KINETIKA TOKSIKAN

A. ABSORPSI, DISTRIBUSI DAN EKSKRESI PADA TOKSIKAN

1. PENDAHULUAN

Toksisitas suatu zat tergantung pada dosis. Konsentrasi bahan kimia di

lokasi aksi biasanya sebanding dengan dosis, namun dosis yang sama dari

dua atau lebih bahan kimia dapat menyebabkan konsentrasi yang jauh

berbeda di organ target tertentu karena perbedaan toksisitas dalam disposisi

bahan kimia.

Disposisi dapat dikonseptualisasikan sebagai terdiri dari penyerapan,

distribusi, biotransformasi, dan ekskresi. Berbagai faktor yang

mempengaruhi disposisi diantaranya:

1. Jika penyerapan rendah, maka zat kimia mungkin tidak mencapai

konsentrasi yang tinggi pada lokasi potensial aksi yang menyebabkan

keracunan.

2. Distribusi racun mungkin sedemikian rupa sehingga terkonsentrasi di

jaringan selain organ target, sehingga mengurangi toksisitas.

3. Biotransformasi zat kimia yang dapat menyebabkan pembentukan

metabolit yang kurang beracun atau lebih beracun pada jangka waktu cepat

atau lambat, mengakibatkan konsentrasi yang berpengaruh pada toksisitas

pada organ target.

4. Lebih cepat zat kimia yang dieliminasi dari suatu organisme, semakin

rendah konsentrasi dan karenanya toksisitas dalam jaringan target atau

jaringan. Jika suatu zat kimia didistribusikan dan disimpan dalam lemak,

eliminasi kemungkinan akan lambat karena kadar plasma sangat rendah

menghalangi klirens ginjal yang cepat.

Toksikan dikeluarkan dari sirkulasi sistemik oleh biotransformasi,

ekskresi, dan penyimpanan di berbagai tempat di tubuh. Kontribusi relatif

proses tersebut untuk penghapusan total tergantung pada sifat fisik dan

kimia dari zat kimia. Ginjal memainkan peran utama dalam penghapusan

sebagian toksikan, bersama dengan paru-paru dan hati. Hati adalah organ

1

yang paling aktif dalam biotransformasi toksikan. Biotransformasi sering

merupakan prasyarat untuk ekskresi ginjal, karena banyak racun yang larut

lemak dan harus diubah menjadi bentuk yang larut dalam air untuk dibuang

oleh ginjal.

Gambar 1. Rute Absorpsi, Distribusi dan Ekskresi Toksikan dalam Tubuh

Kulit, paru-paru, dan saluran pencernaan adalah hambatan utama yang

memisahkan organisme yang lebih tinggi dari lingkungan yang mengandung

sejumlah besar zat kimia. Pengecualian adalah agen kaustik dan korosif

(asam, basa, garam, oksidasi) yang bertindak secara topikal. Zat kimia

diserap ke dalam aliran darah melalui salah satu dari tiga hambatan

didistribusikan ke seluruh tubuh, termasuk situs di mana ia menghasilkan

kerusakan: organ target atau jaringan target. Kimia mungkin memiliki satu

atau beberapa sasaran organ. Karena beberapa faktor selain konsentrasi

mempengaruhi kerentanan organ untuk toksikan, organ atau jaringan

dengan konsentrasi tertinggi racun yang belum tentu situs toksisitas.

2

2. MEMBRAN SEL

Toksikan biasanya melewati membran dari sejumlah sel, seperti epitel

berlapis kulit, lapisan sel tipis paru-paru atau saluran pencernaan,

endotelium kapiler, dan sel-sel organ target atau jaringan.

Sebuah racun dapat melewati membran dengan baik (1) transpor pasif,

dimana sel tidak memerlukan energi, dan (2) transportasi khusus, di mana

sel memberikan energi untuk mentranslokasi racun melewati membran.

a. TRANSPOR PASIF

1) Difusi Sederhana

Kebanyakan racun lintas membran dengan difusi sederhana. Molekul

kecil hidrofilik (sampai berat molekul sekitar 600) menembus membran

melalui pori-pori berair, sedangkan molekul hidrofobik berdifusi melintasi

domain lipid membran. Mayoritas toksikan adalah molekul organik yang

lebih besar dengan berbeda kelarutan lemak. Laju transportasi melintasi

membran berkorelasi dengan kelarutan lemak mereka.

Bentuk terionisasi dari asam organik lemah atau basa biasanya memiliki

kelarutan lemak rendah dan tidak meresap mudah melalui domain lipid dari

membran. Sebaliknya, bentuk terionisasi lebih lipid-larut dan berdifusi

melintasi membran pada tingkat yang sebanding dengan kelarutan lemak

nya. PH di mana asam organik lemah atau basa adalah 50 persen terionisasi

disebut pK a pK atau b. Seperti pH, baik pK a pK b dan didefinisikan sebagai

logaritma negatif dari konstanta ionisasi asam organik lemah atau basa.

Dengan persamaan pK a = 14 - pK b, pK a juga dapat dihitung untuk basa

organik lemah. Asam organik dengan pK rendah merupakan asam yang

relatif kuat, dan satu dengan pK tinggi adalah asam lemah. Sebaliknya benar

untuk basa. Pengetahuan tentang struktur kimia diperlukan untuk

membedakan antara asam organik dan basa.

Tingkat ionisasi kimia tergantung pada yang pKa dan pH larutan.

Hubungan antara pKa dan pH dijelaskan oleh persamaan Henderson-

Hasselbalch.

3

2) Filtrasi

Ketika air mengalir dalam jumlah besar melintasi membran berpori,

setiap zat terlarut yang cukup kecil untuk melewati pori-pori mengalir

dengan itu. Perjalanan melalui saluran ini disebut filtrasi. Salah satu

perbedaan utama antara berbagai membran adalah ukuran saluran ini.

Dalam glomerulus ginjal, pori-pori ini memungkinkan molekul kecil dari

albumin (berat molekul 60.000) untuk melewati. Saluran di sebagian besar

sel-sel yang jauh lebih kecil, memungkinkan bagian besar molekul dengan

berat molekul tidak lebih dari beberapa ratus.

b. TRANSPOR KHUSUS

1) Transpor Aktif

Ciri sistem transpor aktif: (1) Zat kimia yang bergerak melawan gradien

elektrokimia atau konsentrasi, (2) sistem transportasi jenuh pada

konsentrasi substrat tinggi dan dengan demikian menunjukkan maksimum

transport (Tm), (3) sistem transportasi selektif untuk fitur struktural

tertentu zat kimia dan memiliki potensi untuk penghambatan kompetitif

antara senyawa yang diangkut oleh transporter yang sama, dan (4) sistem ini

membutuhkan pengeluaran energi, dan sebagainya inhibitor metabolik

memblokir proses transportasi.

Ada sejumlah sistem transpor aktif yang berbeda untuk endobiotics dan

xenobiotik. multidrug- resistant (mdr) protein atau p-glikoprotein

memancarkan zat kimia dari berbagai sel. Multiresistant drug proteins (mrp)

juga memancarkan zat kimia dari sel; Namun, tahap II metabolit

(glucuronides dan konjugasi glutation) tampaknya substrat yang mereka

sukai.

