PATOGENESISDefek Genetik MultipelPREDISPOSISI GENETIKOBESITASLINGKUNGANGangguan Sekresi InsulinDEFEK SEL BETA PRIMERKehilangan 20-50 % sel beta timbunan lemak di adiposit AL bebas TNF Resistin LeptinGangguan pengenalan glukosa oleh sel betaUCP2 Pengendapan amiloid di sel isletInsulin Amilin Sel beta jadi refrakter dalam menerima sinyalHilangnya sinyal glukosaDM Tipe 2Amiloid bersifat toksik terhadap sel betaSel beta rusakKelelahan sel betaHIPERGLIKEMIAKOMPENSASITAHAP LANJUT Insulin Pemanfaatan GlukosaRESISTENSI INSULIN JARINGAN PERIFER

PatogenesisPatogenesis DM tipe 2 jauh lebih sedikit diketahui, walaupun tipe ini merupakan yang tersering. Tidak ada bukti bahwa mekanisme autoimun berperan. Gaya hidup jelas berperan, yang akan jelas jika kegemukan dipertimbangkan. Meskipun dahulu dianggap sebagai penyakit orang dewasa, saat ini timbul kekhawatiran adanya peningkatan epidemik insidensi diabetes ini pada anak-anak yang kegemukan, terutama di antara mereka yang berkulit hitam, keturunan Spanyol, Amerika asli, dan Asia. Pada tipe ini, faktor genetik berperan lebih penting dibandingkan dengan DM tipe 1. Di antara kembar identik, angka concordance adalah 60% hingga 80%. Pada anggota keluarga dekat dari pasien diabetes tipe 2 (dan pada kembar nonidentik), risiko menderita penyakit ini lima hingga sepuluh kali lebih besar daripada subjek (dengan usia dan berat yang sama) yang tidak memiliki riwayat penyakit dalam keluarganya. Tidak seperti diabetes tipe 1, penyakit ini tidak berkaitan dengan gen HLA. Penelitian epidemiologik menunjukkan bahwa diabetes tipe 2 tampaknya terjadi akibat sejumlah defek genetik, masing-masing memberi kontribusi pada risiko dan masing-masing juga diperngaruhi oleh lingkungan. Pemindaian genom terhadap pasien dan anggota keluarga mereka memastikan bahwa tidak ada satu pun gen yang berperan utama dalam kerentanan terhadap diabetes tipe 2. Saat itu dilakukan penelitian besar-besaran terhadap beberapa regio genomik tempat keberadaan gen kandidat. Tetapi, bagaimana faktor ini secara pasti bekerja, masih belum diketahui. Karakteristik DM tipe 2 ialah : Gangguan sekresi insulin pada sel beta Ketidakmampuan jaringan perifer berespon terhadap insulin (resistensi insulin) Peningkatan produksi glukosa hepatik (pembebasan glukosa dari hepar) Metabolisme lemak yang abnormal

