Farmakologi terapi

Terapi nonfarmakologi tidak cukup untuk mencegah atau menangani osteoporosis, oleh karena itu terapi farmakologi tetap dibutuhkan. Tabel 93-8 menunjukan efek BMD dan patah tulang sedangkan tabel 93-9 menunjukan aspek penting dari pengobatan osteoporosis umum. Pengobatan ini biasanya selalu dikombinasikan dengan gaya hidup tulang sehat (bone-healthy lifestyle). Tabel 93-9 menunjukan golongan obat, dosis pada dewasa, farmakokinetik obat, efek samping serta interaksi antara obat.

Pilihan terapi lini pertama

Bifosfonat merupakan obat pilihan lini pertama dibandingkan teriparatid, raloksifen, dan kalsitonin. Durasi terapi bifosfonat aman untuk periode 7-10 tahun. Penggunaan jangka pendek (18-24 bulan) dari teriparatid digunakan untuk osteoporosis parah dan dilanjutkan dengan terapi bifosfonat. Algoritma terapi menunjukan kategori pasien yang dapat diberikan

pengobatan. Pengobatan pada anak-anak, wanita premenopause dan perimenopause masih kontroversial dan masih dalam penelitian.

A. ANTIRESORPTIFTerapi antiresorptif termasuk kalsium, vitamin D, bifosfonat, estrogen agonis/antagonis (dikenal sebagai SERMs/selective estrogen receptor modulators) dan kalsitonin.

1. Suplementasi kalsium Asupan kalsium dapat menjadi standar minimal untuk pencegahan dan penanganan osteoporosis dan dapat juga dikombinasikan dengan vitamin D dan pengobatan osteoporosis lainnya. Kalsium dapat meningkatkan BMD namun tidak terlalu mampu untuk mencegah terjadinya patah tulang. Selain itu mampu menurunkan tekanan darah dan kolesterol.

Efek samping yang sering terjadi dari penggunaan kalsium diantaranya adalah konstipasi yang dapat ditangani dengan peningkatan asupan air, serat dan olahraga ringan. Namun jika belum berhasil, dapat dilakukan penurunan dosis atau interval pemberian. Kalsium karbonat dapat menghasilkan gas dan menyebabkan gangguan pada saluran pencernaan. Kalsium sitrat memiliki sedikit efek samping pada saluran pencernaan.

Selain itu, kalsium dapat menyebabkan batu ginjal namun jarang terjadi. Pasien dengan riwayat batu ginjal tetap dapat mengonsumsi kalsium bergantung pada jenis batu ginjalnya dan diiringi dengan peningkatan asupan cairan dan penurunan asupan garam selama pemberian suplementasi kalsium.

Dosis yang direkomendasikan adalah maksimal 600 mg dengan dosis tunggal. Kalsium karbonat adalah garam yang sering dipilih karena mengandung jumlah kalsium yang paling banyak. Kalsium karbonat dapat dikonsumsi bersamaan dengan makanan untuk meningkatkan absorpsi. Sementara itu kalsium sitrat tidak dapat diabsorpsi dalam keadaan asam sehingga tidak boleh dikonsumsi bersamaan dengan makanan.

2. Suplementasi vitamin DAsupan vitamin D penting dalam pencegahan dan penanganan osteoporosis karena dapat memaksimalkan absorpsi kalsium di usus. Dosis minimal dari asupan vitamin D adalah 800 IU dengan tujuan untuk menjaga konsentrasi 25(OH) D pada rentang konsentrasi yang cukup. Dosis harian yang direkomendasikan adalah 2000 IU per hari. Kolekalsiferol (Vitamin D3) lebih efisien daripada ergokalsiferol (Vitamin D2) dalam meningkatkan konsentrasi 25(OH) D.

3. BifosfonatBifosfonat serupa dengan pirofosfat, penghambat resorpsi tulang endogen. Aktivitas abtiresoptif dari bifosfonat dihasilkan dari memblokade prenilasi dan menghambat sinyal protein dari guanosin trifosfatase, yang menurunkan pematangan dan jumlah osteoklas, dan adhesi tulang. Semua obat golongan bifosfonat masuk kedalam tulang sehingga waktu paruhnya bisa menjadi sangat panjang hingga 10 tahun. Alendronat, Risedronat dan Asam Zoledronat untuk pencegahan dan penanganan osteoporosis postmenopause, meningkatkan massa tulang pada pria osteoporosism serta penanganan osteoporosis pada pria dan wanita yang menggunakan glukokortikoid. Ibandronat untuk penanganan osteoporosis postmenopause.