4

Organik-anion transporting peptide (oatp) family(OATP) adalah sebuah

ironi karena transporter ini mengangkut tidak hanya asam tetapi juga basa

dan senyawa netral dan penting dalam penyerapan hati dari xenobiotik.

Sebaliknya, organik anion transporter (oat) sangat penting dalam

penyerapan ginjal anion, sedangkan organik cation transporter (Oct) adalah

penting baik dalam ginjal dan penyerapan hepatik xenobiotik. Nukleotida

transporter (nt), divalent-metal ion transporter (dmt), dan peptida

transporter (pept) membantu dalam penyerapan gastrointestinal nukleotida,

logam, dan di- dan tripeptides.

2) Difusi Terfasilitasi

Difusi yang difasilitasi adalah transportasi carrier-dimediasi yang

menunjukkan sifat-sifat transpor aktif kecuali bahwa substrat tidak bergerak

melawan gradien elektrokimia atau konsentrasi dan proses transportasi

tidak memerlukan masukan energi.

3) Proses Transpor Tambahan

Bentuk lain dari transportasi khusus, termasuk fagositosis dan

pinositosis.

3. ABSORPSI

Proses di mana racun membran tubuh lintas dan memasuki aliran darah

disebut sebagai ABSORPSI. Situs utama ABSORPSI adalah gastrointestinal

(GI) saluran, paru-paru, dan kulit. Pemberian enteral mencakup semua rute

yang berkaitan dengan saluran pencernaan (sublingual, oral, dan dubur),

sedangkan pemberian parenteral melibatkan semua rute lain (intravena,

intraperitoneal, intramuskular, subkutan, dll).

a. Absorpsi Racun oleh Pencernaan

Saluran GI adalah salah satu situs paling penting ABSORPSI racun.

Banyak toksikan lingkungan memasuki rantai makanan dan diserap

bersama-sama dengan makanan dari saluran pencernaan.

Saluran GI dapat dipandang sebagai tabung melintasi tubuh. Meskipun

dalam tubuh, isinya dapat dianggap eksterior bagi tubuh. Oleh karena itu,

5

kecuali agen berbahaya memiliki sifat kaustik atau menjengkelkan, racun di

saluran pencernaan biasanya tidak menghasilkan cedera sistemik kepada

seseorang sampai mereka diserap.

ABSORPSI toksikan dapat terjadi sepanjang seluruh saluran pencernaan,

bahkan dalam mulut dan dubur. Jika racun adalah asam organik atau basa,

cenderung diserap oleh difusi sederhana di bagian saluran pencernaan di

mana ia berada di (terionisasi) bentuk paling lipid-larut. Faktor-faktor

seperti hukum aksi massa, luas permukaan, dan laju aliran darah juga

mempengaruhi ABSORPSI asam organik lemah atau basa.

b. Absorpsi Oleh Paru-Paru

Toksikan diserap oleh paru-paru biasanya gas, uap cairan yang mudah

menguap atau volatilizable, dan aerosol.

1) Gas dan Uap

ABSORPSI gas inhalasi terjadi terutama di paru-paru. Namun, sebelum

gas mencapai paru-paru, melewati hidung, dengan turbinates, yang

meningkatkan luas permukaan. Karena mukosa hidung ditutupi oleh film

cairan, molekul gas dapat dipertahankan oleh hidung dan tidak mencapai

paru-paru jika mereka sangat larut dalam air atau bereaksi dengan

komponen permukaan sel. Oleh karena itu, hidung bertindak sebagai

"pembersih" untuk gas yang larut dalam air dan gas yang sangat reaktif.

Ketika gas yang dihirup ke dalam paru-paru, molekul gas berdifusi dari

ruang alveolar ke dalam darah dan kemudian larut sampai molekul gas dalam

darah berada dalam kesetimbangan dengan molekul gas dalam ruang

alveolar. Pada kesetimbangan, rasio konsentrasi kimia dalam darah dan

kimia dalam fase gas adalah konstan. Rasio kelarutan ini disebut koefisien

partisi darah ke gas. Konstan ini adalah unik untuk setiap gas. Ketika

kesetimbangan tercapai, laju perpindahan molekul gas dari ruang alveolar

darah sama tingkat pemindahan darah dari ruang alveolar.

6

2) Aerosol dan Partikel

Karakteristik utama yang mempengaruhi ABSORPSI setelah terpapar

aerosol ukuran aerosol dan kelarutan air dari suatu zat kimia dalam aerosol.

Situs pengendapan aerosol tergantung pada ukuran partikel. Partikel 5 m

atau lebih besar biasanya disimpan di daerah nasofaring () dan dihapus oleh

hidung menyeka, meniup, atau bersin. Selimut lendir permukaan hidung

bersilia mendorong partikel larut melalui gerakan silia. Partikel-partikel ini

dan partikel terhirup melalui mulut tertelan dalam beberapa menit. Partikel

larut dapat larut dalam lendir dan dibawa ke faring atau dapat diserap

melalui epitel hidung ke dalam darah.

Gambar 2. Skema diagram ABSORPSI dan translokasi zat kimia oleh paru-paru

7

Absorpsi partikel dari alveoli tampaknya terjadi dengan tiga mekanisme

utama. Pertama, partikel dapat dihapus dari alveoli oleh proses fisik.

Diperkirakan bahwa partikel diendapkan pada lapisan cairan alveoli yang

disedot ke eskalator mukosiliar daerah trakeobronkial. Dari sana, mereka

diangkut ke mulut dan dapat tertelan. Kedua, partikel dari alveoli dapat

dihilangkan dengan fagositosis oleh fagosit mononuklear, makrofag. Sel-sel

ini ditemukan dalam jumlah besar di paru-paru normal dan mengandung

banyak partikel phagocytized dari kedua asal eksogen dan endogen. Mereka

bermigrasi ke ujung distal dari eskalator mukosiliar dan dihapus dan

akhirnya tertelan. Ketiga, penghapusan dapat terjadi melalui limfatik,

meskipun partikulat dapat tetap berada dalam jaringan limfatik untuk waktu

yang lama.

Penghapusan keseluruhan partikel dari alveoli relatif tidak efisien; pada

hari pertama, hanya sekitar 20 persen dari partikel dihapus, dan sisanya

lebih dari 24 jam dibersihkan sangat lambat. Tingkat klirens oleh paru-paru

dapat diprediksi oleh kelarutan senyawa dalam cairan paru-paru. Semakin

rendah kelarutan, semakin rendah tingkat penghapusan.

c. Absorpsi Racun Melalui Kulit

Kulit manusia kontak dengan banyak agen beracun. Untungnya, kulit

tidak sangat permeabel dan karena itu merupakan hambatan yang relatif

baik untuk memisahkan organisme dari lingkungan mereka. Namun,

beberapa zat kimia dapat diserap oleh kulit dalam jumlah yang cukup untuk

menghasilkan efek sistemik.

