Penyebab sebenarnya kanker pankreas masih belum jelas. Penelitian epidemiologi menunjukkan adanya hubungan kanker pankreas dengan beberapa faktor eksogen (lingkungan) dan faktor endogen pasien. Etiologi kanker pankreas merupakan interaksi kompleks antara faktor endogen pasien dan faktor lingkungan.Telah diteliti beberapa faktor resiko eksogen yang dihubungkan dengan kanker pankreas, antara lain: kebiasaan merokok, diet tinggi lemak, alkohol, kopi, dan zat karsinogen industri. Faktor resiko yang paling tinggi adalah merokok. Pada perokok resiko kanker pankreas adalah 1,4-2,3 kali dibanding non-perokok. Diet tinggi lemak, kolesterol dan rendah serat terbukti meningkatkan resiko kanker pankreas bila dibandingkan dengan diet rendah lemak dan kolesterol.Ada tiga hal utama sebagai faktor risiko endogen yaitu usia, penyakit pankreas (pankreatitis kronik dan diabetes mellitus) dan mutasi genetik. Insidensi kanker pankreas meningkat pada usia lanjut. Pasien pankreatitis kronik mempunyai reiko tinggi 9,5 kali berkembang menjadi kanker pankreas. DM sudah lama dianggap sebagai faktor risiko kanker pankreas. Sekitar 80% pasien kanker pankreas disertai gangguan toleransi glukosa dan hampir 20% klinis DM. Pada masa kini peran faktor genetik pada kanker pankreas makin banyak diketahui. Risiko kanker pankreas meningkat 2 kali pada pasien dengan riwayat hubungan keluarga tingkat pertama. Sekitar 10% pasien kanker pankreas mempunyai faktor predisposisi genetik yang diturunkan. Mutasi genetik yang banyak dijumpai pada pasien kanker pankreas adalah gen K-ras, serta deplesi dan mutasi pada tumor suppressor genes antara lain p53,p16,DPC4, dan BRCA2.