Bifosfonat dapat secara konsisten menurunkan resiko patah tulang dan meningkatkan nilai BMD. Peningkatan BMD dengan terapi bifosfonat bergantung pada jumlah dosis yang dikonsumsi dan hasil terbaik terjadi pada 6-12 bulan pertama terapi. Peningkatan sedikt

terjadi secara berkelanjutan pada bagian tulang belakang dari pinggang tapi stabil setelah 2-5 tahun pada pangkal paha. Setelah penghentian terapi, peningkatan BMD dapat berlanjut dengan waktu yang lama bergantung pada jumlah bifosfonat yang digunakan.

Efek samping minor terjadi pada penggunaan bifosfonat secara tepat. Terapi mingguan dan bulanan memiliki efek terapi yang sama namun memiliki efek samping terhadap saluran pencernaan (perforasi, ulkerasi, pendarahan pada saluran pencernaan) yang lebih sedikit dibandingkan terapi harian. Penggunaan ibandronat dan asam zoledronat secara intravena dapat digunakan pada pasien yang dikontraindikasikan atau toleransi terhadap bifosfonat oral. Efek samping paling umum yang terjadi pada pemakaian terapi bifosfonat secara intravena diantaranya adalah demam, gejala mirip flu, dan reaksi lokal pada tempat injeksi.

Untuk menangani masalah bioavailabilitas dari bifosfonat yang sangat rendah (<1% - 5%) dan meminimalkan efek samping pada saluran pencernaan, konsumsi oral bifosfonat harus dibarengi dengan air putih minimal 6 ons sekitar 30 menit (60 menit untuk ibandronat) sebelum mengonsumsi makanan, suplemen (termasuk kalsum dan vitamin D) atau pengobatan lain. Selain itu, pasien harus berada pada keadaan tegak lurus (duduk atau berdiri) selama minimal 30 menit setelah mengonsumsi alendronat dan risedronat serta selama minimal 1 jam setelah administrasi ibandronat.

Sebelum penggunaan bifosfonat secara intravena, serum kalsium pasien harus berada pada keadaan normal. Injeksi ibandronat dilakukan dengan prefilled syringe (3 mg/ml) dengan jarum berbentuk kupu-kupu. Penyuntikan dilakukan secara intravena selama 15-30 detik. Injeksi dapat juga dilarutkan pada dektrosa 5% dalam air atau dengan larutan salin normal dengan pompa syringe. Administrasi asam zoledronat yang dilakukan setiap setahun sekali dilakukan dengan infus selama minimal 15 menit. Asetaminofen atau ibuprofen dapat diberikan untuk mengurangi efek samping.

Secara umum pasien lebih banyak memilih untuk menggunakan terapi bifosfonat mingguan atau bulanan dibandingkan terapi harian. Jika pasien lupa mengonsumsi dosis mingguan, pasien dapat mengonsumsi pada hari berikutnya. Namun jika lebih dari sehari terlewat, maka dosis diloncat hingga jadwal pemberian dosis selanjutnya. Jika pasien lupa mengonsumsi dosis bulanan, pasien dapat mengonsumsinya hingga 7 hari sebelum administrasi selanjutnya.

4. Campuran estrogen agonis/antagonis (EAA)Raloxifen adalah generasi kedua dari campuran estrogen agonis/antagonis (EAA) yang disetujui oleh FDA untuk pencegahan dan penanganan osteoporosis postmenopause. EAA merupakan agonis estrogen pada tulang namun antagonis pada payudara dan uterus. Raloxifen dapat menurunkan resiko patah tulang vertebral dan meningkatkan BMD pada pinggul dan tulang belakang. Namun tidak lebih ampuh untuk meningkatkan BMD dibandingkan dengan bifosfonat. Aman digunakan untuk penggunaan jangka panjang hingga 8 tahun. Setelah penghentian raloksifen, efek dari obat hilang dengan kemungkinan kerusakan tulnag bergantung pada usia atau penyakit yang berhubungan. Untuk wanita dengan osteoporosis parah, ketika

Selain itu, raloksifen telah disetujui oleh FDA untuk menurunkan resiko kanker payudara yang invasif, dan menghasilkan efek positif pada lipid (menurunkan kolesterol total dan LDL serta sedikit meningkatkan trigliserida).