Untuk diserap melalui kulit, racun harus melewati epidermis atau

pelengkap (folikel kelenjar keringat dan minyak dan rambut). Zat kimia yang

diserap melalui kulit harus melewati beberapa lapis sel sebelum memasuki

darah dan getah bening kapiler pada dermis (). Hambatan tarif-penentu

dalam absorpsi dermal zat kimia adalah stratum korneum (lapisan tanduk),

lapisan paling atas dari kulit ari, dengan sel-sel keratin padat yang telah

kehilangan inti mereka dan dengan demikian secara biologis tidak aktif.

8

Gambar 3. Penampang Kulit Manusia

d. Absorpsi Racun Melalui Rute Lain

Selain absorpsi melalui kulit, paru-paru, atau saluran pencernaan, zat

kimia dapat diberikan kepada hewan laboratorium dengan rute khusus,

termasuk (1) intraperitoneal, (2) subkutan, (3) intramuskular, dan (4) rute

intravena. Rute intravena memperkenalkan racun langsung ke dalam aliran

darah, menghilangkan proses absorpsi. Hasil injeksi intraperitoneal dalam

absorpsi cepat xenobiotik karena pasokan darah yang kaya dan luas

permukaan yang relatif besar rongga peritoneal. Senyawa intraperitoneal

diberikan diserap terutama melalui sirkulasi portal dan karena itu harus

melewati hati sebelum mencapai organ-organ lain. Subkutan dan

intramuskuler dikelola toksikan biasanya diserap pada tingkat yang lebih

lambat tapi masuk secara langsung ke dalam sirkulasi umum.

4. DISTRIBUSI

Setelah memasuki darah, racun mungkin mengalami distribusi

(translokasi) ke seluruh tubuh. Tingkat distribusi ke organ atau jaringan

ditentukan terutama oleh aliran darah dan laju difusi dari kapiler dan masuk

9

ke sel-sel organ tertentu atau jaringan. Distribusi akhir tergantung pada

afinitas dari xenobiotik untuk berbagai jaringan.

a. Volume Distribusi

Jumlah cairan tubuh dapat dibagi menjadi tiga kompartemen yang

berbeda: (1) air plasma, (2) air interstitial, dan (3) air intraseluler. Air

ekstraseluler terdiri dari air plasma ditambah air interstitial. Konsentrasi

dari racun dalam darah sangat tergantung pada volume distribusi.

Konsentrasi tinggi akan diamati dalam plasma jika zat kimia didistribusikan

ke dalam air plasma saja, dan konsentrasi yang jauh lebih rendah akan

tercapai jika didistribusikan ke kolam besar, seperti air tubuh total.

Beberapa racun tidak melewati membran sel mudah dan karena itu telah

membatasi distribusi, sedangkan racun lain melewati cepat melalui membran

sel dan didistribusikan ke seluruh tubuh. Beberapa toksikan terakumulasi

dalam bagian-bagian tertentu dari tubuh sebagai akibat dari protein yang

mengikat, transpor aktif, atau kelarutan tinggi lemak. Situs akumulasi racun

yang mungkin juga tempat kerjanya beracun utama, tetapi lebih sering tidak.

Jika racun yang terakumulasi di situs selain organ target atau jaringan,

akumulasi dapat dilihat sebagai suatu proses pelindung dalam kadar plasma

dan akibatnya konsentrasi dari racun di lokasi aksi berkurang. Namun,

karena zat kimia apapun dalam depot penyimpanan dalam kesetimbangan

dengan fraksi bebas dari racun dalam plasma, dilepaskan ke dalam sirkulasi

sebagai fraksi terikat dari racun tersebut dieliminasi.

b. Penyimpanan Toksikan di Jaringan

Karena hanya sebagian kecil bebas dari zat kimia yang berada dalam

kesetimbangan seluruh tubuh, mengikat atau dilarutkan dalam konstituen

tubuh tertentu sangat mengubah distribusi xenobiotik a. Toksikan sering

terkonsentrasi di jaringan tertentu, yang mungkin atau mungkin tidak situs

mereka tindakan beracun. Sebagai suatu zat kimia yang biotransformed atau

10

dikeluarkan dari tubuh, lebih dari itu dilepaskan dari tempat penyimpanan.

Akibatnya, biologis paruh senyawa yang disimpan bisa sangat lama.

c. Protein Plasma sebagai Storage Depot

Beberapa protein plasma mengikat xenobiotik serta beberapa konstituen

fisiologis tubuh. Seperti digambarkan dalam, albumin, transferin, globulin,

dan lipoprotein dapat mengikat sejumlah besar senyawa yang berbeda.

Gambar 4. Interaksi Ligan dengan Protein Plasma

Reaksi toksik yang berat dapat terjadi jika racun yang dipindahkan dari

protein plasma oleh agen lain, meningkatkan fraksi bebas dari racun dalam

plasma. Hal ini akan mengakibatkan konsentrasi kesetimbangan meningkat

dari racun di organ target, dengan potensi toksisitas. Xenobiotik juga dapat

bersaing dengan dan menggantikan senyawa endogen yang terikat pada

protein plasma.

d. Hati Dan Ginjal Sebagai Storage Depot

Hati dan ginjal memiliki kapasitas tinggi untuk mengikat banyak zat

kimia. Kedua organ mungkin lebih berkonsentrasi racun daripada semua

organ lainnya digabungkan. Protein seperti ligandin dan metallothionein

11

memiliki afinitas tinggi untuk banyak senyawa organik dan logam, masing-

masing.

e. Lemak Sebagai Storage Depot

Banyak toksikan sangat lipofilik didistribusikan dan terkonsentrasi

dalam lemak tubuh. Dengan demikian, sejumlah besar racun dengan

koefisien partisi lipid / air yang tinggi dapat disimpan dalam lemak tubuh.

Penyimpanan menurunkan konsentrasi suatu toksikan pada organ sasaran;

Oleh karena itu, toksisitas senyawa tersebut dapat diharapkan menjadi

kurang parah pada orang obesitas dibandingkan individu ramping. Namun,

kemungkinan peningkatan mendadak dalam konsentrasi zat kimia dalam

darah dan dengan demikian dalam organ target toksisitas ketika mobilisasi

yang cepat lemak terjadi harus dipertimbangkan.

f. Tulang Sebagai Storage Depot

Serapan kerangka xenobiotik pada dasarnya adalah sebuah fenomena

kimia permukaan, dengan pertukaran yang terjadi antara permukaan tulang

kristal hidroksiapatit dan cairan ekstraselular yang berada dalam kontak

dengan itu. Deposisi dan penyimpanan reversibel dari racun dalam tulang

yang dinamis dan mungkin atau mungkin tidak merugikan. Timbal tidak

beracun untuk tulang, tetapi efek kronis deposisi fluoride (fluorosis tulang)

dan strontium radioaktif (osteosarcoma dan neoplasma lainnya)

didokumentasikan dengan baik.

