Antikoagulan, Antitrombotik, trombolitik & hemostatik

Wening Sari, Dr., M.Kes

Pendahuluan

Hemostasis normal→ tidak terjadi perdarahan >>> pembentukan trombus yg tdk

diinginkanTromboemboli sakit & kematian

Penyulit / penyerta pd gagal jantung, DM, varises, kerusakan arteri

Pencegahan/pengobatan tromboemboli: Antikoagulan, Antitrombotik & Trombolitik

Mengatasi perdarahan : hemostatik

Tujuan & Obat

Antikoagulan hambat koagulasi darah Heparin Antikoagulan oral : dikumarol, warfarin Antikoagulan pengikat Ca2+ : Na-sitrat, Asam

oksalat, Na edetat Antitrombotik hambat fungsi platelet

Aspirin, dipiridamol, tiklopidin, klopidogrel Absiksimab, integrilin

Trombolitik lisis trombus yg sdh terbentuk Streptokinase, urokinase, tissue plasminogen

activator (t-PA)

Pembuluh darah yg rusak

Adesi trombosit Inisiasi koagulasi

Pelepasan mediator Trombin

Agregasi trombosit Fibrin

Trombus

Fibrinolisis

Produk degradasi fibrin

Faktor yg menghentikan pembekuan darah

Larutnya faktor pembekuan darah dalam darah yang mengalir

Klirens bentuk aktif faktor pembekuan darah yg cepat oleh hati

Mekanisme umpan balik trombin hambat aktivasi faktor V (faktor labil, proakselerin, Ac globulin) dan VIII (globulin antihemolitik)

Mekanisme antikoagulasi alami: AT-III, protein C & S AT-III inhibitor fisiologik utama trombin, faktor IXa,

Xa, XIa, dan XIIa Protein C inaktivasi faktor V & VIII hambat

protrombin dan faktor X Protein S meningkatkan aktivitas protein C

Antikoagulan Menghambat pembentukan / fungsi dr

bbrp faktor pembekuan darah Perlu utk mencegah terbentuk dan

meluasnya trombus, emboli dan bekunya darah in vitro pd pemeriksaan lab / transfusi

Tidak memperkecil trombus yg sdh terbentuk hanya mencegah trombus membesar dan mengurangi kemungkinan emboli

Heparin (1) AT-III (antitrombin III) membentuk

kompleks yg stabil dgn protease faktor pembekuan darah : IIa, Xa & IXa

Heparin terikat dgn AT-III mempercepat pembentukan komplesk sampai 1000x bila kompleks sdh terbentuk heparin dilepaskan utk selanjutnya membentuk ikatan baru dgn antitrombin

heparinAntitrombin III

Plasma serin protease

Komplek inaktifGambar 3

Heparin (2)

efek terhadap lemak darah membebaskan lipase lipoprotein dr lemak darah transfer lemak darah ke depot lemak cepat

Efek heparin thdp pemeriksaan lab: Tidak mengubah kimia darah Mengubah bentuk eritrosit & lekosit Tidak bs utk uji fragilitas

Monitoring terapi Whole blood clotting time Partial thromboplastin time (PT) Activated partial thromboplastin time (aPTT)

Heparin (3) SK / IV tidak diabsorbsi scr oral IM : hematom besar pd tempat injeksi,

absorbsi tdk teratur & tdk dpt diramalkan

Mula kerja 1-2 jam, masa kerja lama Heparin BM rendah absorbsi teratur,

masa paruh > heparin standar Heparin IV masa paruh tergantung dosis Dimetabolisme cepat di hati Tidak melalui placenta & ASI

Heparin (4) Efek samping : perdarahan sal cerna, hematuria,

ekimosis & hematom pd tempat injeksi Dulu 1-33%, saat ini <3% Cegah : atur dosis, hindari aspirin, seleksi pasien &

hindari kontraindikasi Perdarahan ringan : stop heparin Perdarahan berat : protamin sulfat ikat & inaktivasi

heparin Protamin sulfat punya efek antikoagulan jg dosis

minimal : 1 mg protamin utk 100 U heparin Alergi : menggigil, demam, urtikaria, syok

anafilaksis Jangka panjang: mialgia, osteoporosis Trombositopenia ringan sementara

