Metabolisme Hormon Insulin Dan GlukagonWiryatun LestarianaBagian Biokimia Fak. Kedokteran UGM

PendahuluanPankreas tdr. dari organ-organ yg. berbeda ttp. terdapat dalam 1 bangunanTerdiri bagian eksokrin dan endokrin mensekresi enzim dan ion-ion proses pencernaan lumen duodenumBag. endokrin terdiri dari pulau-pulau Langerhans yang mensekresi * insulin * glukagon * somatostatin * polipeptida pankreas

lanjutan * Hormon yang disekresi vena portal * terutama insulin dan glukagon hati terlibat dalam metabolisme trtm. karbohidrat * Somatotastin: 1. menghambat sekresi hormon pertumbuhan 2. mengatur sekresi hormon insulin dan glukagon* Polipeptida pankreas: mempengaruhi sekresi hormon gastrointestinal

Kepentingan BiomedikInsulin * hormon polipeptida yang dapat disintesis dengan berbagai tehnik kimia dan molekuler biologik * mempunyai implikasi medik yang penting karena hubungannya dengan penyakit DM * DM disebabkan karena insufisiensi kerja insulin, baik krn. tidak ada kerja hormon tersebut atau akibat adanya resistensi thd. kerja hormon tsb.Glukagon * kerjanya berlawanan dengan insulin memperparah DM

Insulindigunakan secara luas untuk pengobatan diabetespankreas babi dan sapi mengandung insulin yang dapat bekerja aktif dalam tubuh manusiaprotein pertama yang terbukti mempunyai kerja hormonalmerupakan protein yang terdiri atas 2 rantai: rantai A dan rantai B digabungkan dengan 2 jembatan disulfida yang menghubungkan A7 dng. B7 dan A20 dng. B19,sedang dalam jembatan A itu sendiri ada 1 jembatan disulfida yang menghubungkan asam amino A6 dan A11

lanjutan

Lokasi 3 jembatan disulfida selalu tetapRantai A mengandung 21 asam amino dan rantai B mengandung 30 asam amino Dari struktur insulin, bagian yang selalu dipertahankan adalah * posisisi 3 ikatan sulfida * residu hidrofobik pada bagian karboksil- terminal rantai B * bagian amino-terminal dan karboksil-terminal rantai A

Sekresi insulinPankreas manusia mengkresikan 40 50 unit/hari mewakili sekitar 15 20% dari hormon yg disimpan dalam kelenjarSekresi insulin merupakan proses yang membutuhkan tenaga dan sejumah zat-antara yang terlibat, a.l. A. Glukosa - peningkatan konsentrasi glukosa dalam plasma faktor fisiologik penting mengatur sekresi insulin

Lanjutan glukosa - konsentrasi ambang sekresi insulin kadar glukosa plasma puasa (80 100mg/dL) dan respon maksimum kadar glukosa plasma 300 500mg/dL) - Bagamana glukosa mengatur sekresi insulin Ada 2 mekanisme 1. pengikatan glukosa dengan reseptor yang terletak pada membran sel B mengaktifkan mekanisme pelepasan insulin 2. metabolit intrasel atau kecepatan aliran metabolik lewat suatu lintasan: pentosa fosfat, siklus asam sitrat, glikolisis

B. Hormon * sejumlah hormon mempengaruhi pelepasan insulin: - epineprin: menghambat pelepasan insulin yaitu dengan meningkatkan cAMP intrasel - paparan hormon pertumbuhan, kortisol, laktogen plasenta, estrogen, dan progestin yang tinggi dalam jumlah berlebihan sekresi insulin meningkat

Preparat farmakologik * banyak obat meransang sekresi insulin * yang sering digunakan adalah senyawa sulfunilurea untuk terapi DM * obat tolbutamid merangsang sekresi insulin dng. mekanisme yang berbeda dng. yang dipakai glukosa DM tipe 2 (DM yang tidak tergantung insulin)

Metabolisme InsulinDimetabolisis dengan cepatInsulin berbeda dng. faktor pertumbuhan mirip-insulin, insulin tidak memp. protein pembawa dalam plasma usia paruhnya dalam plasma kurang dari 35 menitOrgan utama yang terlibat dalam metabolisme insulin: hati, ginjal, plasenta50% insulin dikeluarkan melalui jalan tunggal lewat hati

Metabolisme insulin: mekanisme yang melibatkan 2 sistem enzim 1. enzim protease spesifik-insulin terdapat pada banyak jaringan (terutama dalam hepar, ginjal, plasenta) enzim yang bekerjanya tergantung pada gugus sulfhidril dan bekerja aktif pada pH fisiologis 2. enzim hepatik glutation-insulin transhidrogenase mereduksi ikatan disulfida rantai A dan B masing-masing diuraikan

