1

Peran Mutasi BRAF dalam Penentuan Terapi Target untuk Penyakit KankerOleh Edi Sudianto dan Farid S Nagara

BRAF merupakan salah satu famili dari RAF protein yang berperan sebagai aktivator fosforilasi MEK dalam jalur signal MAPK, yang berfungsi sebagai faktor transkripsi untuk proliferasi, diferensiasi, dan kemampuan sel bertahan hidup1 (Gambar 1). Mutasi gen BRAF dapat

menyebabkan perubahan konformasi protein sehingga fosforilasi MEK terus terjadi.

Mutasi BRAF banyak ditemukan pada berbagai jenis kanker seperti di nevi (82%)3, kanker melanoma (40-60%)4, kanker tiroid (35.8%)2, kanker kolorektal (8-12%)5, dan kanker paru (1.6%)6. Mutasi yang paling sering ditemukan adalah mutasi transversi T1976A (V600E - Valin menjadi Asam Glutamat), yang dapat menghambat proses apoptosis dan meningkatkan

keganasan sel kanker7. Karena itu, status mutasi pada gen BRAF dapat menjadi prognostic indicator untuk memprediksi tingkat survival pasien kanker. Laporan dari Ardekani et al.8 menyebutkan bahwa mutasi BRAF (V600E) dapat meningkatkan mortality rate hingga dua kali pada kanker kolorektal dan 1,7 pada kanker melanoma8.

Pengecekan status mutasi BRAF pada pasien kanker kolorektal juga dapat digunakan sebagai indikator Lynch syndrome atau kanker herediter (HNPCC - Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer)9,10. Pasien yang dicurigai memiliki HNPCC akan menjalani pemeriksaan microsatellite instability (MSI), dilanjutkan dengan pemerikaan BRAF bila hasil MSI-nya positif. Bila hasil MSI positif dan BRAF mutan, dapat dipastikan bahwa pasien memiliki kanker sporadik. Namun, bila didapat hasil MSI positif dan BRAF wild type, maka direkomendasikan untuk dilakukan pemeriksaan status metilasi pada CpG island (CIMP - CpG Island Methylation Phenotype)10,11.

Data tes mutasi BRAF dari 17 pasien yang diterima oleh KalGen menunjukkan persentase mutasi gen BRAF adalah 12% (Gambar 2),

dengan mutasi yang ditemukan adalah V600A dan K601E. Hal yang menarik ditemukan pada sampel kanker kolorektal yang mempunyai diagnosa mucinous. Dari 6 sampel mucinous yang diperiksa, 3 di antaranya memiliki mutasi BRAF-V600E. Temuan ini

mendukung hasil penelitian sebelumnya yang dipaparkan oleh Li et al9 yang menyebutkan bahwa mutasi BRAF lebih banyak ditemukan pada kanker kolorektal yang terletak di daerah proksimal dan berlendir (mucinous).

Hasil pewarnaan Hematoxylin Eosin pada sediaan Mucinous Colonic Adenocarcinoma (Kredit: Teguh P Putra, Prof dr I Made Nasar, Prof Santoso C, dan Retno S)

GENEFLASHS

epte

mb

er-D

esem

ber

201

2Another personalized info

GENEFLASH Official Newsletter of KalGen Laboratory

Advisory Board

Prof I Made Nasar SpPA

Prof Santoso Cornain DScdr Grace Wijayahakim SpPA

Editorial Board

Ahmad R. Utomo PhDdr Virgi Saputra

Managing Editor Camy Febrero Surjadi

Staff Writers

Farid Sastra NagaraAudi Tri Harsono

Dini BudhiarkoEdi Sudianto

Iffat Lamya Jenie Teguh Pribadi PutraRetno Setyaningsih

Advertisement

MulyonoYulia Sayekti Handayani

Teguh Tri MulyonoHerry SetiawanParwoto

Contact usPhone: 02170381283Email: info@kalgenlab.com

References:

[1] Ciampi R dan Nikiforov YE. 2007. Endocrinology 148(3):936–941.[2] Kimura et al. 2003. Cancer Res 63, 1454–1457.[3] Pollock PM et al. 2003. Nat Genet 33, 19-20.[4] Chapman PB et al. 2011. N Engl J Med 364(26), 2507-2516.[5] Markowitz SD dan Bertagnolli MM. 2009. N Engl J Med 361, 2449-2460.[6] Naoki K et al. 2002. Cancer Res 62, 7001-7003.[7] Minoo P et al. 2007. J Pathol 212, 124-133. [8] Safaee Ardekani G et al. 2012. PLoS ONE 7(10), e47054.[9] Li WQ et al. 2006. Mol Cancer 5(2) doi: 10.1186/1476-4598-5-2.[10] Deng G et al. 2004. Clin Cancer Res 10, 191-195.[11] Tanaka H et al. 2005. Int J Cancer 118, 2765-2771.