5. EKSKRESI

Toksikan dikeluarkan dari tubuh dengan beberapa rute. Banyak

xenobiotik, meskipun, harus biotransformed untuk lebih banyak produk yang

larut dalam air sebelum mereka dapat diekskresikan ke dalam urin (). Semua

sekresi tubuh tampaknya memiliki kemampuan untuk mengeluarkan zat

kimia; toksikan telah ditemukan di keringat, air liur, air mata, dan susu.

12

a. Ekskresi Urin

Senyawa beracun diekskresikan ke dalam urin oleh mekanisme yang

sama ginjal digunakan untuk menghapus produk akhir metabolisme

perantara dari tubuh: filtrasi glomerulus, tubulus ekskresi oleh difusi pasif,

dan sekresi tubular aktif. Senyawa sampai berat molekul sekitar 60.000

disaring di glomeruli. Tingkat protein plasma mengikat mempengaruhi

tingkat filtrasi, karena kompleks protein-xenobiotik terlalu besar untuk

melewati pori-pori glomeruli.

Xenobiotik juga dapat diekskresikan ke dalam urin oleh sekresi aktif.

menggambarkan berbagai transporter di ginjal. Oat terlokalisasi pada

membran basolateral dari tubulus proksimal. Oct bertanggung jawab untuk

absorpsi ginjal dari beberapa kation. Setelah xenobiotik berada di sel tubulus,

mereka memancarkan ke dalam lumen oleh multidrug-resistant (MDR)

protein dan protein dengan obat multiresistant (mrp). Sebaliknya,

transporter organik kation (octn2) dan peptida transporter (PEP2)

menyerap zat kimia dari lumen tubulus. Beberapa xenobiotik kurang polar

dapat berdifusi ke dalam lumen. Berbeda dengan filtrasi, protein terikat

toksikan tersedia untuk transpor aktif.

Gambar 5. Skema yang menunjukkan sistem transportasi di tubulus proksimal ginjal

13

b. Ekskresi Tinja

Ekskresi tinja adalah jalur utama lainnya untuk penghapusan xenobiotik

dari tubuh.

c. Biliary Ekskresi

Rute empedu eliminasi mungkin sumber berkontribusi paling penting

untuk ekskresi tinja dari xenobiotik dan metabolitnya. Hati menghilangkan

zat-zat beracun dari darah setelah ABSORPSI dari saluran pencernaan,

karena darah dari saluran pencernaan melewati hati sebelum mencapai

sirkulasi umum. Dengan demikian, hati dapat mengekstrak senyawa dari

darah dan mencegah distribusi mereka ke bagian lain dari tubuh. Selain itu,

hati adalah situs utama dari biotransformasi toksikan, dan metabolit yang

terbentuk dapat diekskresikan langsung kedalam empedu. Xenobiotik dan /

atau metabolitnya memasuki usus dengan empedu dapat dikeluarkan dengan

kotoran atau menjalani sirkulasi enterohepatik.

Gambar 6. Skema yang menunjukkan sistem transportasi di hati

Setelah senyawa diekskresikan ke dalam empedu dan masuk usus, dapat

diserap kembali atau dihilangkan dengan kotoran. Banyak senyawa organik

terkonjugasi sebelum ekskresi dalam empedu. Metabolit polar tersebut tidak

cukup lipid-larut diserap kembali. Namun, mikroflora usus dapat

14

menghidrolisis glukuronida dan konjugat sulfat, membuat mereka cukup

lipofilik untuk reabsorpsi dan bersepeda enterohepatik.

d. Ekskresi Usus

Banyak zat kimia dalam tinja langsung transfer dari darah ke dalam isi

usus oleh difusi pasif. Dalam beberapa kasus, pengelupasan kulit yang cepat

dari sel-sel usus dapat berkontribusi pada ekskresi fekal dari beberapa

senyawa. Ekskresi intestinal adalah proses yang relatif lambat yang

merupakan jalur utama eliminasi hanya untuk senyawa yang memiliki

tingkat rendah dari biotransformasi dan / atau ginjal rendah atau izin bilier.

e. Dinding Usus dan Flora

Biotransformasi Mukosa dan reexcretion ke dalam lumen usus terjadi

dengan banyak senyawa. Telah diperkirakan bahwa 30 sampai 42 persen

dari bahan kering kotoran berasal dari bakteri. Selain itu, sebagian besar

tinja diekskresikan xenobiotik dikaitkan dengan bakteri diekskresikan.

Namun, zat kimia dapat diubah secara mendalam oleh bakteri sebelum

ekskresi dengan kotoran. Tampaknya biotransformasi oleh flora usus nikmat

reabsorpsi daripada ekskresi. Namun demikian, ada bukti bahwa, dalam

banyak kasus, xenobiotik ditemukan dalam kotoran berasal dari

biotransformasi bakteri.

f. Pernafasan

Zat yang ada terutama dalam fase gas pada suhu tubuh dan cairan yang

mudah menguap dihilangkan terutama oleh paru-paru. Sebuah aplikasi

praktis dari prinsip ini terlihat dalam tes analyzer napas untuk menentukan

jumlah etanol dalam tubuh.

Tidak ada sistem transportasi khusus telah dijelaskan untuk ekskresi zat

beracun oleh paru-paru. Zat-zat ini tampaknya dihilangkan dengan difusi

sederhana. Penghapusan gas kira-kira berbanding terbalik dengan tingkat

ABSORPSI mereka. Tingkat penghapusan gas dengan kelarutan yang rendah

15

dalam darah perfusi terbatas, sedangkan untuk gas dengan kelarutan yang

tinggi dalam darah adalah ventilasi terbatas.

g. Rute lain Eliminasi

1) Cairan serebrospinal

2) Susu

3) Keringat dan air liur

5. KESIMPULAN

Manusia berada dalam kontak terus-menerus dengan agen beracun.

Tergantung pada sifat fisik dan kimianya, agen beracun dapat diserap oleh

saluran pencernaan, paru-paru, dan / atau kulit. Tubuh memiliki kemampuan

untuk biotransform dan mengeluarkan senyawa ini ke dalam urin, feses, dan

udara. Namun, ketika tingkat ABSORPSI melebihi laju eliminasi, senyawa

beracun dapat menumpuk, mencapai konsentrasi kritis di situs target, dan

toksisitas mungkin terjadi (). Apakah zat kimia yang memunculkan toksisitas

tidak hanya tergantung pada melekat potensi dan situs spesifisitas, tetapi

juga pada bagaimana suatu organisme dapat membuang racun itu.

Gambar 7. Skema representasi dari disposisi dan efek racun dari zat kimia

16

B. BIOTRANSFORMASI XENOBIOTIK

1. PENDAHULUAN

Biotransformation adalah konversi metabolisme zat kimia endogen dan

xenobiotik untuk senyawa yang larut dalam air. Umumnya, sifat fisik

xenobiotik yang berubah dari orang-orang yang mendukung absorpsi

(lipophilicity) kepada orang-orang yang mendukung ekskresi dalam urin

atau feses (hidrofilisitas). Pengecualian untuk aturan umum ini adalah

penghapusan senyawa volatil dengan pernafasan.