Gangguan sekresi insulin pada sel beta Defek pada sekresi insulin bersifat samar dan secara kuantitatif kurang berat dibandingkan dengan yang terjadi pada DM tipe 1. Pada kenyataannya, pada awal perjalanan penyakit, kadar insulin bahkan mungkin meningkat untuk mengompensasi resistensi insulin. Namun kecil kemungkinannnya bahwa diabetes tipe 2 hanya disebabkan oleh resistensi insulin. Pada kasus yang jarang, mutasi di reseptor insulin menimbulkan resistensi insulin yang parah, yang jauh lebih berat daripada pasien dengan diabetes tipe 2. Namun, banyak pasien ini mempertahankan kadar glukosa darah dalam batas normal karena sel beta normal dapat meningkatkan produksi insulin.Pada awal perjalanan diabetes tipe 2, sekresi insulin tampaknya normal dan kadar insulin plasma tak berkurang. Namun, pola sekresi insulin yang berdenyut dan osilatif lenyap, dan fase pertama sekresi insulin yang dipicu oleh glukosa menurun. Secara kolektif, hal ini dan pengamatan lain mengisyaratkan adanya gangguan sekresi insulin yang ditemukan pada awal diabetes tipe 2, dan bukan defisiensi sintesis insulin. (Hal ini akan dikompensasi oleh fase kedua sekresi insulin yaitu toleransi glukosa awal mendekati normal karena sel beta mengkompensasi dengan meningkatkan produksi insulin (hingga terjadi hiperinsulinemia) namun lama kelamaan terjadi kelelahan pada sel beta dan sel beta tak bisa mempertahankan kondisi hiperinsulinemia dan terjadi penurunan sekresi insulin dan pada akhirnya terjadi gangguan toleransi glukosa.)Namun pada perjalanan penyakit selanjunya, terjadi defisiensi absolut insulin yang ringan sampai sedang, yang lebih ringan dibandingkan dengan diabetes tipe 1. Penyebab defisiensi insulin pada diabetes tipe 2 masih belum sepenuhnya jelas. Berdasarkan data mengenai hewan percobaan dengan diabetes tipe 2 Selain gangguan tersebut, terjadi pula gangguan dalam pengenalan glukosa oleh sel beta. Hal ini terjadi karena adanya suatu protein mitokondria, yaitu uncoupling protein 2 (UCP2) yang diekspresikan oleh sel beta. Kadar UCP2 intrasel yang tinggi menumpulkan respon insulin. Pada penderita DM tipe 2 dihipotesiskan terjadi peningkatan kadar UCP2 di sel beta. Mekanisme lain yang menyebabkan kegagalan sel beta ialah akibat adanya pengendapan amiloid di islet. Amilin, komponenutama amiloid yang mengendap ini secara normal dihasilkan oleh sel beta pancreas dan disekresikan bersama insulin sebagai respon terhadap pemberian glukosa. Hiperinsulinemia yang terjadi menyebabkan peningkatan produksi amilin yang lalu mengendap menjadi amiloid di islet. Amilin yang mengelilingi sel beta akan menyebabkan sel beta agak refrakter dalam menerima sinyal glukosa. Selain itu, amiloid bersifat toksik bagi sel beta sehingga mungkin berperanmenyebabkan kerusakan sel beta.

Resistensi insulin dan obesitas Obesitas merupakan faktor utama penyebab DM tipe 2. Pada prinsipnya, resistensi insulin dapat terjadi di tingkat reseptor insulin atau di salah satu jalur sinyal (postreseptor) yang diaktifkan oleh pengikatan insulin ke reseptornya. Penyebab timbulnya resistensi insulin : Penurunan level reseptor insulin dan aktivitas dari tirosin kinase Postreceptor defect dimana terjadi penurunan translokasi dari GLUT-4 ke membran plasma sehingga glukosa tak dapat masuk ke dalam sel Obesitas merupakan salah satu faktor resiko yang penting. Untungnya, bagi orang obesitas yang menderita DM, penurunan berat badan dan olahraga dapat memulihkan resistensi insulin dan gangguan toleransi glukosa, terutama pada awal perjalanan penyakit saat produksi insulin belum banyak terpengaruh. Mekanisme obesitas dapat menyebabkan DM ialah sebagai berikut: Untuk melaksanakan fungsinya di hati dan otot (utama) jaringan lemak mengeluarkan molekul-molekul zat perantara meliputi TNF, asam lemak, leptin, dan resistin. Pada keadaan kegemukan, dimana jaringan lemak jumlahnya banyak, maka otomatis jumlah zat-zat perantara ini juga meningkat, yaitu sebagai berikut : TNF : menyebabkan resistensi dengan mempengaruhi jalur sinyal pascareseptor. Asam lemak : mekanismenya menyebabkan resistensi belum diketahui pasti Leptin : zat ini menyebabkan perbaikan resistensi insulin Resistin, juga meyebabkan resistensi dengan mekanisme yang belum sepenuhnya dipahami

Gejala KlinisBerbagai keluhan dapat ditemukan pada penyandang diabetes. Kecurigaan adanya DM perlu dipikirkan apabila terdapat keluhan klasik DM seperti tersebut di bawah ini. Keluhan klasik DM berupa : poliuria, polidipsia, polifagia, dan penurunan berat badan yang tidak dapat dijelaskan sebabnya. Keluhan lain dapat berupa : lemah badan, kesemutan, gatal, mata kabur dan disfungsi ereksi pada pria, serta pruritus vulvae pada wanita.