Gambar 1. Jalur signal MAPK1

Gambar 2. Persentase status mutasi pasien BRAF KalGen 2009-2012

2

Tes mutasi biomarker prediktif terapi target (KRAS, BRAF, EGFR)

Tes epigenetik metilasi biomarker prognostik glioblastoma (MGMT)

Ekspresi imunohistokimia untuk biomarker prognostik dan prediktif (EGFR, ER, PR, HER2, Ki67, TOPO2A, TP53)

Tes CISH HER2 amplifikasi sebagai biomarker prediktif kanker payudara

MAMMAPRINT 70-gen microarray sebagai prognosis kemoterapi

Tes HLA-Typing Molekuler untuk transplantasi jaringan

Tes LBC dan HPV Genotyping Deteksi dini kanker rahim

Assalamu’alaykum dear pembaca

Kepada para pembaca GeneFlash dan staf KalGen yang berlibur merayakan Natal bersama keluarga semoga kembali beraktifitas dalam keadaan sehat. Tidak terasa akhir tahun sudah menjelang dan GeneFlash telah hadir selama 2 tahun. Untuk edisi terakhir di tahun 2012 ini kami mengangkat tes mutasi gen BRAF. Prevalensi mutasi gen BRAF memang termasuk jarang. Namun sebagaimana dituangkan dalam guideline NCCN, pemeriksaan mutasi BRAF diperlukan sebagai faktor prognosis. Pasien kanker kolorektal dengan mutasi gen BRAF cenderung memiliki harapan hidup lebih singkat dibanding dengan pasien tanpa mutasi gen BRAF.

Dalam forum dokter spesialis bedah digestif Jakarta Digestive Week (JDW), KalGen mengenalkan pemeriksaan paket tes gen KRAS dan BRAF sekaligus sehingga informasi mengenai prognosis dan perencanaan pengobatan bisa terencana lebih dini. Pesan yang sama juga disampaikan dalam pertemuan ESMO (European Society of Medical Oncology) ASIA di Surabaya di awal November

lalu, yang dihadiri dokter spesialis hematologi onkologi, penyakit dalam, radioterapi, dan patologi anatomi.Bulan Oktober dan November merupakan dua bulan yang cukup intensif dalam rangka edukasi KalGen mengenai berbagai ragam pemeriksaan genetik. Dalam pertemuan nasional IAPI (Ikatan Ahli Patologi Anatomi Indonesia) di Makassar, KalGen memaparkan pentingnya kualitas dan kuantitas spesimen yang baik dan cukup

untuk menunjang keberhasilan terapi target erlotinib dan gefitinib di kanker paru.

Dalam forum Jogjakarta Oncology Society (JOS) dan PDPI (Persatuan Dokter Paru Indonesia) KalGen memaparkan pemberian terapi target lini pertama pada pasien yang tidak memiliki mutasi gen

EGFR bisa membahayakan.

Terakhir dan penting, kami sangat senang apabila ada masukan terkait informasi yang kami sampaikan. Semoga pelajaran di tahun 2012 menjadi pemicu pelayanan KalGen yang lebih baik di tahun 2013

Have a Good and Productive Year 2013 !

“Pasien Kanker Kolorektal dengan mutasi gen BRAF cenderung memiliki harapan hidup lebih singkat dibanding dengan pasien tanpa mutasi

gen BRAF”

LABNOTESOleh Ahmad R Utomo

GE

NE

FLA

SH

Mei

-Ag

ustu

s 20

12

HOTNEWSPemberian Vemurafenib Meningkatkan Efektivitas Imunoterapi Sel TOleh Audi T Harsono

Kabar gembira tersiar dari tim peneliti di Jonsson Comprehensive Cancer Center, University of California, Los Angeles. Hasil penelitian terbaru mereka dalam jurnal ilmiah Cancer Research menunjukkan bahwa pemberian vemurafenib (merk dagang Zelboraf, Roche), sejenis inhibitor BRAF, digabung dengan imunoterapi sel T akan meningkatkan respon kekebalan terhadap kanker melanoma pada hewan model secara signifikan.