Reaksi dikatalisis oleh enzim biotransforming xenobiotik umumnya

dibagi menjadi dua kelompok, yang disebut tahap I dan tahap II, seperti yang

ditunjukkan pada. Tahap I reaksi melibatkan hidrolisis, reduksi, dan oksidasi.

Reaksi-reaksi ini mengekspos atau memperkenalkan gugus fungsional (-OH, -

NH2, -SH, atau -COOH) dan biasanya menghasilkan hanya peningkatan kecil

dalam hidrofilisitas. Tahap II reaksi biotransformasi termasuk

glucuronidation, sulfonasi (lebih umum disebut sulfasi), asetilasi, metilasi,

konjugasi dengan glutation (sintesis asam mercapturic), dan konjugasi

dengan asam amino seperti glisin, taurin, dan asam glutamat. Kebanyakan

tahap II reaksi biotransformasi menghasilkan peningkatan besar dalam

hidrofilisitas xenobiotik; oleh karena itu, mereka sangat mempromosikan

ekskresi zat kimia asing.

2. BIOTRANSFORMASI XENOBIOTIK OLEH ENZIM TAHAP I

a. Hidrolisis

1) Peptidase

Banyak peptida manusia dan beberapa hormon peptida rekombinan,

faktor pertumbuhan, sitokin, reseptor larut, dan antibodi monoklonal

digunakan terapi. Peptida ini dihidrolisis dalam darah dan jaringan dengan

berbagai peptidases, yang membelah hubungan amida antara asam amino

yang berdekatan.

17

2) Epoksida Hydrolase

Epoksida hidrolase mengkatalisis trans-penambahan air untuk alkena

epoksida dan aren oksida dan hadir di hampir semua jaringan. Ada lima

bentuk yang berbeda dari epoksida hidrolase pada mamalia: mikrosomal

epoksida hidrolase (MEH), larut epoksida hidrolase (Seh), kolesterol

epoksida hidrolase, LTA4 hidrolase, dan hepoxilin hidrolase. Tiga enzim

terakhir muncul untuk menghidrolisis epoksida endogen eksklusif dan

hampir tidak memiliki kapasitas untuk detoksifikasi xenobiotik oksida.

b. Reduksi

c. Sitokrom P450

Di antara tahap I biotransforming enzim, sistem sitokrom P450

menempati urutan pertama dalam hal fleksibilitas katalitik dan jumlah

xenobiotik itu mendetoksifikasi atau mengaktifkan. Konsentrasi tertinggi

P450 enzim yang terlibat dalam biotransformasi xenobiotik ditemukan

dalam retikulum endoplasma hati (mikrosom), tetapi P450 enzim yang hadir

di hampir semua jaringan. Semua enzim P450 adalah protein heme yang

18

REDUKSI AZO- DAN NITRO

REDUKSI KARBONIL

REDUKSI DISULFIDA

REDUKSI SULFOKSIDA

DAN N-OXIDE

REDUKSI KUINON

DEHALOGENASI

ALDEHYD DEHYDROGENA

SE

DIHYDRODIOL DEHIDROGENA

SE

MOLIBDENUM HYDROXYLASES

XANTHINE DEHIDROGENASE-

XANTHINE OXIDASE

mengandung. Reaksi dasar dikatalisasi oleh sitokrom P450 adalah

monooxygenation dari satu atom oksigen ke dalam substrat; atom oksigen

lainnya direduksi menjadi air dengan mengurangi setara berasal dari

NADPH.

Sitokrom P450 mengkatalisis jenis reaksi oksidasi berikut:

Hidroksilasi dari karbon alifatik atau aromatik

epoksidasi dari ikatan rangkap

heteroatom (S, N, dan I-) oksigenasi dan N hidroksilasi

heteroatom (O, S, N dan Si-) alkilasi

Oksidasi Transfer kelompok

Pembelahan ester

dehidrogenasi

Tingkat dan aktivitas masing-masing enzim P450 bervariasi dari satu

orang ke yang berikutnya karena faktor lingkungan dan / atau genetik.

Penurunan aktivitas enzim P450 dapat hasil dari (1) mutasi genetik yang

baik blok sintesis enzim P450 atau mengarah pada sintesis enzim katalis

terancam atau tidak aktif, (2) paparan faktor lingkungan (seperti penyakit

menular atau a xenobiotik) yang menekan ekspresi enzim P450, atau (3)

paparan xenobiotik yang menghambat atau menginaktivasi enzim yang

sudah ada sebelumnya P450. Dengan menghambat sitokrom P450, satu obat

dapat mengganggu biotransformasi lain, dan ini dapat mengakibatkan respon

farmakologis atau toksikologi berlebihan terhadap obat kedua. Peningkatan

aktivitas enzim P450 dapat hasil dari (1) duplikasi gen yang mengarah ke

berlebih dari enzim P450, (2) paparan faktor lingkungan, seperti xenobiotik,

yang menginduksi sintesis sitokrom P450, atau (3) stimulasi enzim yang

sudah ada sebelumnya oleh a xenobiotik.

3. TAHAP II REAKSI ENZIM

Tahap II reaksi biotransformasi termasuk glucuronidation, sulfonasi

(lebih umum disebut sulfasi), asetilasi, metilasi, konjugasi dengan glutation

19

(sintesis asam mercapturic), dan konjugasi dengan asam amino seperti glisin,

taurin, dan asam glutamat. cosubstrates untuk reaksi-reaksi ini, yang

ditunjukkan dalam, bereaksi dengan kelompok-kelompok fungsional yang

baik yang hadir pada xenobiotik atau diperkenalkan / terpapar selama fase I

biotransformasi.

C. TOKSIKOKINETIK

1. PENDAHULUAN

Toksikokinetik adalah studi tentang pemodelan dan deskripsi

matematika dari perjalanan waktu disposisi (ABSORPSI, distribusi,

biotransformasi, dan ekskresi) dari xenobiotik di seluruh organisme. Dalam

model klasik, zat kimia dikatakan bergerak ke seluruh tubuh seolah-olah ada

satu atau dua kompartemen yang mungkin tidak jelas fisiologis atau realitas

anatomi. Dalam model toxicokinetic berbasis fisiologis, tubuh

direpresentasikan sebagai serangkaian persamaan neraca massa yang

menggambarkan setiap organ atau jaringan berdasarkan pertimbangan

fisiologis. Tidak ada kontradiksi yang melekat antara pendekatan klasik dan

berbasis fisiologis, namun asumsi tertentu berbeda antara dua model.

Idealnya, model fisiologis dapat memprediksi konsentrasi jaringan,

sedangkan model klasik tidak bisa.

20

Glucuronidation Sulfasi

Metilasi Asetilasi

Asam Amino Konjugasi

Konjugasi Glutathione

2. TOKSIKOKINETIK KLASIK

Paling metode invasif dan sederhana untuk mengumpulkan informasi

tentang ABSORPSI, distribusi, metabolisme, dan eliminasi dari senyawa

sampling darah atau plasma dari waktu ke waktu. Jika kita menganggap

bahwa konsentrasi senyawa dalam darah atau plasma berada dalam

kesetimbangan dengan konsentrasi dalam jaringan, perubahan konsentrasi

kimia plasma mencerminkan perubahan dalam konsentrasi kimia jaringan.

