abricante& y su rendimiento comprobados por positivo

controles$

• Para cada ciclo de esterilización, los registros deben ser de el tiempo necesariopara

completar el ciclo& de la presión& la temperatura y humedad dentro de

la cmara durante el proceso& y de la concentración de gas$ Los

presión y temperatura debern registrarse a trav"s del ciclo en un

grico$ Los registros deben ormar parte de los registros de los lotes$

• Después de la esterilización, la carga debe almacenarse de una manera

controlada

bajo condiciones de ventilación para permitir #ue los productos de gas de

reacción residual y

a caer al nivel deinido$ Este proceso debe ser validado$

Página 20

454

*a $iltración de los medicamentos ue no pueden ser esterili,ados en

su envase $inal:

/1$ Las siguientes condiciones9

• Si el producto no se puede esterilizar en el recipiente final, soluciones o

l!#uidos pueden ser iltrados a trav"s de un iltro est"ril de tama@o de poro

nominal de

$55microns *o menos2& o con al menos e#uivalente microorganismo

propiedades de retención& dentro de un recipiente previamente esterilizado$

• Estos filtros pueden eliminar la mayorí a de las bacterias y hongos, pero no

todos los virus o

micoplasma$

• La filtración estéril final debe llevarse a cabo lo más cerca posible


21/55

el punto de llenado$

• Fibra caracterí sticas derramamiento de filtros deben ser mí nimos.

• La integridad del filtro esterilizado debe ser verificada antes de su uso y debe

ser conirmada inmediatamente despu"s de su uso mediante un m"todo apropiado

tal como una

punto de burbuja& lujo de diusión o la prueba de retención de presión$

• El mismo filtro no debe usarse durante más de un dí a hábil

a menos #ue tal uso se ha validado$

• El filtro no debe afectar el producto de la eliminación del ingrediente de ella

o por la liberación de sustancias en ella$

7caado de productos est"riles:

/$ Las siguientes condiciones9

• Los recipientes deben estar cerrados por métodos validados adecuados.

• Las muestras de otros recipientes deben ser revisados por la integridad de

acuerdoa los procedimientos apropiados$

• Los contenedores sellados al vací o deben ser probados para el mantenimiento

de

ese vac!o despu"s de un per!odo apropiado& predeterminado$

• contenedores llenos de productos parenterales deben ser inspeccionados

individualmente

para la contaminación e%tra@a o de otros deectos$

• métodos de inspección deberán ser validados y el rendimiento de la

e#uipos controlados en intervalos$• Los resultados deben ser registrados.

Página 21

45/4

Control de calidad:

/0$ Las siguientes condiciones9

• La prueba de esterilidad aplicada a la del producto acabado sólo debe

considerarse

como el 6ltimo de una serie de medidas de control por el cual se garantiza la

esterilidad$• La prueba debe ser validada por el producto (s) en cuestión.

• Las muestras tomadas para las pruebas de esterilidad deben ser representativos

de la totalidad

del lote& sino #ue debe incluir& en particular las muestras tomadas de las partes

del lote considerado como el mayor riesgo de contaminación$


22/55

Página 22

4554

/0 Fa"ricación de medicamentos "ioló1icos paraso 2umano&rincipio:

• La fabricación de medicamentos biológicos implica cierta

consideraciones espec!icas derivadas de la naturaleza de los productos y la

orma en #ue se producen& controlado y administrado #ue re#uieren

precaución adicional$

• Los medicamentos biológicos son producidos por métodos que implican

procesos y materiales biológicos& tales como cultivo de c"lulas o

e%tracción de material a partir de organismos vivos #ue proporcionan buena

sustratos para el crecimiento de la contaminación microbiana$

• controles durante el proceso, por tanto, adquieren una gran importancia en la

abricación de medicamentos biológicos& debido a la inherentela variabilidad de los procesos biológicos y por lo tanto la variabilidad de la

gama y la naturaleza de los subproductos producidos$

&ersonal:

/$ Bodo el personal& incluyendo los relacionados con la limpieza& mantenimiento

o

control de calidad& empleada en las zonas donde los medicamentos biológicos

son

abricado deben recibir ormación espec!ica adicional a los productos

abricado y con su trabajo$ ,dems de #ue se debe dar relevante

inormación y ormación en materia de higiene y microbiolog!a$5$ (roducción y control de calidad del personal deben tener antecedentes

adecuados

en las disciplinas cient!icas pertinentes& tales como la #u!mica& armacia&

armacolog!a& biolog!a& medicina& virolog!a& inmunolog!a& bacteriolog!a&

biometr!a& y medicamentos de uso veterinario& junto con suiciente prctica

e%periencia en su campo de trabajo$

8$ Bodo el personal involucrado en la producción& mantenimiento& pruebas y

cuidado de los animales

*y los inspectores2 deben vacunarse cuando sea necesario y tener regularidad

controles de salud$>$ Los visitantes deben generalmente e%cluidos de las reas de producción$

?$ Cual#uier cambio en el estado inmunológico del personal #ue podr!a

aectar negativamente a la calidad del producto debe impedir el trabajo en el

Página 23

4584


23/55

rea de producción$ La producción de vacunas y tuberculina productos ACG debe

estar restringido a personal #ue son monitoreados cuidadosamente por controles

periódicos de

estado inmunológico o una radiogra!a de tóra%$

;$ En el curso de un d!a de trabajo& el personal no debe pasar de las zonas donde

e%posición a los organismos vivos o animales es posible a las reas donde otros productos o dierentes organismos se manejan$ Si tal pasaje es inevitable&

medidas de descontaminación claramente deinidos& incluyendo el cambio de

ropa y

los zapatos y& en su caso& la ducha debe ser seguido por el personal involucrado

en cual#uier proceso de producción$

*ocales 8 euipos:

• El grado de control ambiental de partí culas y microbiológica

la contaminación de las instalaciones de producción debe adaptarse al producto

y la etapa de producción& teniendo en cuenta el nivel de contaminación de

el material de partida y el riesgo para el producto acabado$

• El riesgo de contaminación cruzada entre los medicamentos biológicos

especialmente durante las etapas del proceso de abricación en el #ue

se utilizan organismos vivos& pueden re#uerir precauciones adicionales con

respeto

a las instalaciones y e#uipos$ La naturaleza del producto as! como la

e#uipo utilizado determinar el nivel de segregación necesario para evitar

contaminación cruzada$

• En principio, instalaciones dedicadas se deben utilizar para la producción de

Pacuna ACG y para la manipulación de organismos vivos utilizados en la producción

productos de tuberculina$

• instalaciones dedicadas se deben utilizar para la manipulación de Bacillus

anthracis& de Clostridium botulinum& Clostridium tetani y de hasta

proceso de inactivación se lleva a cabo$

• Producción de forma campaña tal vez aceptable para otra de esporas

ormación de organismos& siempre #ue las instalaciones estn dedicadas a esta

grupo de productos y no ms de un producto se procesa en cual#uier

una vez$

• Producción simultánea en la misma área utilizando sistemas cerrados de

bioermentadores #uiz aceptables para productos como monoclonal

anticuerpos y productos preparados sea t"cnicas de ,.K recombinante$

Página 24

45>4


24/55

• pasos de procesamiento después de la cosecha pueden llevarse a cabo

simultáneamente en

la misma zona de producción& siempre #ue se tomen las precauciones adecuadas

para evitar la contaminación cruzada$ (ara las vacunas y to%oides muertos& tales

el procesamiento en paralelo sólo debe realizarse despu"s de la inactivación de la

cultura o despu"s desinto%icación$

• áreas de presión positiva deben utilizarse para procesar productos estériles, pero

presión negativa en reas espec!icas en el punto de la e%posición de patógenos

es

aceptable por razones de contención$

• sistemas de tuberí as, válvulas y filtros de ventilación deben ser diseñados

adecuadamente

para acilitar la limpieza y la esterilización$ El uso de Flimpieza in situF y

Festerilizar en su lugarF sistemas deben ser alentados$ Plvulas de

recipientes de ermentación deben ser hidróobos y validado para su programado vida$

• contención primaria debe ser diseñado y probado para demostrar

la ausencia de riesgo de ugas$

• unidades de filtración de aire deben ser especí ficas para el área de

procesamiento en cuestión

y re4circulación de aire no debe ocurrir a partir de las zonas de manipulación en

vivo

organismos patógenos$

• La distribución y el diseño de las áreas de producción y equipos deben permitir

limpieza y descontaminación eicaz& por ejemplo& mediante la umigación$ Los

adecuación de los procedimientos de limpieza y descontaminación debe ser

validado$

• el equipo usado durante la manipulación de organismos vivos deberí a ser

dise@ado para mantener los cultivos en un estado puro y no contaminado por

uentes e%ternas durante el proceso$

• efluentes que pueden contener microorganismos patógenos deben ser

eectivamente descontaminado$

• Las superficies interiores (paredes, pisos y techos) deben ser lisas y libres

de las grietasN no podrn arrojar la materia y debern permitir una cil limpiezay desinección$ Los drenajes deben evitarse siempre #ue sea posible y&

a menos esenciales& deben ser e%cluidos de las zonas as"pticas$ .onde instalado

deben estar e#uipados con trampas eicaces& ciles de limpiar y con

roturas o prevenir el relujo$ Las trampas pueden contener el"ctricamente

operado dispositivos de caleacción a otros medios de desinección$ Cual#uier

palabra


25/55

canales deben estar abiertos& poco proundo y de cil limpieza y estar conectado

Página 25

45?4

a desagDes uera de la zona de una manera #ue impide la entrada de microbios

contaminantes$• lavamanos serán excluidos de las zonas asépticas. Cualquier riesgo instalada en

otra

reas limpias deben ser de material adecuado& tal como acero ino%idable& sin

un desbordamiento& y se abastece de agua de calidad potable$ ,decuado

Se tomarn las precauciones necesarias para evitar la contaminación del drenaje

sistema con eluentes peligrosos$ .iusión ,erotransportada de patógenos

microorganismos y virus utilizados para la producción y la posibilidad de

contaminación por otros tipos de virus o sustancias durante el

los procesos de producción& incluidos los de personal& deben ser evitados$

• Iluminación, calefacción, ventilación y, si es necesario, el aire acondicionado

debe

ser dise@ado para mantener una temperatura satisactoria y relativa

humedad& para minimizar la contaminación y para tener en cuenta la comodidad

del personal #ue trabaja en la ropa de protección$ Ediicios estarn en un

buen estado de las reparaciones$ La condición de los ediicios debe ser revisado

regular y las reparaciones llevadas a cabo cuando y donde sea

necesario$ (articular

se debe tener cuidado para asegurar #ue la reparación o mantenimiento de

ediiciosoperaciones no pongan en peligro los productos$ Locales deben proporcionar

