Farmakologi pada gagal ginjal

Farmakologi pada gagal ginjaldr. Putrya hawa, M.BiomedLearning objective:Perubahan farmakologi pada gagal ginjalObat-obatan nefrotoksikI. Perubahan farmakologi pada gagal ginjal

Kasus seorang pasien laki-laki 67 tahun diketahui mengalami gagal ginjal dan selalu menjalani hemodialysis selama beberapa tahun. Suatu ketika dia diopname karena mengalami refluk-esophagus setelah menjalani sebuah operasi. Gejala ini mengakibatkan dimulainya terapi dengan pemberian cimetidin. Pada pasien dengan penurunan fungsi ginjal, dosis cimetidin diturunkan menjadi separuhnya.Tiga hari kemudian, pasien menunjukkan gejala pusing dan seperti orang kebingungan. Diagnosis awal adalah pasien mengalami dimensia akibat proses hemodialisis dan dokter memberitahukan kepada keluarga pasien bahwa hemodialysis akan segera dihentikan. Pada sesi konseling, juga disarankan bahwa pemberian cimetidin juga dihentikan. Dua hari kemudian, pasien mengalami kondisi gawat dan dibawa ke rumah sakit dan menjalani terapi hemodialisis.Mekanisme Ekskresi Obat Melalui Ginjal - Filtration and concentration

Glomerular filtration

Reabsorbsi

Sekresi aktif

Efek Penyakit Ginjal Terhadap Eliminasi Obatklirens total (CLE) dan dosis obat mempengaruhi konsentrasi steady-state (Css) dalam darahPenurunan nilai klirens total (CLE) akan meningkatkan konsentrasi steady-state (Css) dalam darahklirens total terdiri dari klirens renal dan klirens non renalPengaruh Penurunan Fungsi Ginjal terhadap Non-Renal Metabolisme

Pada umumnya obat yang diekskresikan melalui ginjal adalah dalam bentuk metabolit.Implementasinya adalah kerusakan ginjal akan berpengaruh pada jumlah metabolit, yang mungkin akan memberikan efek farmakologi tertentu, sedang pengaruhnya tergantung dari jalur metabolisme.

Efek Penyakit Ginjal terhadap DistribusiKerusakan ginjal terkadang ditandai dengan ditemukannya protein di dalam urin (uremia)Kerusakan ginjal mempengaruhi ikatan obat pada protein plasma, dengan cara:1. Menurunkan jumlah albumin.2. Perubahan struktur pada sisi ikatan protein plasma.3. Terdesaknya obat dari sisi ikatan karena adanya senyawa lain yang gagal di ekskresikan melalui ginjal.Penurunan jumlah albumin akan meningkatkan volume distribusi (Vd)Contoh : terjadinya perubahan profil distribusi phenitoin pada penderita yang mengalami kemunduran fungsi ginjal.Pada beberapa kasus, ikatan obat pada protein jaringan juga akan terpengaruh.Efek Penyakit Ginjal terhadap Absorbsi ObatSecara umum bioavailabilitas pada kebanyakan obat tidak terpengaruh oleh kerusakan ginjal. Namun demikian, ada penelitian lain yang menyebutkan adanya penurunan kecepatan absorbsi d-xylosa (0.555/jam) pada pasien dengan gagal ginjal kronis dan 1.03/jam pada pasien normal. Jumlah d-xylosa yang diabsorpsi juga lebih sedikit (48.6% Vs. 69.4%). Penelitian lain lagi juga menyebutkan terjadinya pengurangan bioavailabilitas furosemid dan pindolol pada pasien yang mengalami penurunan fungsi ginjal.

Prinsip penggunaan obat pada gagal ginjalSebisa mungkin memilih obat-obat yang dieliminasi melalui heparUntuk obat-obat yang dieliminasi melalui ginjal kurangi dosis rumus Glusti Hayton Rumus Glusti Hayton :G= 1-fr (1- (ClCr.F/ClCr.N))G: faktor penyesuaian dosis menurut Glusti HaytonFr: fraksi obat yang dieksresi utuh dalam urin dari dosis yang bioavailable : Clr/Cl : fraksi klirens renal dari klirens obat total pada orang normalCLCr.F: klirens kreatinin pada pasien dg gangguan ginjalClCr.N: klirens kreatinin pada orang normal

Rumus Cockroft-GaultCrCl = F x (140-umur) x BB kreatinin plasmaF laki-laki = 1,23 (N = 125 mL/mnt)F perempuan = 1,04 (N = 115 mL/mnt)

Penyesuaian Dosis pada Penderita Gangguan GinjalTerapi obat secara individual harus dilakukan pada penderita dengan gangguan ginjal. Umumnya, penyesuaian dosis di dasarkan pada klirens creatinin.Penyesuaian dosis lebih kompleks untuk obat yang terlalu cepat dimetabolisme atau obat-obatan yang mengalami perubahan pada ikatannya dengan protein akibat keadaan gagal ginjal.Penyesuaian regimen dosis yang optimal tergantung pada keakuratan hubungan parameter farmakokinetik obat dan parameter fungsi ginjal dan juga tergantung pada penilaian yang akurat terhadap sisa fungsi ginjal yang masih baik.

Penyesuaian Dosis pada Penderita Gangguan GinjalBerlaku untuk dosis maintenance1.besar dosis per kali (Dm) tetap, Interval diperpanjangTf=Tn/G2. Interval dosis (T) tetap, dosis perkali (Dm) dikurangiDmF=DmN x G

II. Obat-obatan nefrotoksik

Obat-obatan nefrotoksikToksisitas tergantung dosisNSAIDs, termasuk COX-2 selektifAminoglikosidaKerusakan ginjal idiosinkrasi (reaksi obat)NSAIDsPenisilinpenisilamin

Mekanisme nefrotoksisitas NSAIDMengganggu produksi prostaglandin gangguan regulasi aliran darah ginjal & keseimbangan air dan garamCox-1 penurunan perfusi ginjalCox-2 gangguan pertukaran air dan natrium pada tubulusGangguan ginjal kronik : Konsumsi berlebihan (habitual use)Diperberat obat lain (antihipertensi, ACE inhibitor)

Mekanisme nefrotoksisitas Aminoglikosidadosis >> toksisitas >>obat terakumulasi dalam lisosomkerusakan lisosomnekrosis selaminoglikosida non toksik terhadap lisosomtoksik terhadap komponen non lisosom (membran apikal, basolateral)inhibisi enzim membrannekrosis selMekanisme nefrotoksisitas Aminoglikosida II