3. MODEL KOMPARTEMEN SATU

Analisis toxicokinetic sederhana memerlukan pengukuran konsentrasi

plasma dari xenobiotik pada beberapa titik waktu setelah pemberian injeksi

intravena bolus. Jika data yang diperoleh menghasilkan garis lurus ketika

mereka diplot sebagai logaritma dari konsentrasi plasma terhadap waktu,

kinetika xenobiotik dapat digambarkan dengan model kompartemen satu ().

Senyawa yang toksikokinetik dapat digambarkan dengan model satu

kompartemen menyeimbangkan cepat, atau campuran seragam, antara darah

dan berbagai jaringan relatif terhadap laju eliminasi. Model kompartemen

satu menggambarkan tubuh sebagai unit homogen. Ini tidak berarti bahwa

konsentrasi senyawa adalah sama di seluruh tubuh, tetapi tidak menganggap

21

bahwa perubahan yang terjadi pada konsentrasi plasma mencerminkan

perubahan proporsional dalam konsentrasi kimia jaringan.

Dalam kasus yang paling sederhana, kurva jenis ini dapat dijelaskan oleh

ekspresi

di mana C adalah darah atau plasma konsentrasi kimia dari waktu ke waktu t,

C0 adalah konsentrasi darah awal pada waktu t = 0, dan kel adalah orde

pertama eliminasi laju konstan dengan dimensi waktu timbal balik (misalnya,

t â € ")

4. Model Kompartemen Dua

Setelah pemberian intravena yang cepat dari beberapa zat kimia, plot

semilog konsentrasi plasma terhadap waktu menghasilkan kurva daripada

garis lurus, dan ini berarti bahwa ada lebih dari satu fase disposisional.

Dalam hal ini, zat kimia membutuhkan waktu lebih lama untuk konsentrasi

jaringan untuk mencapai kesetimbangan dengan konsentrasi dalam plasma,

dan analisis kompartemen multi hasil diperlukan (). Sebuah persamaan

matematika multi-eksponensial maka terbaik mencirikan penghapusan

xenobiotik dari plasma.

Umumnya, kurva jenis ini dapat diselesaikan menjadi dua mono istilah

eksponensial (model dua kompartemen) dan dijelaskan oleh

di mana A dan B adalah konstanta proporsionalitas dan α dan β distribusi

dan laju eliminasi konstanta orde pertama, masing-masing (). Selama

distribusi (α) fase, konsentrasi zat kimia dalam plasma menurun lebih cepat

daripada yang mereka lakukan dalam distribusi pasca penghapusan (β) fase.

Fase distribusi bisa berlangsung hanya beberapa menit atau jam atau hari.

Setara kel dalam model satu-kompartemen β dalam model dua kompartemen.

22

5. Eliminasi

Eliminasi meliputi biotransformasi, pernafasan, dan ekskresi.

Penghapusan zat kimia dari tubuh yang disposisi digambarkan oleh model

satu kompartemen biasanya terjadi melalui proses orde pertama; yaitu,

tingkat penghapusan setiap saat sebanding dengan jumlah zat kimia dalam

tubuh pada waktu itu. Reaksi orde pertama terjadi pada konsentrasi kimia

yang tidak cukup tinggi untuk menjenuhkan proses eliminasi.

Persamaan untuk model monoexponential, C = C0 x e â €"kel xt, dapat diubah

menjadi persamaan logaritmik yang memiliki bentuk umum dari sebuah

garis lurus, y = mx + b:

di mana log C0 merupakan y-intercept atau konsentrasi awal dan (kel /2.303)

merupakan kemiringan garis. Tetapan laju eliminasi (kel) orde pertama dapat

ditentukan dari kemiringan log C terhadap waktu plot (yaitu, kel = 2,303 x

slope). Konstanta laju eliminasi orde pertama, kel danβ, memiliki satuan

waktu timbal balik (misalnya, mina € "1 dan hâ €" 1) dan independen terhadap

dosis.

Secara matematis, fraksi dosis yang tersisa dalam tubuh dari waktu ke waktu

(C / C 0) dihitung dengan menggunakan laju eliminasi konstan dengan

mengatur kembali persamaan untuk fungsi monoexponential dan mengambil

antilog untuk menghasilkan

6. Volume Distribusi

Dalam model satu kompartemen, semua zat kimia diasumsikan untuk

mendistribusikan ke dalam plasma dan jaringan seketika. Volume distribusi

(Vd) adalah konstanta proporsionalitas yang berhubungan jumlah total kimia

dalam tubuh untuk konsentrasi dari xenobiotik dalam plasma dan biasanya

digambarkan dalam satuan liter atau liter per kilogram berat badan. Vd

23

adalah ruang yang jelas di mana sejumlah zat kimia didistribusikan dalam

tubuh untuk menghasilkan konsentrasi plasma yang diberikan. Misalnya,

volume jelas distribusi zat kimia dalam tubuh ditentukan setelah pemberian

bolus intravena dan didefinisikan secara matematis sebagai hasil bagi dari

jumlah zat kimia dalam tubuh dan konsentrasi plasma. Vd dihitung sebagai

mana Doseiv adalah dosis intravena atau jumlah diketahui kimia dalam tubuh

pada waktu nol, β adalah konstanta laju eliminasi, dan AUC0 â^ž adalah daerah

di bawah konsentrasi zat kimia terhadap waktu kurva dari waktu nol hingga

tak terbatas. Produk,β x AUC0â^ž, adalah konsentrasi xenobiotik dalam plasma.

Untuk model satu kompartemen, Vd dapat disederhanakan dengan

persamaan Vd = Doseiv / C 0, di mana C 0 adalah konsentrasi kimia dalam

plasma pada waktu nol. C 0 ditentukan dengan ekstrapolasi kurva hilangnya

plasma setelah injeksi intravena dengan waktu titik nol (). Vd disebut volume

jelas distribusi. Besarnya istilah Vd adalah-kimia yang spesifik dan

merupakan tingkat distribusi kimia dari plasma dan masuk ke jaringan tubuh

lainnya. Dengan demikian, zat kimia dengan afinitas tinggi untuk jaringan

juga akan memiliki volume besar distribusi. Sebaliknya, zat kimia yang

dominan tetap dalam plasma akan memiliki Vd rendah yang mendekati

volume plasma. Setelah Vd untuk zat kimia yang diketahui, dapat digunakan

untuk memperkirakan jumlah zat kimia yang tersisa dalam tubuh setiap saat

jika konsentrasi plasma pada saat itu juga dikenal dengan hubungan Xc = Vd x

Cp, di mana Xc adalah jumlah zat kimia dalam tubuh dan Cp adalah konsentrasi

kimia plasma.

7. Klirens

Klirens menggambarkan tingkat penghapusan kimia dari tubuh dalam

hal volume cairan yang mengandung zat kimia yang dibersihkan per unit

waktu. Dengan demikian, izin memiliki unit aliran (mililiter per menit).