Heparin (5) Indikasi

Pencegahan & pengobatan trombosis vena & emboli paru

Tromboemboli berulang, angina tak stabil, IMA Selama & sesudah angioplasti, pemasangan stent,

operasi bypass kardiopulmonal, operasi sendi panggul Utk ibu hamil yg membutuhkan antikoagulan

Kontraindikasi Hemofilia, peningkatan permeabilitas kapiler Ancaman abortus, endokarditis bakterial akut Anestesi lumbal / regional, pungsi lumbal, operasi

mata, otak atau medulla spinal Peminum alkohol

Antikoagulan oral (1)

Vitamin K kofaktor aktivasi faktor pembekuan darah II, VII, IX dan X

Agar dapat berfungsi Vit K mengalami oksidasi dan reduksi di hepar

Antikoagulan oral mencegah reduksi Vit K teroksidasi aktivasi faktor pembekuan terganggu

Efek baru nyata 12-24 jam kemudian perdarahan krn dosis >> tdk dpt diatasi segera dgn Vit K hrs transfusi

Warfarin, dikumarol, anisindion

Protein

Residu glutamat Glutamat

karboksilase

Vit K Vit K epoksid

Warfarin blok

Epoksid reduktase

Protein

residu γ karboksi glutamat

Antikoagulan oral (2)

Respon dipengaruhi : asupan Vit K, lemak dalam makanan, interaksi dg obat lain

Bayi baru lahir, pasien kaheksia, gangguan fungsi hati sensitif thdp antikoagulan oral

Pasien gagal ginjal, demam, skorbut respon memanjang

Monitoring terapi : komplikasi perdarahan terjadi jk PT (prothrombin time ) ratio 1,3 – 1,5x nilai normal

Respon << : griseofulvin, barbiturat, vitamin K Respon >> : klofibrat, as mefenamat,

kloramfenikol, steroid anabolik, fenilbutazon

Antikoagulan oral (3)

ES: perdarahan ekimosis, epistaksis, perdarahan gusi, hemoptisis mukosa, kulit, sal cerna, sal urin

Warfarin , dikumarol anoreksia, mual-muntah, purpura, urtikaria, alopesia

Fenprokumon diare, dermatitis Asenokumarol tukak mulut & sal cerna Fenindion leukopenia, agranulositosis,

demam, hepatitis, urin merah jingga Anisindion urin merah jingga

Antitrombotik (1)

Aktivasi & agregrasi trombosit merupakan komponen utama trombosis

Interaksi trombosit dg kolagen pembuluh darah langkah pertama dalam agregasi trombosit pembentukan & pelepasan TXA2 dr asam arachidonat yg ada di fosfolipid membran

TXA2 agregator & vasokontriktor poten Aspirin hambat enzim siklooksigenase

hambat sintesis TXA2 dlm trombosit dan prostasiklin (PGI2) dalam pembuluh darah

Fosfolipid (dari membran sel)

Asam Arakhidonat

PGG2

PGH2

5-lipooksigenasesiklooksigenase

Leukotrien

Fosfolipase A2Kortikosteroid _

_

NSAID (aspirin)

Prostasiklin (PGI2)

PGE2

Tromboxan A2

Dipiridamol_

Bradikinin

Angiotensin+

Antitrombotik (2)

Aspirin antitrombotik :dosis efektif 80-325mg

Indikasi : cegah kekambuhan IMA, TIA, stroke karena penyumbatan,

Efek samping : iritasi sal cerna, mual, perdarahan sal cerna dpt dihindari jk dosis tdk > 325mg/hari

Antasid & antagonis H2 mengurangi efek aspirin

Aspirin dapat mengganggu hemostasis dalam tindakan operasi

Risiko perdarahan >> bila diberikan bersamaan heparin / antikoagulan oral

Antitrombotik (3)