espacio suiciente para adaptarse a las operaciones a realizar& lo #ue permite una

lujo eiciente del trabajo y la comunicación eectiva y la supervisión$

Bodos los ediicios y las habitaciones sern de limpieza e higiene en todo

momento$ Si

salas destinadas a la abricación de sustancias biológicas se utilizan

para otros ines& debern ser limpiados a ondo y& si es necesario&

desinectados antes de la abricación de sustancias biológicas se reanuda$

Las reas utilizadas para el procesamiento de tejidos animales 9materiales 8

microorganismosno se re#uiere para el proceso de abricación actual y la realización de pruebas

con animales o microorganismos debe ser separado de los locales

utilizado para la abricación de productos biológicos est"riles y tienen

completamente

sistemas de ventilación independientes y personal independiente$


26/55

Página 26

45;4

7nimales uarters 8 Cuidado:

/$ Los animales se utilizan para la abricación de una serie de productos

biológicos

por ejemplo& la vacuna contra la polio *monos2& serpiente antiveneno *caballos ycabras2& la rabia

vacunas *conejos& ratones y hamsters2$ ,dems& los animales pueden ser

utilizados en

el control de calidad de la mayor!a de sueros y vacunas& por ejemplo& la vacuna

contra la tos erina *ratones2&

pirogenicidad *conejos2& la vacuna ACG *cobayas2$

5$ Ouarters para los animales utilizados en la producción y control de productos

biológicos

debe ser separado de las reas de producción y de control$

8$ El estado de salud de animales de los #ue se derivan algunos materiales de

partida

y los #ue se utilizan para el control de calidad y pruebas de seguridad deben ser

controlados

y grabado$

>$ El personal empleado en dichas reas debe estar provisto de ropa especial y

vestuarios$

ocumentación:

/$ Especiicaciones para materiales de partida biológicos pueden necesitar

adicional

documentación sobre el origen& procedencia& modo de abricación y los controles

aplicada& particularmente controles microbiológicos$

5$ Especiicaciones se re#uieren habitualmente para el intermedio y mayor

biológica

productos medicinales$

&roducción:

Materiales de partida:

/$ La uente& el origen y la idoneidad de los materiales de partida deben ser

claramente

deinida$5$ Cuando se re#uiera esterilización de materiales de partida& debe llevarse a cabo

siempre #ue sea posible por el calor$

8$ )tros m"todos apropiados #uiz utilizados para la inactivación de agentes

biológicos

materiales cuando sea necesario$

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4514

Lote de semillas y banco de células del sistema:

/$ Con el in de evitar #ue la deriva no deseada de propiedades #ue podr!an

derivarse de

subculturas repetidas o m6ltiples generaciones& la producción de biológicos

medicamentos obtenidos por cultivo microbiano& cultivo celular o propagación en embriones y animales debe basarse en un sistema de master

y trabajando lotes de semillas y 3 o bancos de c"lulas$

5$ El n6mero de generaciones *duplicación& pasos2 entre el lote de semillas o

c"lula

banco y el producto terminado deben ser coherentes con la comercialización

e%pediente de la autorización$ La ampliación del proceso no debe cambiar esta

relación undamental$

8$ Los lotes de siembra y los bancos de c"lulas se caracterizarn adecuadamente

y probado para

contaminantes$ Su idoneidad para el uso debe ser demostrada por

la constancia de las caracter!sticas y la calidad de los lotes sucesivos

de producto$ Los lotes de siembra y los bancos de c"lulas se deben establecer&

conservados y utilizados

de tal manera #ue se minimicen los riesgos de contaminación o alteración$

>$ Creación del lote de semillas y banco de c"lulas se debe realizar en orma

adecuada

ambiente controlado para proteger la gran cantidad de semillas y el banco de

c"lulas y& en caso

su caso& el personal de manipularla$ .urante el establecimiento de la semilla

mucho y banco de c"lulas& ning6n otro material vivo o inecciosa *por ejemplo&

virus& l!neas celulares&

o cepas de c"lulas2 se deben manejar al mismo tiempo en la misma rea o por el

mismas personas$

?$ Evidencia de la idoneidad y la recuperación de las semillas y los bancos debe

ser

demostrada$ +ecipientes de almacenamiento deben estar herm"ticamente

sellados& claramente

eti#uetados y se mantiene a una temperatura adecuada$ :n inventario deber!a ser

meticulosamente cuidada$ Bemperatura de almacenamiento se debe registrar deorma continua durante

congeladores y un seguimiento adecuado para el nitrógeno l!#uido$ Cual#uier

desviación de conjunto

l!mites y cual#uier acción correctiva tomada& deben registrarse$

;$ Sólo el personal autorizado debe permitir manejar el material y esto

manejo debe hacerse bajo la supervisión de una persona responsable$


28/55

El acceso al material almacenado debe ser controlada$ Los dierentes lotes de

semillas o celular

bancos deben almacenarse de tal manera #ue se evite la conusión o cruzada

contaminación$ Es deseable dividir el aceite y celulares bancos de semillas y para

almacenar

las partes en dierentes lugares con el in de minimizar los riesgos de p"rdidatotal$