Dalam penelitian tersebut hewan yang mendapatkan terapi kombinasi, hidup dua kali lebih lama dibandingkan dengan hewan yang hanya mendapatkan salah satu terapi saja. Selama ini, kedua terapi tersebut tidak pernah dikombinasikan.

Sekitar 50% penderita melanoma metastatik memiliki mutasi asam amino V600 pada protein BRAF-nya. Mutasi

tersebut menyebabkan proliferasi sel yang tidak terkendali, yang berkontribusi pada perkembangan sel kanker. Vemurafenib bekerja dengan menempel pada protein BRAF yang bermutasi dan menghentikan aktivasi jalur sinyal MAPK, sehingga mengurangi pertumbuhan dan proliferasi sel kanker.

Teknik imunoterapi yang digunakan dalam penelitian ini disebut dengan adoptive T-cell transfer (ACT), di mana sel limfosit direkayasa untuk mengekspresikan reseptor yang akan mengenali sel melanoma, kemudian diinjeksikan ke dalam tubuh hewan model. Sel-

sel tersebut akan menginduksi sistem imun dalam tubuh pasien untuk menyerang sel melanoma.Lebih dari separuh pasien dengan mutasi BRAF mendapatkan respon yang

memuaskan dari penggunaan vemurafenib, namun hasilnya biasanya tidak bertahan lama. Sebaliknya dengan imunoterapi sel T, lebih sedikit pasien yang merespon namun hasilnya bertahan lebih lama. Hasil analisa tim peneliti menunjukkan bahwa walaupun Vemurafenib tidak mempengaruhi distribusi ataupun akumulasi sel tumor oleh ACT, namun obat ini meningkatkan aktivitas sitotoksik in vivo serta memberikan efek anti tumor yang lebih superior.

Dengan hasil ini, tim peneliti berharap percobaan klinis untuk melihat kombinasi terapi target dan imunoterapi sel T pada pasien melanoma metastatik dapat segera dilakukan.

Tes Biomarker KalGen Laboratory

Koya et al .BRAF Inhibitor Vemurafenib Improves the Antitu.mor Activity of Adoptive Cell Immunotherapy. Cancer Res; 72(16); 3928–37

http://www.newswise.com/articles/braf-inhibitor-plus-immunotherapy-boosts-antitumor-activity-in-melanoma

3

WHOSAYS

GE

NE

FLA

SH

Mei

-Ag

ustu

s 20

12

Oleh Virgi Saputra

HEALTHYTIPSAtasi Masalah Nafsu Makan bagi Pasien Kanker Oleh Iffat L Jenie

Terlepas dari kurangnya nafsu makan dan penurunan berat badan, sebagian pasien kanker memiliki masalah yang berbeda dengan makanannya. Sebagian mungkin berhubungan dengan kanker itu sendiri, sementara yang lain mungkin hanya efek samping sementara dari pengobatan kanker. Masalah-masalah yang mereka hadapi biasanya meliputi mulut

kering, kesulitan mengunyah atau menelan, kurang nafsu makan atau malah besarnya nafsu makan efek dari pengobatan tertentu.

Untuk mengatasi kurangnya nafsu makan, sebaiknya pasien kanker mengkonsumsi banyak makanan bergizi dalam bentuk cair, seperti jus segar. Namun jika jus segar terasa menyengat, cobalah jus yang rendah kadar keasamannya, seperti jus anggur, apel, atau

peach. Usahakan mengkonsumsi minuman dengan menggunakan sedotan. Biasanya minuman soda juga akan terasa lebih menyegarkan bagi pasien kanker dibandingkan air mineral. Milkshake atau smoothies juga dapat meningkatkan nafsu makan. Campuran antara apel, strawberries, pisang, atau buah lembut lainnya dengan susu, es krim, atau yoghurt sangat menyehatkan dan dapat menambah energi bagi pasien.

Makanan atau minuman dingin juga bisa menolong, seperti es krim, agar-agar, atau bahkan dengan menghisap es batu sekalipun. Hindari makanan asin, pedas, atau makanan bertekstur kasar seperti roti panggang atau sayuran mentah, karena dapat mengikis kulit pada mulut. Hindari juga cokelat dan kue-kue, karena akan menempel pada langit-langit mulut. Potongan nanas atau melon dapat membersihkan dan menyegarkan mulut. Mengkonsumsi permen karet akan menstimulasi air liur dan mengatasi mulut kering bagi pasien kanker.

http://www.webmd.boots.com/living-well-with-cancer

!

