Estrogen berhubungan dengan terjadinya Ca. Servix, hal ini sesuai dengan penelitian Sang-Hyuk

Chung (2010) yang menyatakan bahwa penggunaan estrogen akan menyebabkan meningkatnya

rangsangan terhadap ekspresi HPV onkogen, menyebabkan proliferasi dari ca.cervix dan

mencegah terjadinya apoptosis. Estrogen berikatan dengan reseptornya sitosol / nuklir (ERα dan

ERβ) dan reseptor membran GPR30 untuk dapat berfungsi. Estrogen mengikat ERs dalam

sitoplasma dan menginduksi homo atau hetero-ER dimerisasi. Estrogen terikat ERs kemudian

terjadi translokasi di nukleus, di mana estrogen akan mengaktifkan atau memepengaruhi gen

target oleh dua mekanisme yang berbeda. jalur klasik: ER mengikat ERE dan memodulasi gen

target.Jalur non klasik ER mengikat AP1 atau Sp1yang merupakan faktor transkripsi terkait

dengan modifikasi fungsi estrogen. Estrogen juga berikatan ke reseptor membran GPR30

merupakan reseptor G-Protein, dan menyebabkan terjadinya transduksi berbagai jalur sinyal

tidak terbatas pada fosfatidil inositol 3-kinase (PI3K) tetapi juga mitogen-activated protein

kinase (MAPK), dan sinyal Ca2 + (jalur non-genomik).Hal ini akan dapat mengaktivasi

multipoint reserve cell. Multipoten reserve sel yang ada pada squamocollumnar junction serviks

adalah jenis sel progenitor untuk kanker serviks. Infeksi HPV (SDM-HPV), seperti HPV-16,

menginfeksi dan bertahan dalam sel-sel, dan menyebabkan terjadinya differensiasi menyimpang

dari servix, yang mengarah ke metaplasia skuamosa atipikal (ASM). ASM dapat berkembang

menjadi neoplasia intraepitel servikal (CIN) kelas 1-3 dan akhirnya kanker serviks. Proses

penyakit progresif neoplastik biasanya butuh waktu lebih dari satu dekade setelah infeksi HPV

awal sebelum mencapai puncaknya pada kanker. Infeksi HPV juga berhubungan dengan aktivasi

protoonkogen E6 dan E7 yang berhubungan dengan hambatan aktivasi tumor supressor gen

seperti P53 dan PRb. Kesimpulannya terdapat sinergi antara HPV dan estrogen pada kanker

serviks. Tiga HPV onkogen E5, E6, dan E7 memberikan kontribusi untuk berbagai tingkat

berkembangnya kanker serviks melalui kemampuan mereka untuk menginduksi proliferasi sel,

menghambat kematian sel, respon DNA terhadapan keruskan transkripsi, dan menginduksi

ketidakstabilan genom. Estrogen menyebabkan kanker serviks setidaknya sebagian melalui ERα

yang akan meng induksi proliferasi sel. Produk HPV gen dapat meningkatkan atau stimulasi

transkripsi estrogen ERα. Interaksi antara HPV dan estrogen dapat berkontribusi pada kegiatan

sinergis dari faktor-faktor virus dan seluler dalam menyebabkan kanker serviks.

Penelitian ini mendukung penelitian Paul F. Lambert (2009), yang menyatakan

bahwa pada model tikus dengan infeksi HPV dengan Ca.Servix, estrogen menyebabkan

berkembangnya kanker vagina maupun cervix. Reseptor estrogen α (ERα) juga diperlukan pada

tikus untuk menyebabkan terjadnya kanker. Data-data penelitian tersebut umumnya konsisten

dengan observasi pada wanita yang jangka panjang menggunakan kontrasepsi oral atau

kehamilan kembar yang secara signifikan meningkatkan risiko untuk terjadinya kanker serviks

pada HPV positif. Penelitian tersebut juga menguji apakah obat yang mengganggu fungsi ERα

efektif dapat mengobati dan / atau mencegah kanker serviks pada tikus. Hasil penelitian

didaptkan bahwa ER antagonis lengkap, ICI 182.780 (ICI), serta ER modulator selektif,

raloxifene, cukup efekif mencegah terjadinya karsinoma pada servix mauun pada vagina.

Temuan ini menunjukkan nilai potensial antagonis ER dalam mengendalikan penyakit

ginekologi dalam saluran reproduksi wanita.

Penelitian ini juga mendukung penelitian Anny Shai (2008), yang menyatakan bahwa

estrogen secara signifikan berpengaruh terhadap perkembangan karsinoma pada cervix maupun

paudara. Hal ini berhubungan dengan efek sinergi anara paparan estrogen terhadap erjadinya

insufisiensi P53 (tumor suppressor gen) yang dapat menyebabkan terjadinya ca. servix.

Penelitian iu juga menyebutkan estrogen sebagai kofaktor yang sangat penting dalam

menyebabkan terjadinya keganasan pada cervix maupun payudara.

Penelitian ini mendukung penelitian Jose Diaz-Chavez (2009), yang menyatakan

bahwa erdapa sinergi antara estrogen dan HPV (E7) dalam menyebabkan erjadinya ca. servix,

dianaranya dengan efek sinergis kedua faktor tersebut dalam menyebabkan terjadinya perubahan

modulasi signal transduksi TGF-β yang akan mempengaruhi siklus MRNA yang dapa

menyebabkan terjadinya peningkaan proliferasi dari epitel squamus baik pada cervix maupun

pada vagina. TGF-β merupakan mediator yang efektif dalam penghambaan pertumbuhan sel.

TGF-beta memainkan berbagai peran dalam proses perkembangan kanker. Hal ini dikarenakan

TGF-beta adalah inhibitor poten pertumbuhan sel normal stroma, hematopoietik, dan epitel.

Namun, di beberapa titik selama perkembangan kanker sebagian besar sel baik sebagian atau

seluruhnya berubah menjadi resisten terhadap penghambatan pertumbuhan TGF-beta. Ada bukti

yang berkembang bahwa pada tahap akhir perkembangan kanker TGF-beta secara aktif disekresi

oleh sel tumor dan tidak hanya disekresikan akan tetapi mengalami perubahan fungsi

memberikan kontribusi untuk pertumbuhan sel, invasi, dan metastasis.

Penelitian ini menemukan fakta bahwa estrogen, tidak hanya menimbulkan

terjadinya ca. servix akan tetapi juga menyebabkan progresi keganasan dari ca. servix. Temuan

klinis ini penting, dikarenakan sejauh ini belum ada evaluasi mengenai ketergantungan Ca.

Servix terhadap adanya estrogen.

Hasil penelitian kami menunjukkan bahwa estrogen mungkin merupakan sasaran

terapi penting dalam kanker serviks manusia, asalkan mukosa cervix manusia berespon sama

dengan tikus coba. Sayangnya, masih terdapat keterbaasan informasi, apakah senyawa

antiestrogenik mempengaruhi penyakit serviks pada wanita. Beberapa uji klinis yang terbatas

telah dilakukan pemantauan pengaruh tamoxifen pada penyakit serviks. Variasi dalam dosis

antara studi dan pendeknya pengobatan (pengobatan terpanjang adalah 10 hari) kemungkinan

memberikan kontribusi pada variabilitas dalam temuan klinis. Sampai saat ini masih belum jelas

apakah tamoxifen bertindak sebagai agonis reseptor estrogen atau antagonis dalam konteks epitel

serviks (35, 36). Jelas, penelitian tambahan diperlukan untuk menilai relevansi biologis temuan

mengenai peran estrogen pada kanker serviks yang dijelaskan di penelitian ini.