Farmakokinetik Nonlinear Aminoglikosida

8/11/2019 Farmakokinetik Nonlinear Aminoglikosida

1/7

TUGAS FARMAKOKINETIKA

ULASAN VIDEO

FARMAKOKINETIKA NON LINEAR YANG TERJADI PADA

PENGGUNAAN OBAT GOLONGAN AMINOGLIKOSIDA

Disusun Oleh :

1. Nurfika Meiyati 2443011087

2.

Yosefina Alfianita 24430111023. Dina Aprilia Ulaan 2443011208

4. Ayumas Suyati 2443011209

5. Rizka Muhita 2443011115

6. Januarisma 2443011164

7. Priska Anastasya 2443010233

Kelas : A ( Senin, 16.25 18.05 )

Fakultas Farmasi

Universitas Katolik Widya Mandala

Surabaya


2/7

Pendahuluan

Sejak ditemukan penisilin, masalah infeksi karena bakteri gram-positif dapat diatasi

dengan baik. Dalam menemukan antibakteri untuk mengatasi kuman gram-negatif, pada tahun

1943 telah berhasil diisolasi suatu turunan Streptomyces yang menghasilkan streptomisin.

Setelah streptomisin, ditemukan pula berbagai antibiotik lain yang memiliki berbagai sifat mirip

dengan streptomisin yaitu kanamisin, gentamisin, tobramisin, amikasin, netilmisin, neomisin.

Aminoglikosida merupakan penanggulangan infeksi berat yang disebabkan oleh bakteri gram-

negatif. Aminoglikosida dihasilkan oleh fungi Streptomyces micromonospora. Semua senyawa

turunan semi sintesisnya mengandung dua atau tiga gula amino didalam molekulnya, yang saling

terikat secara glukosidis. Dengan adanya gugusan amino, zat-zat ini bersifat basa lemah dan

garam sulfatnya yang digunakan dalam terapi mudah larut air. Aminoglikosida adalah antibiotika

golongan karbohidrat yang pada umumnya terdiri dari gugus aminosikloheksanol dan terikat

secara glikosidik dengan gula amino lain

Ditinjau dari struktur molekulnya, aminoglikosida dapat dibagi menjadi 2 golongan

besar, yaitu aminoglikosida berinti streptidin (streptomisin, dihidrostreptomisin, dll) dan 2-

deoksistreptamin (kanamisin, neomisin, gentamisin dll). Secara klinis, aminoglikosida sering

digunakan untuk terapi infeksi yang disebabkan oleh bakteri gram positif dan gram negatif

termasuk Mycobacterium tuberculosis, baik dalam bentuk sediaan tunggal maupun kombinasi

dengan antibiotika lain. Aminoglikosida merupakan antibiotik utama untuk pengobatan infeksi

serius yang disebabkan gram negatif, karena obat ini menimbulkan efek toksik yang serius, maka

penggunaannya terbatas dan telah digantikan dengan obat yang lebih aman seperti generasi

ketiga sefalosporin, fluorokuinolon dan imipenem atau silastatin.

Semua obat dalam golongan aminoglikosida diketahui dapat menghambat sintesis protein

bakteri. Aktivitas aminoglikosida dipengaruhi oleh berbagai faktor terutama perubahan pH,

kondisi aerobik dan anaerobik. Aktivitas aminoglikosida lebih tinggi pada suasana alkali

daripada suasan asam. Aminoglikosida berdifusi lewat kanal air yang dibentuk oleh porin protein

pada membran luar dari bakteri gram negatif masuk keruang periplasmik. Sedangkan transport

melalui membran dalam sitoplasma membutuhkan energi. Fase transport energi bersifat rate

limiting yaitu dapat diblok oleh Ca++

dan Mg++

, hiperosmolaritas, penurunan pH dan

anaerobiosis. Hal ini menerangkan penurunan aktivitas aminoglikosida pada lingkungan

anaerobik suatu abses atau urin asam yang bersifat hiperosmolar. Setelah masuk sel,


3/7

aminoglikosida terikat pada ribosom 30S dan menghambat sintesis protein. Terikatnya

aminoglikosida pada ribosom ini mempercepat transport aminoglikosida kedalam sel diikuti

dengan kerusakan membran sitoplasma dan disusul dengan kematian sel. Aminoglikosid

menghambat sintesis protein dengan 3 cara:

1. Mengganggu kompleks awal pembentukan peptide

2. Menginduksi salah baca mRNA, yang mengakibatkan penggabungan asam amino

yang salah ke dalam peptida, sehingga menyebabkan suatu keadaan nonfungsi atau

toksik protein

3. Menyebabkan terjadinya pemecahan polisom menjadi monosom non-fungsional

Aminoglikosida bekerja secara sinergis dengan antibiotic -laktam karena kerja -laktam

pada sintesis dinding sel meningkatkan difusi aminoglikosida kedalam bakteri. Semua

aminoglikosida bersifat bakterisid. Spektrum kerja aminoglikosida cukup luas dan meliputi

bakteri gram-negatif, antara lain E.coli, H.Influenzae, Enterobacter, Salmonella, dan Shigella.

Obat ini juga aktif terhadap sejumlah bakteri gram-positif yaitu Staphyl. aureus atau Staph.

epidermis. Obat-obat yang termasuk didalam golongan aminoglikosida diantaranya adalah

Streptomisin, Kanamisin, Amikasin, Gentamisin, Tobromasin, Neomisin dan Netimisin.

Farmakokinetik dapat didefinisikan sebagai setiap proses yang dilakukan tubuh terhadap

obat, yaitu absorbsi, distribusi, metabolisme dan eksresi. Dalam arti sempit farmakokinetika

khususnya mempelajari perubahan-perubahan konsentrasi dari obat dan metabolitnya di dalam

darah dan jaringan sebagai fungsi dari waktu (Tjay dan Rahardja, 2002).

Parameter yang digunakan untuk menilai dalam proses farmakokinetik diantaranya

adalah t maksimum (tmaks) yaitu waktu konsentrasi plasma mencapai puncak dapat disamakan

dengan waktu yang diperlukan untuk mencapai konsentrasi obat maksimum setelah pemberian

obat. Pada tmaks, absorbsi obat adalah terbesar dan laju absorbsi obat sama dengan laju eliminasi

obat. Absorbsi masih berjalan setelah tmaks tercapai tetapi pada laju yang lebih lambat. Harga tmaks

menjadi lebih kecil (berarti sedikit waktu yang diperlukan untuk mecapai konsentrasi plasma

puncak) bila laju absorbsi obat menjadi lebih cepat.

Konsentrasi plasma puncak (Cmaks) menunjukkan konsentrasi obat maksimum dalam

plasma setelah pemberian secara oral. Untuk beberapa obat diperoleh suatu hubungan antara efek

farmakologi suatu obat dan konsentrasi obat dalam plasma.


4/7

Volume distribusi (Vd) yaitu volume yang didapatkan pada saat obat didistribusikan.

Menghubungkan jumlah obat dalam tubuh dengan konsentrasi obat (C) dalam darah atau plasma.

AUC (Area Under Curve) adalah permukaan dibawah kurva (grafik) yang

menggambarkan naik turunnya kadar plasma sebagai fungsi dari waktu. AUC dapat dihitung

secara matematis dan merupakan ukuran untuk bioavaibilitas suatu obat. AUC dapat digunakan

untuk membandingkan kadar masing-masing plasma obat bila penentuan kecepatan eliminasinya

tidak mengalami perubahan. Selain itu, antara kadar plasma puncak dan bioavaibilitas terdapat

hubungan langsung. MRT merupakan waktu keberadaan obat didalam tubuh. Tetapan laju

eliminasi dan waktu paruh dalam plasma kemudian klirens suatu obat yang merupakan faktor

untuk memprediksi laju eliminasi yang berhubungan dengan konsentrasi obat. Klirens dapat

dirumuskan berkenaan dengan darah (CLb), plasma (CLp) atau bebas dalam urin (CLu),

bergantung pada konsentrasi yang diukur. Eliminasi obat dari tubuh dapat meliputi proses-proses

yang terjadi dalam ginjal, paru, hati dan organ lainnya. Klirens obat adalah suatu ukuran

eliminasi obat dari tubuh tanpa mempermasalahkan mekanisme prosesnya. Umumnya jaringan

tubuh atau organ dapat dianggap sebagai suatu kompartemen cairan dengan volume terbatas

(volume distribusi) dimana obat terlarut di dalamnya.

Untuk beberapa obat rute pemberian mempengaruhi kecepatan metabolismenya. Obat-

obat yang diberikan secara oral diabsorbsi secara normal dalam duodenal dari usus halus dan

ditransport melalui pembuluh mesentranika menuju vena porta hepatik dan ke hati sebelum ke

sirkulasi sistemik. Obat-obat yang dimetabolisme dalam jumlah besar oleh hati atau sel-sel

mukosa usus halus menunjukkan avaibilitas sistemik yang jelek jika diberikan secara oral.

Farmakokinetik Non L inier

Farmakokinetik non linear merupakan model farmakokinetik yang tidak terjadi

perubahan parameter dengan peningkatan dosis atau pada pemberian berulang. Perubahan

parameter farmakokinetik dapat terjadi kibat perubahan enzimatis pada proses absorbsi distribusi

atau eliminasi obat yang menyebabkan terbentuknya penjenuhan (sistem jenuh). Umumnya

farmakokinetik non linear terjadi pada peningkatan dosis atau pemakaian secara kronis.


5/7

Faktor yang menyebabkan terjadinya farmakokinetik non linear diantaranya :

a. Proses penjenuhan

- Transport membran terfasilitasi

- Reaksi enzimatis atau metabolisme berkapasitas terbatas

b. Perubahan patologik dalam proses ADME

Beberapa obat dapat menyebabkan terjadinya model farmakokinetik non linear,

diantaranya adalah aminoglikosida. Aminoglikosida mempunyai efek nefrotoksik pada dosis

yang lebih tinggi. Sekitar 8-26% pasien yang menerima aminoglikosida selama lebih dari

beberapa hari akan mengalami kerusakan ginjal ringan yang hampir selalu reversibel. Toksisistas

terjadi akibat akumulasi dan resistensi aminoglikosida dalam sel tubulus proksimal. Manifestasi

awal kerusakan bagian ini adalah enzim-enzim pada brush holder tubulus ginjal. Seterlah

beberapa hari terjadi penurunan kemampuan ginjal dalam memekatkan urin, proteinuria ringan

dan munculnya keping-keping granular, kecepatan filtrasi glomerulus berkurang beberapa hari

kemudian. Kegagalan fungsi ginjal hampir selalu reversibel karena sel tubulus proksimal

memiliki kemampuan untuk berenegerasi.

Ulasan Video

Berdasarkan video dapat dilihat bahwa pemberian aminoglikosida dengan konsentrasi

yang tinggi dapat membunuh bakteri lebih cepat. Hal ini terjadi karena aminoglikosida

merupakan antibiotika bakterisid yang bekerja membunuh bakteri dengan membentuk ikatan

yang irreversible pada sub unit ribosom sehingga mencegah translasi protein dari mRNA.

Konsentrasi yang digunakan hingga mencapai 10-12x MIC bakteri, yaitu: 2-4x MIC ; 6-8x MIC ;

10-12x MIC dan digunakan juga kontrol MIC bakteri. Dari berbagai konsentrasi yang diuji,

didapatkan bahwa konsentrasi 10-12x MIC merupakan konsentrasi terbaik untuk membunuh

bakteri gram negatif yaitu Ps. Aeruginosa yang digunakan dalam penelitian. Hasil penelitian juga

menunjukkan bahwa pemberian aminoglikosida setelah 8 jam dapat menyembabkan

pertumbuhan bakteri lagi jika konsentrasi antibiotik dibawah MIC (2 mg/L).