24

Sebuah klirens 100 mL / menit berarti 100 mL darah atau plasma yang

mengandung xenobiotik dibersihkan sepenuhnya setiap menit.

Efisiensi keseluruhan penghapusan zat kimia dari tubuh dapat ditandai

dengan klirens. Nilai-nilai tinggi klirens menunjukkan penghapusan efisien

dan umumnya cepat, sedangkan nilai klirens yang rendah mengindikasikan

penghapusan lambat dan kurang efisien dari xenobiotik dari tubuh. Jumlah

izin tubuh didefinisikan sebagai jumlah klirens dengan organ menghilangkan

individu:

 Di mana Clr menggambarkan ginjal, Clh hati, dan pembersihan usus Cli.

Setelah pemberian intravena bolus, klirens total tubuh didefinisikan sebagai

Klirens juga dapat dihitung jika volume konstanta distribusi dan laju

eliminasi diketahui dan dapat didefinisikan sebagai Cl = Vd x kel untuk model

satu kompartemen dan Cl = Vd xβ untuk model dua-kompartemen.

8. Waktu Paruh

Waktu paruh eliminasi (T½) adalah waktu yang diperlukan untuk

darah atau plasma konsentrasi zat kimia untuk mengurangi oleh satu-

setengah dan tergantung pada kedua volume distribusi dan clearance. T½

dapat dihitung jika Vd dan Cl adalah dikenal:

Karena hubungan T½ = 0,693 x kel, waktu paruh senyawa dapat dihitung

setelah kel (atauβ) telah ditentukan dari kemiringan garis yang menunjuk

fase eliminasi pada log C terhadap waktu petak. The T½ juga dapat

ditentukan dengan cara inspeksi visual dari log C terhadap waktu plot,

25

seperti yang ditunjukkan pada. Untuk senyawa dihilangkan dengan kinetika

orde pertama, waktu yang dibutuhkan untuk konsentrasi plasma menurun

oleh satu-setengah konstan. Setelah tujuh paruh, 99.2 persen zat kimia yang

dihilangkan, dan ini dapat dibilang dipandang sebagai penghapusan lengkap.

Waktu paruh dari zat kimia mematuhi kinetika orde pertama eliminasi tidak

tergantung dosis dan tidak berubah dengan meningkatnya dosis.

9. Saturasi Toksikokinetik

Sebagai dosis senyawa meningkat, volume distribusi atau laju eliminasi

dapat berubah karena kinetika jenuh. Biotransformasi, proses transpor aktif,

dan ikatan protein memiliki kapasitas terbatas dan dapat jenuh. Ketika

konsentrasi zat kimia dalam tubuh lebih tinggi dari KM (konsentrasi zat kimia

di satu-setengah Vmax, kapasitas metabolisme maksimum), tingkat

penghapusan tidak lagi sebanding dengan dosis. Transisi dari kinetika orde

pertama untuk kinetika jenuh penting dalam toksikologi karena dapat

menyebabkan waktu residensi berkepanjangan senyawa dalam tubuh atau

peningkatan konsentrasi pada situs target aksi, yang dapat mengakibatkan

peningkatan toksisitas.

Toksikokinetik nonlinier ditunjukkan sebagai berikut: (1) Penurunan

tingkat zat kimia dalam tubuh tidak eksponensial, (2) AUC0 â^ž tidak

sebanding dengan dosis, (3) Vd, Cl, kel (atauβ) , atau perubahan T½ dengan

meningkatnya dosis, (4) komposisi ekskretoris perubahan produk secara

kuantitatif maupun kualitatif dengan dosis, (5) inhibisi kompetitif dengan zat

kimia lain yang biotransformed atau aktif diangkut oleh enzim yang sama

sistem terjadi, dan (6) doseâ € "kurva respon menunjukkan perubahan

nonproportional di respon dengan dosis meningkat, mulai dari tingkat dosis

di mana efek saturasi menjadi jelas.

Sebagai perbandingan, karakteristik penting dari orde pertama eliminasi

adalah sebagai berikut: (1) Tingkat di mana zat kimia yang dihilangkan setiap

saat berbanding lurus dengan jumlah zat kimia yang dalam tubuh pada

waktu itu. (2) Sebuah plot semilog konsentrasi plasma terhadap waktu

26

menghasilkan garis lurus. (3) Tingkat eliminasi konstan (kel atauβ), Volume

jelas distribusi (Vd), clearance (Cl), dan paruh (T½) yang independen dari

dosis. (4) Konsentrasi kimia dalam plasma dan jaringan lain berkurang sama

oleh beberapa fraksi konstan per unit waktu, tetapan laju eliminasi (kel

atauβ).

10. Bioavailabilitas

Tingkat ABSORPSI xenobiotik dapat ditentukan secara eksperimental

dengan membandingkan plasma AUC 0 â^žsetelah pemberian dosis intravena

dan ekstravaskuler. Indeks yang dihasilkan mengkuantifikasi fraksi dosis

yang diserap secara sistemik dan disebut bioavailabilitas (F). Bioavailabilitas

dapat ditentukan dengan menggunakan dosis yang berbeda asalkan senyawa

tidak menampilkan tergantung dosis atau kinetika saturable. Data

farmakokinetik setelah pemberian intravena digunakan sebagai acuan dari

yang untuk membandingkan ABSORPSI ekstravaskuler karena semua zat

kimia disampaikan (atau 100 persen bioavailable) ke sirkulasi sistemik.

Misalnya, bioavailabilitas setelah paparan oral dapat ditentukan sebagai

berikut:

Di mana AUCpo, AUCiv, Dosepo, dan Doseiv adalah daerah masing-masing di

bawah konsentrasi plasma versus kurva waktu dan dosis untuk pemberian

oral dan intravena. Ketersediaan hayati untuk berbagai zat kimia berkisar

nilai antara 0 dan 1 ABSORPSI Lengkap kimia ditunjukkan ketika F = 1.Ketika

F <1, ABSORPSI tidak lengkap kimia ditunjukkan. Fraksi zat kimia yang

mencapai sirkulasi sistemik adalah sangat penting dalam menentukan

toksisitas. Beberapa faktor dapat mengubah ketersediaan sistemik ini sangat,

termasuk (1) ABSORPSI yang terbatas setelah dosis oral, (2) usus efek

pertama-pass, (3) hati efek pertama-pass, dan (4) cara formulasi, yang

mempengaruhi, misalnya , laju disolusi atau disatukan ke dalam misel (untuk

senyawa larut lemak).

27

11. FISIOLOGIS TOXIKOKINETIK

Dalam kinetika klasik, konstanta laju ditentukan oleh data, dan model ini

sering disebut sebagai berbasis data. Dalam model berbasis fisiologis,

konstanta laju mewakili diketahui atau hipotesis proses biologis. Keuntungan

dari model berbasis fisiologis adalah bahwa (1) model ini dapat memberikan

perjalanan waktu distribusi xenobiotik pada organ atau jaringan, (2) mereka

memungkinkan estimasi efek mengubah parameter fisiologis pada

konsentrasi jaringan, (3) sama Model dapat memprediksi toksikokinetik zat

kimia di seluruh spesies melalui skala alometrik, dan (4) rezim dosis yang

kompleks dan proses saturable seperti metabolisme dan mengikat

ditampung dengan mudah.

12. Model Struktur Dasar

Model fisiologis sering terlihat seperti sejumlah klasik model satu

kompartemen yang dihubungkan bersama. Struktur model yang sebenarnya,

atau bagaimana kompartemen yang saling berhubungan, bergantung pada

zat kimia dan organisme yang sedang dipelajari. Adalah penting untuk

menyadari bahwa tidak ada model fisiologis generik. Model yang

penyederhanaan dari realitas dan idealnya harus mengandung unsur-unsur

yang diyakini penting dalam menggambarkan disposisi zat kimia ini.

Kompartemen

Unit dasar dari model fisiologis adalah kompartemen terpusat (), yang

merupakan wilayah tunggal tubuh dengan konsentrasi xenobiotik seragam.

Kompartemen A mungkin bagian tertentu fungsional atau anatomi organ,

pembuluh darah tunggal dengan jaringan sekitarnya, seluruh organ diskrit

seperti hati atau ginjal, atau jenis jaringan didistribusikan secara luas seperti

lemak atau kulit. Kompartemen terdiri dari tiga individu fase tercampur, atau

subcompartments. Subcompartments ini adalah (1) ruang vaskuler di mana

kompartemen tersebut perfusi dengan darah, (2) ruang interstitial yang

28

membentuk matriks untuk sel, dan (3) ruang intraseluler yang terdiri dari

sel-sel dalam jaringan.

Skema representasi dari kompartemen disamakan model fisiologis. Kapiler darah dan membran sel

memisahkan pembuluh darah, interstisial, dan subcompartments intraseluler digambarkan dalam warna

hitam. The vaskular dan subcompartments interstitial sering digabungkan menjadi sub kompartemen

ekstraseluler tunggal. Qt adalah aliran darah, Cin adalah konsentrasi zat kimia ke dalam kompartemen, dan

Pengadilan konsentrasi kimia dari kompartemen.

Seperti ditunjukkan dalam, xenobiotik memasuki sub kompartemen

vaskular pada tingkat tertentu dalam massa per satuan waktu (misalnya,

miligram per jam). Tingkat entri adalah produk dari laju aliran darah ke

jaringan (Qt, dalam liter per jam) dan konsentrasi xenobiotik dalam darah

memasuki jaringan (Cin, dalam miligram per liter). Dalam kompartemen,

bergerak xenobiotik dari ruang vaskuler ke ruang interstitial pada tingkat

tertentu bersih (Flux1) dan dari ruang interstitial ke ruang intraseluler pada

tingkat bersih yang berbeda (Flux2). Beberapa xenobiotik dapat mengikat

komponen sel; dengan demikian, dalam kompartemen mungkin ada

xenobiotik baik yang gratis dan terikat. Xenobiotik daun ruang vaskuler pada

konsentrasi vena tertentu (Pengadilan). Pengadilan adalah sama dengan

konsentrasi xenobiotik di ruang vaskuler.

13. TERMODINAMIKA

Parameter Termodinamika berhubungan konsentrasi total xenobiotik

dalam jaringan (C) dengan konsentrasi xenobiotik gratis dalam jaringan (Cf).

Dua asumsi penting adalah bahwa konsentrasi (1) total dan bebas berada

dalam kesetimbangan dengan satu sama lain dan (2) hanya xenobiotik gratis

29

dapat memasuki dan meninggalkan jaringan. Sedangkan konsentrasi total

diukur secara eksperimental, itu adalah konsentrasi gratis yang tersedia

untuk mengikat, metabolisme, atau penghapusan dari jaringan darah. Sejauh

mana sebuah partisi xenobiotik ke dalam jaringan yang secara langsung

tergantung pada komposisi jaringan dan independen dari konsentrasi

xenobiotik tersebut. Dengan demikian, hubungan antara konsentrasi bebas

dan total menjadi salah satu proporsionalitas: koefisien x partisi total =

bebas, atau C = Cf x P. Pengetahuan tentang nilai P, koefisien partisi atau

distribusi, memungkinkan perhitungan tidak langsung konsentrasi bebas

xenobiotik atau Cf Â.Cf = C / P.

14. HATI

Hati sering direpresentasikan sebagai kompartemen dalam model

fisiologis karena biotransformasi hati merupakan aspek penting dari

toxicokinetics banyak xenobiotik. Struktur kompartemen sederhana untuk

hati diasumsikan aliran terbatas, dan kompartemen ini mirip dengan

kompartemen jaringan umum yang ditunjukkan dalam, kecuali bahwa

kompartemen hati mengandung proses tambahan untuk eliminasi metabolik.

Salah satu ekspresi yang paling sederhana untuk proses ini adalah orde

pertama eliminasi:

di mana R adalah laju metabolisme (miligram per jam), Cf adalah konsentrasi

bebas dari xenobiotik dalam hati (miligram per liter), Vl adalah volume hati

(liter), dan Kf adalah tingkat konstan orde pertama untuk metabolisme di

unit h†"1.

Dalam model fisiologis, ekspresi Michaelis Menten-untuk metabolisme

saturable, yang mempekerjakan dua parameter, Vmax dan KM, ditulis sebagai

berikut:

30

Di mana Vmax adalah tingkat maksimum dari metabolisme (dalam miligram

per jam) dan KM adalah konstanta Michaelis, atau konsentrasi xenobiotik

pada satu-setengah tingkat maksimum metabolisme (dalam miligram per

liter). Karena banyak xenobiotik dimetabolisme oleh enzim yang

menampilkan metabolisme saturable, persamaan ini adalah faktor kunci

dalam keberhasilan model fisiologis untuk simulasi disposisi kimia di

berbagai dosis.

Lainnya, ekspresi yang lebih kompleks untuk metabolisme juga dapat

dimasukkan ke dalam model fisiologis. Bisubstrate orde kedua reactionsâ€"

reaksi yang melibatkan penghancuran enzim, penghambatan enzim, atau

penipisan cofactorsâ €" telah disimulasikan dengan menggunakan model

fisiologis. Metabolisme juga dapat dimasukkan dalam kompartemen lain

dalam banyak cara yang sama seperti yang dijelaskan untuk hati.

15. KESIMPULAN

Bab ini telah tinjau elemen sederhana model fisiologis dan asumsi

penting dan sering diabaikan yang mendasari struktur model yang. Bidang

pemodelan fisiologis yang berkembang dengan cepat. Model fisiologis kimia

orangtua terkait secara seri dengan satu atau lebih aktif metabolit, model

menggambarkan interaksi biokimia antara xenobiotik, dan lebih biologis

deskripsi realistis dari jaringan sebelumnya dipandang sebagai

kompartemen lumped sederhana hanya beberapa aplikasi terbaru. Akhirnya,

model toxicokinetic berbasis fisiologis mulai dihubungkan dengan model

toxicodynamic berbasis biologis untuk mensimulasikan paradigma respon

dosis paparan seluruh yang dasar ilmu toksikologi.

31

32