Página 28

454

1$ Bodos los contenedores o maestros o trabajan los bancos de c"lulas y semillas

de los lotes deben ser

tratadas id"nticamente durante el almacenamiento$ :na vez retirado de

almacenamiento& la

contenedores no deben ser devueltos a la acción$

&rincipio de $uncionamiento:/$ El crecimiento de la promoción de propiedades de medios de cultivo debe ser

demostrada$

5$ La adición de materiales o cultivos a los ermentadores y otros bu#ues y

la toma de muestras debe llevarse a cabo bajo cuidadosamente controlada

condiciones para asegurar #ue se mantiene la ausencia de contaminación$

8$ Se debe tener cuidado para garantizar #ue los bu#ues estn conectados

correctamente cuando

adición o toma de muestras se llevan a cabo$

>$ Los medios se esterilizarn en lo posible$

.eben tomarse ?$ medidas estrictas para evitar el riesgo de contaminación de

tratado por productos no tratados cuando el proceso de inactivación del virus o la

e%tracción es

realizado durante la abricación$

;$ :na amplia variedad de e#uipo utilizado para la cromatogra!a debe ser

generalmente

dedicado a la puriicación de un producto y deben ser esterilizados o

desinectados entre lotes$ El uso de una e#uipo en dierentes etapas de

procesamiento debe ser desalentado$

1$ Eti#uetado9

a$ Bodos los productos debern estar claramente identiicados mediante

eti#uetas$ Las eti#uetas deben usado

permanecer permanentemente unido a los recipientes a todo el almacenamiento

condiciones y un rea del contenedor se deben dejar al descubierto a

permitir la inspección de los contenidos$ Si el recipiente inal no es adecuado

para el eti#uetado *por ejemplo un tubo capilar2& debe estar en una eti#ueta

pa#uete$


29/55

b$ La inormación #ue igura en la eti#ueta en el envase y la eti#ueta

el pa#uete ser aprobado por la autoridad nacional de control$

c$ La eti#ueta del recipiente debe mostrar9

yo$

El nombre del producto armac"utico$

ii$:na lista de los ingredientes activos y la cantidad de cada uno presente&

con una declaración del contenido neto& por ejemplo& n6mero de dosis

unidades& peso o volumen$

iii$

El lote o n6mero de lote inal asignado por el abricante$

iv$

La echa de caducidad$

Página 29

4504v$

Las condiciones de almacenamiento recomendadas o precauciones de

manipulación #ue

tal vez sea necesario$

vi$

-nstrucciones de uso y advertencias y precauciones #ue tal vez

necesario$

vii$

La naturaleza y cantidad de cual#uier sustancia utilizada en el

preparación del producto biológico #ue pueda dar lugar

a una reacción adversa en algunos destinatarios$

viii$

El nombre y la dirección del abricante o de la empresa

y 3 o la persona responsable de la comercialización del rmaco en el

mercado$

d$ En la eti#ueta del envase deber& adems de la inormación #ue se muestra

en la eti#ueta del recipiente& al menos& la naturaleza y la cantidad de

cual#uier conservante o aditivo en el producto$

e$ El olleto en el pa#uete debe proporcionar instrucciones para el uso de

el producto& y menciona ninguna contraindicación o potencial adverso

reacciones$

$ registros de procesamiento del lote *protocolos2 y registros de distribución9

a$ +egistros de procesamiento de lotes de producción regulares deben

proporcionar una completa

cuenta la historia de la abricación de cada lote de un biológica

preparación& lo #ue demuestra #ue se ha abricado& probado& dispensó


30/55

en contenedores y distribuidos de acuerdo con la licencia

procedimientos$

b$ :n registro de procesamiento independiente debe estar preparado para cada

lote de

producto biológico& y debe incluir la siguiente inormación9

yo$El nombre y la dosiicación del producto

ii$

La echa de abricación

iii$

El n6mero de identiicación del lote

iv$

La ormulación completa de la parcela& incluyendo la identiicación de

semillas o materiales de partida$

v$

El n6mero de lote de cada componente utilizado en la ormulación$

vi$

El rendimiento obtenido en las dierentes etapas de abricación del lote$

vii$

:n registro debidamente irmada de cada paso seguido& tomó precauciones

y observaciones especiales hechas a lo largo de la abricación de

la parcela$

viii$

:n registro de todas las pruebas de control durante el proceso y de los resultados

obtenido$

Página 30

484

i%$

:n ejemplar de la eti#ueta$

Q$

-dentiicación de los materiales de embalaje& envases y cierres

utilizado$

%i$

La irma con echa del e%perto encargado de aprobar el

operaciones de manuactura$

%ii$

:n inorme anal!tico& echado y irmado por el e%perto responsable&

mostrando si el lote cumple con las especiicaciones

se describe en el procedimiento operativo estndar registrado en la

la autoridad nacional de control$

%iii$


31/55

:n registro de la decisión sobre la liberación o el rechazo de la

suerte por el departamento de control de calidad y& si se rechaza el lote& un

registro de su eliminación o aprovechamiento$

c$ Los registros debern ser de un tipo aprobado por el control nacional

la autoridad$ Ellos se conservarn durante al menos 5 a@os despu"s de la

e%piraciónecha de un lote o lotes de un producto biológico y estar disponibles en todos

tiempos para la inspección por la autoridad nacional de control$

d$ Los registros debern permitir rastrear todos los pasos en la abricación

y prueba de mucho& y debe incluir un registro de la esterilización de todos

aparatos y materiales utilizados en su abricación$ Los registros de distribución

debe mantenerse de una manera #ue permite una rpida recuperación de

cual#uier particular&

mucho& si es necesario$

Control de calidad:

/$ En los controles del proceso juegan un papel especialmente importante para

asegurar la

la consistencia y la calidad de los medicamentos biológicos$ Estas

los controles son cruciales& pero no pueden llevarse a cabo en el producto

acabado$ Ellos

se debe realizar en una etapa apropiada de la producción$

5$ La monitorización continua de ciertos procesos de producción es necesario&

por ejemplo&

ermentación$

Página 31

48/4

30 +os medicamentos deri#ados de la san1re 4umana o Plasma 2umano&rincipio:

Los materiales de partida para este tipo de medicamentos incluyen la uente

material #ue se derivan a partir de sangre o plasma humano tales como c"lulas o

luidos$

Estos medicamentos tienen ciertas caracter!sticas derivadas de la orma biológica

naturaleza de la uente de material por ejemplo& agentes transmisores de

enermedades& especialmente

virus& pueden contaminar el material de origen$

(or lo tanto& la seguridad de estos productos se basa en el control de la uente

materiales y su origen& as! como en los procedimientos de abricación posteriores

incluyendo la eliminación de virus y la inactivación$

Se deben tomar las medidas necesarias para evitar la transmisión de

enermedades inecciosas por estos productos$


32/55

Los medicamentos derivados de sangre y plasma humanos no cubren

componentes sangu!neos utilizados en medicina transusional$

!losario:

4 an1re: +a san1re total e5tra6da de un 7nico donante y tratada paratransusión o la elaboración de productos$

4 Componentes de la sangre9 componentes terap"uticos de la sangre *glóbulosrojos& blancos

c"lulas& plasma& pla#uetas2 #ue se pueden preparar mediante centriugación&

iltración y

congelación utilizando la metodolog!a del banco de sangre convencional$

Página 32

4854

!estión de la calidad:

/$ La garant!a de calidad debe cubrir todas las etapas #ue conducen al producto

terminadodesde la recolección hasta el almacenamiento& transporte& procesamiento& control

de calidad y

entrega del producto terminado$

5$ sangre o plasma utilizado como material de partida para la abricación de

medicinal

los productos deben ser recogidos por los establecimientos y ser probados en los

laboratorios #ue

estn sujetos a la inspección y aprobación por parte de una autoridad competente$

8$ (rocedimiento para determinar la idoneidad de las personas para donar sangre

y

plasma y los resultados de las pruebas de sus donaciones deben ser

documentado por el establecimiento de recogida y debe estar a disposición del

abricación del medicamento$

>$ El seguimiento de la calidad de los medicamentos derivados de la sangre

humana

o plasma debe llevarse a cabo de tal manera #ue cual#uier desviación de la

especiicaciones de calidad pueden ser detectados$

?$ Los medicamentos derivados de sangre o plasma humanos #ue han sido

deber!an normalmente no se volver a publicar sin usar devuelto$

;ienes de


33/55

representa peligro alguno$ Mantenimiento y calibración regular deben realizarse

a cabo y documentado de acuerdo con los procedimientos establecidos$

8$ En la elaboración de productos medicinales derivados del plasma& la

inactivación viral

o procedimientos de e%tracción se utilizan y se deben tomar medidas para

prevenir la cruzadacontaminación de tratarse con productos no tratados$

>$ Los locales y e#uipos dedicados y distintas se deben utilizar para para

productos tratados$

Página 33

4884

Sangre 8 &lasma Collection:

/$ Se re#uiere un modelo de contrato entre el abricante del medicamento

producto derivado de la sangre humana o plasma y la sangre 3 plasma

establecimiento de recogida u organización responsable de la recolección$5$ Cada donante debe ser identiicado positivamente en la recepción y otra vez

antes

venopunción$

8$ El m"todo utilizado para la desinección de la piel del donante debe estar

claramente deinido

y ha demostrado ser eicaz$

>$ eti#uetas de n6mero de donación deben volver a comprobar de orma

independiente para asegurar #ue

los de bolsas de sangre& tubos de muestra y registros de donación son id"nticos$

=ra,ailidad 8 >ecaudación &ulicar %edidas:

/$ .ebe haber un sistema en el lugar #ue permite #ue el camino tomado por cada

uno

donación a remontar& tanto hacia adelante desde el donante y la espalda de la

por producto terminado& incluyendo el cliente *hospital o cuidado de la salud

proesional2$ Kormalmente& es la responsabilidad de este cliente para identiicar

el recipiente$

5$ Medidas para despu"s de recogida9 :n procedimiento operativo estndar #ue

describe el

sistema de inormación mutua entre la sangre recogida 3 plasma

establecimiento y la instalación de abricación 3 raccionamiento deben crearse

para #ue puedan inormarse mutuamente si9

a$ el donante no cumplió con los criterios de salud pertinentes$

b$ una donación posterior de un donante previamente encontró negativo para

marcadores virales se encontraron positivas para cual#uier marcador viral$

c$ El donante ha desarrollado una enermedad inecciosa causada por un agente


34/55

potencialmente transmisibles por los productos derivados del plasma *P7A&

P7C&

7,P& y otros no4,& no4A& virus de la hepatitis no4C& 7-P/ y 5 y

otros agentes& a la luz de los conocimientos actuales2

d$ el donante se desarrolla la enermedad de Creutzeldt4Jacob *ECJ o vECJ2

e$ el recipent de sangre o componentes sangu!neos desarrolla postinección por transusión 3 inusión& #ue se remonta al donante$