Aminoglikosida mempunyai ikatan protein dengan serum yang rendah, kelarutan dalam

air yang tinggi, mempunyai kalarutan dalam lipid yang rendah dan mempunyai distribusi yang

jelek pada jaringan adipose. Konsentrasi tinggi aminoglikosida dapat menembus didalam sel

dengan transport aktif seperti pada sel rambut pada telinga, dan sel tunular pada renal cortex


6/7

(ginjal). Sehingga konsentrasi yang tinggi dan penggunaan aminoglikosida selama lebih dari

beberapa dapat menyebabkan terjadinya penjenuhan sehingga terjadi akumulasi dan toksisitas

pada tubulus proksimal.

Adanya penjenuhan dapat diketahui dari parameter-parameter farmakokinetiknya seperti nilai t1/2

yang menjadi lebih besar karena kenaikan dosis, AUC tidak sebanding dengan jumlah obat

dalam sistem sistemik dan eliminasi obatnya tidak mengikuti kinetika orde satu. Akumulasi dan

toksisitas pada tubulus proksimal yang terjadi karena adanya penjenuhan tersebut digambarkan

sebagai model farmakokinetika non linier. Efek samping yang dapat terjadi akibat penjenuhan

pada tubulus proksimal di ginjal adalah nefrotoksik.

Upaya untuk mengurangi atau mencegah efek nefrotoksis karena penggunaan

aminoglikosida dilakukan peneliti dengan pemberian aminoglikosida melalui infus dengan single

dose karena pada umumnya pemberian aminoglikosida per oral secara multiple dose. Digunakan

dosis obat sebesar 5mg/kg pada penelitian (lihat di video). Pada grafik dapat dilihat bahwa

pelepasan obat diperlambat dengan konsentrasi aminoglikosida yang rendah sehingga diharapkan

dapat mencegah terjadinya penjenuhan pada sistem. Hasil menunjukkan bahwa obat yang

diberikan pada pasien single dose dapat mengurangi nefrotoksisitas tapi dapat menyebabkan

ototoksisitas. Ototoksisitas terjadi karena akumulasi secara progresif dalam perilimfe dan

endolimfe telinga bagian dalam. Akumulasi terjadi secara dominan bila konsentrasi dalam

plasma tinggi. Difusi balik dalam aliran darah terjadi perlahan, waktu paruh aminoglikosida 5-6

kali lebih lama dalam cairan otak maupun dalam plasma. Difusi balik tergantung pada

konsentrasi dan dipermudah pada saat konsentrasi obat terendah dalam plasma. Kemungkinan

terjadinya ototoksisitas lebih besar pada pasien yang konsentrasi obat dalam plasmanya

meningkat terus menerus. Resiko ototoksisitas aminoglikosida meningkat oleh berbagai faktor

antara lain: besarnya dosis, adanya gangguan faal ginjal usia tua, riwayat penggunaan suatu obat

ototoksik, pemberian bersama asam etakrinat (suatu diuretik kuat), kadar puncak dan kadar

lembah yang meningkat, tetapi berkepanjangan dan demam. Sehingga, pemakaian dosis satu kali

sehari tidak dianjurkan untuk pasien endokarditis, ibu hamil, abnornmal volume distribusi.


7/7

Kesimpulan

Penggunaan aminoglikosida dosis tinggi dan penggunaan lebih dari beberapa hari

menyebabkan terjadinya penjenuhan pada sistem (dapat dinilai dari parameter

farmakokinetiknya) sehingga dapat mengakibatkan nefrotoksik dan ototoksik.

Daftar Pustaka

Crueger, W. Dan Crueger, A., 1984. Biotechnology: A Textbook of Industrial Microbiology,

Science Tech., USA

Katzung, B.G., 1988. Farmakologi Dasar dan Klinik, Edisi keempat. Penerjemah: Bagian

Farmakologi FKUA. Jakarta: Penerbit Salemba Medika.

Sandhu, J.S., Sehgal, A., Gupta, O., Singh, A., 2007. Aminoglycoside Nephrotoxicity Revisited.

Journal Indian Academy of Clinical Medicine, vol. 8, 4, 331-333.

Shargel, L. and A.B.C. Yu, 1999.Applied Biopharmaceutics and Pharmacokinetics, 4th edition,

McGrawHill, New York.

Farmakokinetik Nonlinear Aminoglikosida

Documents

Transcript of Farmakokinetik Nonlinear Aminoglikosida