Hot flushes dapat terjadi pada wanita awal menopause atau yang melakukan penghentian terapi estrogen. Raloksifen secara jarang dapat menyebabkan pendarahan endometrial. Raloksifen dikontraindikasikan untuk wanita yang memiliki tromboembolik vena ataupun

riwayat penyakitnya. Terapi dapat dihentikan jika pasien mengalami peningkatan imobilitas. Tidak disarankan pengobatan menggunakan EAA ini pada wanita dengan resiko tinggi stroke, penyakit arteri koroner, vaskular periferal, atrial fibrilasi, atau riwayat serebrovaskular.

5. KalsitoninKalsitonin dilepaskan oleh kelenjar tiroid ketika jumlah serum kalsium meningkat. Kalsitonin salmon lebih poten dan memiliki efek yang lebih lama dibandingkan kalsitonin pada mamalia. Kalstonin disetujui oleh FDA sebagai terapi osteoporosis untuk wanita yang minimal telah 5 tahun mengalami menopause. Kalsitonin digunakan sebagai obat lini ketiga.

Kalsitonin dapat menurunkan resiko patah tulang vertebral dengan terapi melalui intranasal. Selain itu dapat meredakan nyeri pada beberapa pasien dengan patah tulang vertebral akut, sekitar 2.5 point skala sakit. Kalsitonin digunakan untuk penggunaan terapi jangka pendek sekitar 4 minggu.

B. Terapi estrogenEstrogen diindikasikan untuk pencegahan terapi, namun penggunaannya hanya untuk penggunaan terapi jangka pendek. Dapat digunakan pada wanita yang membutuhkan estrogen untuk mengatasi gejala menopause seperti hot flushes. Terapi estrogen dengan (HT) atau tapa progestin (ET) secara signifikan dapat menurunkan resiko patah tulang. Peningkatan BMD lebih kecil dibandingkan bifosfonat atau teriparatid. Namun lebih besar peningkatan BMD-nya dibandingkan raloksifen dan kalsitonin. Penurunan resiko patah tulang tidak ditunjukan pada terapi dosis rendah. Ketika ET atau HT dihentikan penggunaannya, terjadi peningkatan kehilangan tulang dan perlindungan pada patah tulang hilang.

C. Terapi testosteronBeberapa studi menyatakan bahwa terapi penggantian testosteron pada wanita menunjukan peningkatan BMD. Terapi penggantian testosteron tidak dapat digunakan sebagai terapi tunggal untuk pencegahan atau penanganan osteoporosis, tapi dapat digunakan untuk menurunkan resiko kehilangan tulang pada pasien yang membutuhkan terapi untuk gejala hipogonadal. Pasien yang menggunakan produk ini harus dievaluasi dalam 1-2 bulan awal dan kemudian setiap 3-6 bulan. Kontraindikasi pada ibu hamil.

D. Diuretik TiazidDiuretik tiazid meningkatkan reabsorpsi kalsium melalui urin. Studi observasional menyarankan pasien yang menerima terapi diuretik tiazid memiliki massa tulang yang baik, sedikit kehilangan massa tulang dan sedikit resiko patah tulang. Pemberian terapi tiazid tunggal untuk penanganan osteoporosis tidak disarankan namun dapat menjadi pilihan untuk pasien osteoporosis yang menerima terapi diuretik dan untuk pasien terapi glukokortikoid dengan ekskresi kalsium >300 mg pada urin selama 24 jam.