Página 34

48>4

8$ En el caso de cual#uiera de los anteriores& una re4evaluación del lote

documentación siempre debe llevarse a cabo$ La necesidad de la retirada de un

lote se debe considerar cuidadosamente& teniendo en cuenta criterios tales como

el agente transmisible implicado& el tama@o del producto y su

m"todo de abricación$

>$ Cuando haya indicios de #ue una donación #ue contribuyen a una mezcla de plasma

estaba inectado con el P-7 o la hepatitis ,& A o C& el caso debe ser reerido a

las correspondientes autoridades competentes *s2 responsables de la autorización

de

medicamento y la opinión de la empresa con respecto continuaron

la producción de la piscina implicado o de la posibilidad de retirada de

los productos se debe dar$

&roducción 8 Control de Calidad:

/$ ,ntes de cual#uier sangre y plasma donaciones o cual#uier producto derivado

all! desde

se liberan para su emisión y 3 o raccionamiento& deben ser probados& usando

m"todo de ensayo validado de la sensibilidad y especiicidad adecuadas& para la

siguientes marcadores de agentes transmisores de enermedades espec!icas9

• HBsAG

• Los anticuerpos contra VIH 1 y VIH 2

• Los anticuerpos frente a VHC

Si el resultado de la repetición reactiva se encuentra en cualuiera de estas

prueas# la donación no es

aceptale./$ La temperatura de almacenamiento especiicada de la sangre& plasma y el

intermedio

productos .urante el almacenamiento y durante el transporte de la colección

establecimiento a los abricantes o entre dierentes centros de producción&

debe ser revisado y validado$ Lo mismo se aplica a la entrega de estos

productos$


35/55

5$ Las eti#uetas de las unidades individuales de plasma almacenados para la

puesta en com6n y raccionamiento

deben llevar el n6mero de identiicación de la donación& el nombre y dirección

de la colección y el establecimiento de las reerencias de la sangre

servicio de transusión responsable de la preparación& el n6mero de lote del

recipiente& la temperatura de almacenamiento& el volumen total o el peso de plasma&

el tipo de anticoagulante usado y la echa de recolección y 3 o separación$

Página 35

48?4

8$ Con el in de reducir al m!nimo la contaminación microbiológica de plasma

para

raccionamiento o la introducción de material e%tra@o& la descongelación y

la puesta en com6n se debe realizar por lo menos en un grado . rea limpia&

usando elropa adecuada y& adems& mascarillas y guantes deben ser

usado con regularidad$

>$ Los m"todos para distinguir claramente entre productos o intermedios

#ue hayan surido un proceso o virus de la eliminación o inactivación& desde

los #ue no lo tienen& deben estar en su lugar$

?$ Palidación de los m"todos utilizados para la eliminación o inactivación de

virus no debe ser

llevado a cabo en las instalaciones de producción con el in de no poner la rutina

abricar en cual#uier riesgo de contaminación con los virus utilizan para

validación$

*as muestras de retención:

/$ Siempre #ue sea posible& las muestras de las donaciones individuales deben ser

almacenadas a

acilitar cual#uier procedimiento de revisión retrospectiva necesaria $$

5$ Las muestras de cada pool de plasma deben almacenarse en condiciones

adecuadas

durante al menos un a@o despu"s de la echa de vencimiento del producto

terminado con la

larga vida 6til$

Eliminación del rec5a,ada sangre# plasma o intermedio:

.ebe e%istir un procedimiento operativo estndar para la segura y eicaz

disposición de sangre& plasma o productos intermedios$

Página 36

48;4

80


36/55

Fa"ricación de l6quidos9 cremas y un1entos&rincipio:

Los l!#uidos& cremas y ungDentos #uiz particularmente susceptibles a

la contaminación microbiana *y otros2 durante la abricación$ (or lo tanto&

Se deben tomar medidas especiales para evitar cual#uier contaminación$

;ienes de $ ,lta calidad es a menudo el material de elección para las

partes #ue viene

en contacto con el producto$ ,parato de vidrio se debe evitar en

posible$

&roducción:

/$ El producto #u!mico y la calidad microbiológica del agua utilizada en la

producción

debe especiicarse y monitoreado$

5$ Los sistemas de agua deben mantenerse cuidadosamente para evitar el riesgo

de microbios

prolieración$

8$ .espu"s de la desinección #u!mica de los sistemas de agua& un lavado

validado

procedimiento debe seguirse para asegurar #ue el agente desinectante ha sido

eliminado eectivamente$

>$ La calidad de los materiales recibidos en los bu#ues tan#ue a granel se debe

comprobar antes de

se transieren a tan#ues de almacenamiento a granel$

?$ Se debe tener cuidado al transerir los materiales a trav"s de las tuber!as paraasegurar

#ue se entregan a su destino correcto$

Página 37

4814

;$ Materiales #ue puedan arrojar ibras u otros contaminantes& como cartones o

paletas de madera& no debe entrar en las zonas donde los productos o limpia


37/55

los recipientes estn e%puestos$

1$ La homogeneidad de las mezclas& suspensiones& etc debe mantenerse al inicio

de& durante y al inal del proceso de llenado$

$ procesos de mezcla y llenado deben ser validados$

0$ Cuando el producto terminado no se empa#ueta inmediatamente& el m%imo

debe especiicarse per!odo de almacenamiento y las condiciones dealmacenamiento y

adherido a$

Página 38

484

;0 Fa"ricación de Forma de dosificación sólidaIntroducción:

La inspección GM( de un sólido l!nea de orma de dosiicación sigue el mismo

principios y normas #ue se mencionan anteriormente para la otra dosisormas$ En esta sección& vamos a centrar nuestra atención en los aspectos

adicionales

de la inspección GM( #ue deben realizarse y cubierto por la

e#uipo de inspección cuando realizan la inspección en una dosiicación sólida

abricante ormulario$

&rincipio

Esta gu!a GM(4.+ orece inormación con respecto a la inspección y

evaluación de los procesos de abricación y de control utilizados para

la producción de dosis oral de productos de orma armac"uticas sólidas$ Los

e#uipo de inspección debe observar las instalaciones& e#uipos y procesos para

poner la revisión de datos en el conte%to adecuado$ Bambi"n es importante #ue

los datos en bruto&

incluyendo validación y de laboratorio cuadernos de bitcora ser auditados o

revisados para

veriicar la e%actitud y autenticidad$ El proceso de inspección debe cubrir

tres ases9

ES7>>?**? E &>?%ES E ES7>>?**? 7. &>?


38/55

• Se sugiere que la empresa desarrolla un SOP desarrollo de productos

#ue describe el proceso de desarrollo& la documentación

re#uisitos y las personas responsables de aprobar la presentada

Página 39

4804 proceso$ Este S)( puede ser breve y de nuevo no hay ning6n re#uisito legal

#ue las empresas producen un S)( tales$

• Los inspectores no deben enumerar la ausencia y / o la mala calidad de un

producto

-norme sobre el desarrollo$ .eben enumerar o incluir la insuiciencia de los

datos

para apoyar el proceso de archivado y la órmula Mster espec!ica

presentada$ Ko lo es

una deiciencia GM( ni es un re#uisito de presentación de un oicial

-norme sobre el desarrollo$ Los investigadores deben revisar el desarrollo de

productos

inormes& ya #ue reducir el tiempo necesario para inspeccionar el proceso$

Los datos de desarrollo se encuentran en estos inormes deben incluir el

siguiendo9

1. rogas Caracteri,ación de Sustancias

• Caracterización de las propiedades quí micas y f í sicas de la droga

sustancia es uno de los pasos ms importantes en el desarrollo de una

orma de dosiicación sólida$ La literatura y la e%periencia actual demuestra&

#ue la calidad !sica& por ejemplo& tama@o de part!cula de las materias primas& puede

a veces producir un impacto signiicativo en la disponibilidad y cl!nica

eecto de un rmaco orma de dosiicación$ (or lo tanto& es apropiado #ue el

caracter!sticas !sicas de una sustancia de rmaco pueden caracterizar& #ue la

impacto de las caracter!sticas !sicas ser determinada y #ue una

especiicación para el producto rmaco a granel se establecer si es necesario$

• Por lo tanto, forman la dosificación terminada el fabricante debe realizar la

prueba apropiada para caracterizar la sustancia armacológica y #u!micamente

!sicamente y establecer las especiicaciones adecuadas$ Esto puede re#uerir

el desarrollo de m"todos anal!ticos para identiicar impurezas$ En algunos casosesto

inormación puede obtenerse a partir de b6s#uedas en la literatura$ +ecuerda eso

la seguridad del rmaco puede basarse en el tipo y nivel de

impurezas y dierentes caracter!sticas !sicas pueden aectar la disolución

o uniormidad de contenido$

• cobertura de Inspección se debe dar a las caracterí sticas f í sicas de


39/55

materias primas& especialmente las sustancias medicamentosas a granel& ya #ue

con recuencia

aectar al rendimiento de la orma de dosiicación en la #ue estn

incorporado$ Esto es particularmente importante para a#uellas sustancias

medicamentosas

#ue son poco solubles en agua$

Página 40

4>4

• Se reconoce ampliamente que cuando se habla de en-vivo tasas de liberación y

las tasas de absorción de la droga& la liberación rpida& inmediata no es siempre

lo mejor$ (or

algunos productos de drogas FinmediatasF de liberación& tales como

carbamazepina

tabletas& se desea una liberación ms lenta$ (or lo tanto& recuentemente es

deseable

tener las especiicaciones m!nimas y m%imas de tama@o de part!cula para

controlar

la velocidad de liberación$ (or ejemplo& micronización o molienda de una

sustancia armacológica

y proporcionando una mayor rea supericial de la sustancia tambi"n puede dar

lugar a

disolución ms rpida y absorción posiblemente ms rpido y ms alto en la

sangre

los niveles$ Bales cambios para FmejorarF la disolución puede no ser siempre

deseada$

• Además de liberar o disolución, la variación en el tamaño de partí cula, partí cula

la orma y 3 o densidad aparente tambi"n pueden tener un eecto sobre la

uniormidad de

ormas de dosiicación& especialmente los abricados por compresión directa o

encapsulación directa$

• sólidos de partí culas, una vez mezclados, tienen una tendencia a segregar en

virtud

de las dierencias en la orma& tama@o y densidad *otras variables son tambi"n

importante2 de las part!culas de #ue los componen$ Este proceso dela separación se produce durante la mezcla& as! como durante la posterior

manipulación

de la mezcla completado$ Generalmente& las grandes dierencias en tama@o de

part!cula&

densidad o orma dentro de la mezcla dan como resultado la inestabilidad en la

mezcla$


40/55

El proceso de segregación normalmente re#uiere entrada de energ!a y puede ser

reducida tras mezclar por un manejo cuidadoso$

• Algunos fabricantes han establecido amplios márgenes para las

especificaciones.