Dipiradamol hambat ambilan & metabolisme adenosin dlm eritrosit & sel endotel pembuluh darah kadar adenosin>> Merangsang adenilat siklase vasodilator Meningkatkan antiagregasi prostasiklin

Sering timbul ES flushing & nyeri kepala dosis kecil dikombinasi dg aspirin / antikoagulan oral

Kombinasi dg aspirin cegah serangan ulang IMA / stroke

Antitrombotik (4)

Tiklopidin Hambat reseptor ADP trombosit Tidak mempengaruhi prostaglandin Pencegahan TIA, stroke, angina ES: mual, diare, perdarahan, leukopenia,

trombositopenia Klopidogrel mirip tiklopidin dg jarang ES

trombositopenia & lekopenia Absiksimab (antibodi monoklonal ) & Integrilin

(peptida sintetik) hambat reseptor glikoprotein IIb/IIIa utk fibrinogen & faktor Von Willebrand yg mybbkan melekatnya trombosit pd permukaan asing atau antar trombosit

Trombolitik

Melarutkan trombus yg sudah terbentuk Agar efektif berikan sedini mungkin Indikasi: IMA, trombosis vena dalam, emboli paru,

trmboemboli arteri, melarutkan bekuan pd katup jantung buatan

Monitoring : heparin harus dihentikan sebelum pemberian trombolitik, Periksa: PT, aPTT, hematokrit, kadar fibrinogen dan hitung trombosit

ES: perdarahan, mual, muntah, alergi urtikaria, pruritus, flushing, angioedema, bronkospame (streptokinase)

Streptokinase, Urokinase, tissue Plasminogen Activator (t-PA)

Hemostatik

Obat utk hentikan perdarahan Perdarahan kecil tindakan fisik : penekanan,

pendinginan, kauterisasi Transfusi semua faktor pembekuan ada dlm

darah transfusi, perbaikan volume sirkulasi Faktor antihemofilik (faktor VIII),

cryoprecipitated antihemophilic factor Fraksi plasma : kompleks faktor IX, fibrinogen Vitamin K Asam aminokaproat, asam traneksamat

Vitamin K (1)

Vit K1 (filokuinon = fitonadion) tdpt pd kloropas sayuran hijau & buah-buahan

Vit K2 (menakuinon) disintesis oleh flora normal usus

Vit K3 (menadion) sintetik , aktivitas mirip K1

Meningkatkan biosintesis protrombin, faktor VII, IX & X di hepar perlu waktu utk menimbulkan efek terapi

Vitamin K (2)

Dianjurkan profilaksis vit K pd bayi baru lahir, terutama prematur, atau yg dilahirkan dgn forceps / ekstraksi vakum mencegah perdarahan

Defisiensi Vit K : sering tjd pd pasien ICU krn diet yg buruk, nutrisi parenteral, pembedahan, terapi antibiotik multipel, uremia, bayi dg ibu yg mendpt antiepilepsi (fenobarbital, primidon atau fenitoin)

Gagal hepar berat yg menyebabkan sintesis protein ↓ & diathesis hemoragik tdk responsif thd vit K

Fraksi Plasma

Faktor antihemofilik (faktor VIII), cryoprecipitated antihemophilic factor utk hemofilia

Fibrinogen: utk peny afibrinogenemia & sindrom defibrinasi

Penggunaan fraksi plasma konsentrat beresiko penularan penyakit hepatitis & AIDS. Faktor VIII dan IX rekombinan sdh disintesis & telah terbukti dpt digunakan scr klinis.

Asam aminokaproat Inhibitor kompetitif aktivator plasminogen &

penghambat plasmin Utk perdarahan berat krn fibronolisis >> Indikasi :

Hematuria Antidotum trombolitik streptokinase & urokinase Pasien hemofilia sebelum & sesudah ekstraksi

gigi ES: pruritus, eritem, hipotensi, dispepsia,

gangguan ejakulasi, bahaya : trombosis umum As traneksamat analog As aminokaproat, 10

x > poten, ES <<, indikasi & mekanisme sama

Terima Kasih.....