"Peran patolog bukan lagi hanya mendiagnosa secara morfologis tapi juga lanjut ke pemeriksaan molekular untuk membantu menentukan terapi." (Prof. Dr. JH Lunardhi, Sp.PA(K) - KONAS IAPI 2012)

"Pada kasus kanker kolorektal metastatik resektabilitas dapat ditingkatkan dengan pemberian terapi target hingga R0." (Dr. Benny Philippi, Sp.B-KBD - Jakarta Digestive Week 2012)

EVENTSPOTLIGHTKongres Nasional Ikatan Ahli Patologi Indonesia (IAPI), Makassar 4-6 Okt 2012Oleh Virgi Saputa

Kali ini Makassar menjadi tuan rumah Kongres Nasional Ikatan Ahli Patologi Indonesia (IAPI) ke-17. Kongres yang diadakan pada tanggal 4 - 6 Oktober 2012 di Grand Clarion Hotel itu dihadiri oleh sekitar 300 orang. Kongres didahului dengan 3 workshop yaitu Dermatopathology Workshop, Respiratory Tract Pathology Workshop, dan Cytopathology Workshop.

KalGen bersama Astra Zeneca Indonesia mendukung diadakannya Workshop traktus respiratorius yang diadakan tanggal 3 Oktober di ruang Azalea. Workshop dihadiri oleh sekitar 50 orang dari berbagai daerah di Indonesia. Topik pertama: Updated on Lung Cancer: Clinical Diagnosis and Management dibawakan oleh dr. Achmad Hudoyo, SpP(K), dilanjutkan dengan Updated on Imaging Diagnostic in Thoracic Mass oleh dr. Aziza G. Icksan, Sp.Rad(K). Setelah coffee break, Prof. Dr. JH. Lunardhi, SpPA(K) melanjutkan topik mengenai Updated Cytologic Diagnostic of Lung Tumors. Beliau menekankan di jaman molekular ini peran patolog bukan hanya sampai di diagnosis,

melainkan juga menganjurkan pengobatan melalui tes yang bersifat prediktif, misalnya tes mutasi EGFR dan translokasi ALK-EML4 yang berperan untuk kepentingan pengobatan dengan tirosine kinase inhibitor.

Selanjutnya melalui topik Pathology Diagnostic on Lung Cancer, dr. Sutjahjo Endarjo, MSc, SpPA(K) menekankan

pentingnya penyiapan sediaan yang baik oleh patolog demi mendukung keberhasilan tes-tes yang bersifat molekular tersebut. Di antaranya teknik fiksasi, penegakan diagnosa, dan preparasi yang baik. Beliau juga mengatakan sudah dibuatkan buku panduan untuk meningkatkan keterampilan patolog dalam penyiapan jaringan tersebut.

Pada workshop ini, Ahmad R. Utomo, PhD dari KalGen juga membagikan pengalamannya dalam memeriksakan sampel paru di Indonesia untuk tes mutasi EGFR baik dari segi kualitas maupun layanan. Beliau menekankan pentingnya kerjasama yang baik antara patolog dan laboratorium molekular demi keberhasilan pemeriksaan untuk penentuan terapi.Simposium dilanjutkan dengan presentasi dari dr. Heriawaty Hidayat, SpPA mengenai Pathology Diagnostic on Mycosis Infection in Lung dan dr. Ruth Emalian Sembiring, SpPA mengenai Epidemiologi Timoma di RS Persahabatan dalam 5 tahun. Acara dilanjutkan dengan tutorial dan observasi slide dimana tiap peserta dilengkapi dengan 1 buah mikroskop untuk studi slide.

Ki-ka: Prof. Dr. Dr. Randanan Bandaso, Sp.PA(K), SpF, DFM, dr. Sutjahjo Endarjo, MSc, Sp.PA(K), Prof. Dr. JH. Lunardhi, Sp.PA(K), dr. Aziza G. Icksan, Sp.Rad(K), dr. Achmad Hudoyo, Sp.P(K).

"HPV DNA genotyping berperan untuk menentukan persistensi. Kalau sekarang dijumpai HPV subtipe 16 dan tahun depan juga subtipe 16 itu baru namanya persisten. Bila beda subtipe walaupun sama-sama subtipe resiko tinggi bukan persisten. Infeksi dianggap persisten bila menetap selama 1 tahun." (Prof. Dr. Andrijono, Sp.OG(K) - APCGS 2012)