Los investigadores deben revisar estas especiicaciones de un GM( y

perspectiva de validación$ , pesar de una amplia gama para un e%amen !sico

especiicación& como el tama@o de part!cula o supericie puede establecerse en

una presentación& se espera #ue tales rangos ser veriicados en la validación de

el proceso$ En una reciente decisión judicial el juez dictaminó #ue las empresas

no puede esconderse detrs de la aprobación de los procesos enumerados en una

aplicación

cuando estos procesos no uncionan$ En otras palabras la aprobación de la

presentación no tiene ning6n impacto sobre los procesos #ue no realizan

constantemente$ (or

ejemplo& en un proceso presentado se determinó #ue el tama@o de part!cula ser!ano tienen eecto sobre la absorción del rmaco y la disolución y una amplia

gama

se estableció la especiicación de tama@o de part!cula$ Sin embargo& en el GM(

revisión& se encontró #ue la variación en el tama@o de part!cula tuvo un eecto

importante en

Página 41

4>/4

uniormidad de contenido$ (or lo tanto& una especiicación de tama@o de

part!cula ms estrecha tuvo #ue

ser establecido$

• El control de las caracterí sticas f í sicas del excipiente también es importante

por#ue las variaciones en estas caracter!sticas tambi"n pueden aectar la

rendimiento de la orma de dosiicación$ Los cambios en el tama@o de part!cula

de algunos

e%cipientes& por ejemplo& pueden aectar a la uniormidad de contenido$ En otros

casos& una

cambio en el proveedor de un e%cipiente o lubricante puede aectar

disolución o biodisponibilidad$ .e hecho& la liberación del compuesto activo

ingredientes en algunos productos se FsincronizadosF mediante la variación demezcla de lubricantes

tiempo y concentración$ Bales cambios en e%cipientes ilustran la

deiciencias con la utilización de la validación retrospectiva por#ue& por

tal validación sea satisactoria& el control de todos los parmetros y clave

pasos en el proceso son necesarios$

• El control de los tiempos de mezcla y las caracterí sticas f í sicas de todos


41/55

ingredientes es undamental para la validación e%itosa de todas las ormulaciones

y

procesos$ :na pregunta importante #ue debe abordarse es la necesidad de

probar las caracter!sticas !sicas *tama@o de part!culas2 para cada lote de

e%cipiente$ (ara muchos e%cipientes uente 6nica& tama@o de part!cula es un

proveedor especiicación y es por lo general estrechamente controlada$ .espu"s de haber

establecido una

especiicación y no prueba cada lote de e%cipiente a la recepción pueden ser

satisactoria en tales casos$ Sin embargo& para algunos e%cipientes de m6ltiples

uentes

y donde el ormulador dosis espera para cambiar las uentes de abastecimiento&

puede haber dierencias en las caracter!sticas !sicas *tama@o de part!culas2 #ue

puede tener un eecto sobre la uniormidad de la dosis y la disolución$ E%amine

la

prcticas con respecto a la uente de suministro de los e%cipientes clave y

determinar si e%iste una justiicación para la alta de pruebas de una gran

cantidad de e%cipiente

para caracter!sticas !sicas$

2. &rocedimientos de $aricación

• Procedimientos utilizados para la fabricación de lotes de desarrollo deben ser

especí ficos

y bien documentado$ Esto es necesario para la ampliación y la posterior

comparación con el proceso comercial$

Página 42

4>54

3. En proceso de prueas

• especificaciones especí ficas necesarias para controlar el proceso de fabricación

debe ser establecido y justiicado$ Esto re#uerir estudios de granulación

#ue incluir!a uniormidad de mezcla& anlisis granulom"trico& y la humedad$

4. &ruea de &roducto =erminado

• Las pruebas de los estándares de la monograf í a como la uniformidad de

contenido (cuando

se aplica una especiicación2& ensayo& dureza& riabilidad& disolución& yotros son esenciales$

0. Estailidad

• Una evaluación de los datos de estabilidad se debe realizar para aprobar la

echa de caducidad$ El inorme de desarrollo del producto debe contener un

evaluación de los datos de estabilidad #ue se ha obtenido$


42/55

• Durante posterior a la aprobación de datos de inspecciones de estabilidad es

revisado por el campo.

(or lo tanto& el inspector debe auditar los datos en bruto subyacente y anal!tica

hojas de trabajo para asegurar la e%actitud y autenticidad de los datos de

estabilidad

contenida en los inormes de resumen$

I@S&ECCI?@ES ;. pre-aproación

• Evaluar el proceso de fabricación propuesto, las siguientes áreas

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