E. Terapi anabolikTeriparatid adalah produk rekombinan yang menunjukan 34 asam amino pertama pada PTH manusia. Teriparatid dapat meningkatkan pembentukan tulang, nilai remodeling tulang, dan jumlah serta aktivitas dari osteoblas. Teriparatid diindikasikan untuk wanita dan pria postmenopause yang memiliki resiko tinggi patah tulang, memiliki riwayat patah tulang osteoporosis, densitas tulang yang sangat rendah (T-score < -3.5) atau memiliki intoleransi terhadap golongan bifosfonat. Penghentian terapi teriparatid menyebabkan penurunan nilai BMD namun efikasi anti patah tulangnya tetap dapat dipertahankan. Terapi dengan menggunakan PTH dapat dilanjutkan dengan antiresorptif seperti bifosfonat untuk mempertahankan nilai BMD.

Hiperkalsemia sementara dapat terjadi sebagai efek samping yang jarang pada penggunaan teriparatid. Konsentrasi serum kalsium perlu dipantau setelah 1 bulan awal terapi menggunakan teriparatid. Jika nilainya tinggi (>10.6 mg/mL) maka asupan kalsium dapat diturunkan menjadi 1000 mg per hari. Jika serum kalsium tetap tinggi, turunkan dosis menjadi 25% atau ganti terapi kalsiumnya. Teriparatid tidak boleh digunakan pada pasien yang mengalami hiperkalemia, penyakit tulang metabolik selain osteoporosis, kanker metastatik atau kanker rangka. Terapi tidak direkomendasikan lebih dari 2 tahun karena tidak ada data keamanan dan efikasinya.

Teriparatid terdapat dalam kemasan perfilled 3 mL yang berbentuk pena dan diadministrasikan secara injeksi subkutan pada paha atau daerah abdomen. Dapat menyebabkan hipotensi ostostatik sehingga disarankan pasien untuk segera duduk atau rebahan segera setelah dilakukan penyuntikan. Suntikan pena tersebut harus terus berada didalam lemari es dan dapat digunakan segera setelah dikeluarkan. Suntikan pena harus dibuang setelah 28 hari suntikan pertama. Teriparatid merupakan terapi anti osteoporosis yang paling mahal.

F. Tissue-Selective Estrogen ComplexConjugated estrogens/ bazedoxifene (Conjugated estrogens dikombinasikan dengan estrogen agonist/antagonist). Untuk wanita dengan gejala hot flushes sedang-parah yang berhubungan dengan menopause dan mencegah osteoporosis setelah postmenopause. Menurunkan resiko hiperplasia endometrial. Dikombinasikan dengan EAA. Penggunaan kombinasi tersebut secara signifikan dapat meningkatkan nilai BMD. Tablet mengandung estrogen terkonjugasi dan bazedoxifene .45mg/20mg, dikonsumsi sehari sekali tanpa dipengaruhi oleh makanan.

Bazedoksifen hanya digunakan pada wanita postmenopause yang masih memiliki uterus (rahim). Penggunaannya hanya diperbolehkan untuk penggunaan jangka pendek. Efek samping yang sering terjadi diantaranya kejang otot, mual, diare, dispepsia, sakit perut bagian atas, sakit orofaringeal, pusing, dan sakit leher.

G. Receptor Activator of Nuclear Factor kappa-B (RANK) Ligand (RANKL)/ RANKL Inhibitor

Denosumab untuk terapi osteoporosis pada wanita postmenopause yang beresiko tingga patah tulang. Diadministrasikan oleh prof kesehatan, 60 mg/6 bulan secara injeksi subkutan. Efek samping hipokalsemia, infeksi dan kulit kemerahan pada kulit yang diinjeksi. Jika penggunaan denosumab dihentikan, maka kehilangan massa tulang akan lebih cepat dan diperlukan alternatif pengobatan lain untuk mempertahankan BMD.

H. Terapi kombinasiTerapi kombinasi yang secara umum dilakukan adalah kombinasi terapi anabolik dilanjutkan dengan antiresorptif. Selain itu penggunaan kombinasi antara teriparatid dan antiresorptif dapat digunakan untuk pasien dengan osteoporosis parah (patah tulang pada pinggul dan tulang belakang).

Algoritma terapi

Algoritma terapi pada pria dan wanita berbeda. Dapat dilihat pada gambar berikut. Gambar a menunjukan algoritme terapi untuk wanita sedangkan gambar b menunjukan algoritme terapi untuk pria.