Defisiensi insulinAkibat defisiensi insulin hiperglikemia, karena - berkurangnya masuknya glukosa ke dalam sel - berkurangnya penggunaan glukosa oleh berbagai jaringan - peningkatan produksi glukosa di hepar (glukoneogenesis)

Defisiensi Insulin (dan kelebihan Glukagon)

Berkurangnya Peningkatan Peningkatan Peningkatan pengambilan produksi katabolisme lipolisis glukosa glukosa protein

hiperglikemia, glukosuria peningkatan asam peningkatan asam diuresis osmotik, berku- amino plasma, lemak bebas plasma, rangnya elektrolit ketogenesis, ketonuria, ketonemia

dehidrasi, asidosis

Gambar: patofisiologis defisiensi insulin

Gejala defisiensi insulinPoliuriaPolidipsiaPenurunan berat badan meskipun asupan kalorinya memadai * Poliuria - kadar glukosa plasma pada orang normal tidak lebih dari 120mg/dL - Kadar glukosa plasma > 180mg/dL taraf maksimal reabsorbsi glukosa pd tubulus renalis akan dilampaui glukosa akan diekskresikan ke urin (glikosuria) volume urin meningkat karena diuresis osmotik dan kehilangan air pada saat yang bersamaan (poliuria)

* polidepsia - kehilangan air yang banyak dehidrasi (hiperosmolaritas) bertambahnya rasa haus dan gejala banyak minum (polidepsia) * polifagia - glikosuria kehilangan kalori yg cukup besar deplesi otot dan adiposa penurunan berat badan meskipun terjadi peningkatan selera makan (polifagia) asupan kalori normal/ meningkat

Efek defek insulin pada transportasi membranKadar glukosa intrasel < ekstrasel Kecepatan pengangkutan glukosa lewat membran plasma sel otot dan adiposa menentukan kecepatan fosforilasi glukosa dan met. selanjutnya (kalau insulin normal)Di dlm. jaringan adiposa pengangkutan glukosa dari sebuah depot inaktif dlm. fraksi Golgi dan kmd. menggerakkannya ketempat inaktif dlm. membran plasma yang distimulasi insulin dan tergantung dari suhu dan energi

Efek defisiensi insulin pada penggunaan glukosaPada orang normal, 50% glukosa diet energi lewat glikolisis dan 50% disimpan sebagai glikogen dan lemakInsulin rendah - glikolisis, glikogenesis dan lipogenesis - 5% glukosa lemak - aktivitas glukosa 6-fosfatase (hati)

lanjutanDalam kondisi normal, insulin merangsang lipogenesis dalam jaringan, sebab - insulin menyediakan asetil-KoA dan NADPH sintesis asam lemak - mempertahankan kadar normal enzim asetil-KoA karboksilase menga- talisis asetil-KoA malonil-KoA - menyediakan gliseril-P yang terlibat dalam sintesis triasil-gliserol

Efek pada produksi glukosa (glukoneogenesis)Pada defisiensi insulin glukoneogenesis meningkat karena def. insulin meningkatkan aktivitas fosfoenol karboksikinase Dalam kondisi normal, insulin merangsang sintesis protein dan menghambat penguraian protein Def. insulin sintesis protein menurun dan penguraian protein meningkat

Pengaruh defisiensi insulin

Pada metabolisme karbohidrat * glikolisis akan menurun * proses anabolik glikogenesis menurun * menurunkan aktifitas enzim glukokinase, fosfofrukto kinase, piruvat kinase * mengatifkan enzim fosfatase

Lanjutan pengaruh defisiensi insulin

Pada metabolisme lipid * lipogenesis akan terhambat * mengatifkan enzim lipase lipolisis meningkat * asam lemak bebas dalam hepar dan plasma meningkat * menurunkan kadar cAMP * meningkatkan aktifitas enzim fosfodiesterse * meningkatkan badan-badan keton

Glukagon

hormon yang diproduksi oleh sel-sel A pankreas disekresi sebagai suatu respon terhadap hipoglisemia dan menstimulasi glikogenolisis di hepar dengan aktivasi fosforilase tetapi tidak mempunyai pengaruh pada fosforilase otot meningkatkan glukoneogenesis dari asam amino dan laktat dengan jalan meningkatkan cAMP baik glikogenolisis maupun glukoneogenesis di hepar kontribusi terjadinya hiperglikemia akibat efek glukagon

SELAMAT BELAJAR SUKSES SELALU