4

Acara JDW kali ini berhasil menyedot sekitar 300 orang peserta dokter bedah digestif dari berbagai wilayah di Indonesia. Acara yang berlangsung tanggal 1 - 3 November 2012 di Hotel Harris Kelapa Gading ini mengambil tema "Colorectal and Pelvic Disorders".Memantapkan kerjasama dengan Merck Serono, KalGen bekerjasama dengan Merck berpartisipasi dalam pameran farmasi dan 1 sesi ilmiah sore di tanggal 2 November 2012 dengan topik "Optimizing Management of Metastatic Colorectal Cancer Medicine". Pembicara pertama Ahmad R. Utomo, PhD meng-update mengenai tes-tes molekular untuk mendukung pengobatan personal dalam kanker kolorektal, di antaranya MSI (microsatelite instability) untuk memprediksi respons terhadap 5FU, mutasi KRAS untuk memprediksi respons terhadap cetuximab, dan mutasi BRAF yang bila positif mutasi merupakan pertanda prognosis buruk. Ketiga tes tersebut sudah masuk ke dalam guideline NCCN.Lalu pembicara kedua dr. Benny Philippi, SpB-KBD dengan topik "Improving Resectability and Response Rate in Metastatic Colorectal Cancer" menampilkan berbagai panduan mengenai penanganan kanker kolorektal metastatik termasuk panduan NCCN, ESMO, dan ASCO. Beliau juga menyajikan hasil uji klinis penambahan obat cetuximab pada kemoterapi yang memberikan tingkat respons yang menggembirakan.

Event yang diselenggarakan oleh Departemen Onkologi Ginekologi FKUI/RSCM ini berlangsung dari tanggal 1 - 3 November 2012 di Mercure Convention Center, Ancol. Sebanyak 130 dokter obgyn hadir dalam acara ini, yang terbagi dalam 4 kelas yaitu AGSS (Advanced Gynecologic Surgical Skill), Intermediate Gynecologic Ultrasound, ALSS (Advanced Laparoscopy Surgical Skill), dan Office Hysteroscopy. Hari terakhir 3 November 2012, peserta dari kelas AGSS dan ALSS pergi ke IPB Bogor untuk praktek langsung bedah hewan babi.Sebagai salah satu wujud komitmen dalam memberi edukasi terkini kepada mitra dokter, KalGen mensponsori simposium coffee break yang mengangkat Prof. Dr. Andrijono, SpOG(K) sebagai pembicara dengan topik The Role of HPV Genotyping in Cervical Cancer Screening. Beliau menghadirkan beberapa pilihan tata laksana skrining kanker serviks melalui studi kasus, misalnya apa yang harus dilakukan apabila dijumpai HPV positif sedangkan sitologi negatif. Pilihannya bisa observasi 6 bulan - 1 tahun lagi, atau langsung kolposkopi, atau diperiksa genotypenya dulu. Apabila diobservasi 6 bulan - 1

tahun lagi, ada resiko pasien tidak kembali, ataupun bila kembali ternyata sudah lesi yang lanjut mengingat relatif rendahnya sensitivitas sitologi. Akhirnya beliau mengambil langkah genotype, dari genotype beliau menyarankan apabila positif tipe 16, 18 atau 52, disarankan langsung kolposkopi bila ditemukan lesi langsung biopsi. Bila tipe onkogenik yang lain, pasien diminta tes ulang sitologi dan HPV 6 bulan sampai 1 tahun berikutnya.

KalGen bersama perusahaan-perusahaan lain seperti Prodia, GSK, MSD mengambil booth pameran. Booth KalGen menyerukan kampanye "Mencegah kanker serviks semudah 1, 2, 3: 1 wanita, 2 tes, 3 tahun aman". Kampanye ini ditujukan agar wanita Indonesia lebih peduli akan kesehatan dirinya. Dengan tes yang cukup sederhana, sekali ambil, 2 tes sekaligus, apabila negatif, 3 tahun terlindungi. KalGen mempunyai misi untuk memberikan tes terbaik dengan harga relatif terjangkau untuk menjangkau masyarakat luas terutama di kota besar.

The 7th JDW (Jakarta Digestive Week) Jakarta 1-3 November 2012

Oleh Virgi Saputra

EVENTSPOTLIGHTG

EN

EFL

AS

H M

ei-A

gus

tus

2012

Asia Pacific Conference of Gynecologic Surgery (APCGS), Jakarta 1-3 Nov 2012Oleh Virgi Saputra

Suasana Kongres APCGS

Booth Tim KalGen (dr Virgi, Teguh, Mulyono, Herry, dan Herman)

BREAKTIME

Suasana sesi ilmiah JDW

Merry Christmas 2012 and Happy New Year 2013

Segenap karyawan dan manajemen KalGen Laboratory mengucapkan: