BAB I

Pendahuluan

Dislipidemia adalah kelainan metabolisme lipid yang ditandai dengan

peningkatan maupun penurunan fraksi lipid dalam plasma. Kelainan fraksi lipid tersebut

dapat berupa kenaikan kadar kolesterol total, kolesterol LDL dan kadar trigliserida serta

penurunan kadar HDL. Dalam proses terjadinya aterosklerosis semuanya mempunyai

peran yang penting dan sangat erat kaitannya satu dengan yang lain(1).

Dislipidemia dan diabetes merupakan dua kondisi yang sering didapatkan

bersama, dan sering pula meningkatkan risiko aterosklerosis pada pengidapnya. Pada

pasien- pasien diabetes yang mengalami dislipidemia didapatkan karakteristik fraksi

lipid berupa peningkatan kadar trigliserida dan penurunan kadar kolesterol HDL.

Konsentrasi kolesterol LDL rata-rata pada penderita diabetes tidak berbeda jauh dengan

individu yang tidak menderita diabetes. Namun, mungkin terjadi perubahan kualitatif

kolesterol LDL. Secara khusus, pasien diabetes cenderung memiliki partikel LDL yang

lebih kecil dan padat, akibatnya partikel LDL tersebut lebih mudah mengalami oksidasi

dan menyebabkan meningkatnya resiko penyakit kardiovaskuler(2,3).

Data epidemiologis menunjukkan bahwa dislipidemia pada penderita diabetes

melitus dua sampai tiga kali lebih tinggi dibandingkan dengan populasi umum. Asdie &

Kusumo (1985) dalam suatu penelitiannya melaporkan dari 55 kasus diabetes mellitus,

hiperkolesterolemia di jumpai pada 21,83 %, hipertrigliseridemia pada 34,54% sedang

kombinasi hiperkolesterolemia dan hipertrigliseridemia pada 18,18 % penderita(4).

The Centers for Disease Control and Prevention baru-baru ini melaporkan 70 -

97% individu dengan diabetes mengalami dislipidemia. Laporan dari dua pusat

kesehatan di Amerika Serikat, menunjukkan bahwa hanya 35,5% dari pasien yang

berkunjung ke klinik diabetes memiliki kadar kolesterol LDL dibawah 100 mg/dl(5,6).

Dalam pengamatan the Multiple Risk Factor Intervention Trial mendapatkan

bahwa mortalitas akibat Penyakit Kardiovaskular diantara pasien diabetes mencapai 4

kali lebih tinggi daripada individu non DM dengan kadar kolesterol serum yang sama.

Selanjutnya, pasien- pasien diabetes dengan kadar kolesterol serum terendah,

mempunyai angka kematian yang lebih tinggi dibandingkan kelompok individu non DM

1

yang mempunyai kadar kolesterol tertinggi. Meningkatnya sifat aterogenisitas ini

disebabkan karena adanya pengaruh proses glikosilasi, oksidasi dan tingginya

kandungan trigliserida didalam lipoprotein(6).

The National Cholesterol Education Program (NCEP) Adult Treatment Panel III

(ATP III) menyatakan bahwa diabetes melitus merupakan suatu Cardiovascular Risk

Equivalent yaitu dianggap setara dengan non diabetes yang sudah mengalami peristiwa

kelainan kardiovaskular sehingga pengelolaan berbagai faktor risiko aterosklerosis

termasuk dislipidemia harus lebih cepat dan agresif untuk mencegah penyulit vaskular

lebih lanjut(6).

Upaya penatalaksanaan awal pada pasien dengan dislipidemia diabetik adalah

modifikasi gaya hidup yang merupakan inti dari pengobatan non farmakologik berupa

terapi nutrisi, latihan jasmani dan penurunan berat badan serta beberapa upaya lain

seperti menghentikan merokok yang terbukti dapat meningkatkan HDL. Apabila

pengobatan non farmakologik tidak berhasil mencapai target maka obat- obatan

golongan statin, fibrat dan niasin serta obat terbaru seperti ezetimibe dapat digunakan

baik secara tunggal ataupun kombinasi untuk memperbaiki kelainan-kelainan propil

lipid tersebut(7).

Reperat ini dibuat untuk lebih mengetahui target- target terapi dislipidemia pada

pasien diabetes dengan atau tanpa komplikasi kardiovaskular dan juga untuk lebih

mengetahui obat- obatan yang biasa digunakan baik secara tunggal ataupun kombinasi

dalam pengobatan dislipidemia pada pasien diabetes.

2

BAB II

Dislipidemia Diabetik

Dislipidemia merupakan salah satu faktor risiko mayor untuk terjadinya

penyakit- penyakit kardiovaskular. Dari berbagai penelitian epidemiologis pada

populasi, baik di Indonesia maupun dinegara lain, didapatkan bukti bahwa propil lipid

penyandang diabetes memang berbeda dengan non-diabetes. Di samping LDL yang

berbeda, tampak perbedaan adanya kadar HDL yang lebih rendah dan trigliserida yang

lebih tinggi daripada populasi non-diabetes keadaan ini dikenal juga dengan nama triad

dislipidemia.(3,8).

Pada penyandang diabetes, walaupun didapatkan kadar LDL yang sama dengan

non-diabetes, tetapi LDL pada penyandang diabetes didapatkan lebih kecil dan padat

serta lebih aterogenik. Demikian HDL penyandang diabetes, disamping lebih sedikit

juga less protective dibandingkan dengan HDL pada populasi non-diabetes. Dengan

demikian dapat dimengerti bahwa pada diabetes didapatkan risiko yang lebih besar

untuk terjadinya aterosklerosis, dan penentuan diabetes sebagai faktor setara dengan

sudah ada kelainan kardiovaskular ( cardiovascular risk equivalent ) merupakan

keputusan yang sangat tepat ditinjau dari pengelolaan untuk kelainan kardiovaskular(8).

2.1 Metabolisme Lipoprotein

Untuk lebih mengetahui patogenesis dislipidemia diabetik, sebelumnya akan

dibahas mengenai metabolism lipoprotein.

Metabolism lipoprotein dapat dibagi atas tiga jalur utama yaitu:

A. Jalur metabolisme eksogen

B. Jalur metabolisme endogen

C. Jalur reverse cholesterol transport.

Kedua jalur pertama berhubungan dengan metabolisme kolesterol-LDL dan trigliserid,

sedang jalur yang ketiga khusus mengenai metabolisme kolesterol-HDL(9,10).

3

A.Jalur metabolisme eksogen

Makanan berlemak yang kita makan terdiri atas trigliserid dan kolesterol. Selain

kolesterol yang berasal dari makanan, dalam usus juga terdapat kolesterol dari hati yang

diekskresi bersama empedu ke usus halus. Baik lemak di usus halus yang berasal dari

makanan maupun yang berasal dari hati disebut lemak eksogen. Trigliserid dan

kolesterol dalam usus halus akan diserap ke dalam enterosit mukosa usus halus.

Trigliserid akan diserap sebagai asam lemak bebas sedang kolesterol sebagai kolesterol.

Di dalam usus halus asam lemak bebas akan dirubah lagi menjadi trigliserid, sedang

kolesterol akan mengalami esterifikasi menjadi kolesterol ester dan keduanya bersama

dengan fosfolipid dan apolipoprotein akan membentuk lipoprotein yang dikenal dengan

kilomikron(9,10).

Kilomikron ini akan masuk ke saluran limfe dan akhirnya melalui duktus

torasikus akan masuk ke dalam aliran darah. Trigliserid dalam kilomikron akan

mengalami hidrolisis oleh enzim lipoprotein lipase yang berasal dari endotel menjadi

asam lemak bebas (free fatty acid ). Asam lemak bebas dapat disimpan sebagai

trigliserid kembali di jaringan lemak, tetapi bila terdapat dalam jumlah yang banyak

sebagian akan diambil oleh hati menjadi bahan untuk pembentukan trigliserid hati.

Kilomikron yang sudah kehilangan sebagian besar trigliserid akan menjadi kilomikron

remnant yang mengandung kolesterol ester dan akan dibawa ke hati(9,10).

.

Gambar 1. Jalur metabolisme eksogen.(kutip 10)

4

B.Jalur metabolisme endogen.

Trigliserid dan kolesterol yang disintesis di hati dan disekresi ke dalam sirkulasi

sebagai lipoprotein VLDL. Apoliproprotein yang terkandung dalam VLDL adalah

apolipoprotein B100. Dalam sirkulasi, trigliserid di VLDL akan mengalami hidrolisis

oleh enzim lipoprotein lipase (LPL), dan VLDL berubah menjadi IDL yang juga akan

mengalami hidrolisis dan berubah menjadi LDL. Sebagian dari VLDL, IDL, dan LDL

akan mengangkut kolesterol ester kembali ke hati. LDL adalah lipoprotein yang paling

banyak mengandung kolesterol. Sebagian kolesterol di LDL akan dibawa ke hati dan

jaringan steroidogenik lainnya seperti kelenjar adrenal, testis, dan ovarium yang

mempunyai reseptor untuk kolesterol-LDL. Sebagian lain dari kolesterol-LDL akan

mengalami oksidasi dan ditangkap oleh reseptor scavenger-A (SR-A ) di makrofag dan

akan menjadi sel busa ( foam cell ). Makin banyak kadar kolesterol-LDL dalam plasma

makin banyak yang akan mengalami oksidasi dan ditangkap oleh sel makrofag. Jumlah

kolesterol yang akan teroksidasi tergantung dari kadar kolesterol yang terkandung di

LDL. Beberapa keadaaan mempengaruhi tingkat oksidasi seperti(9,10) :

- Meningkatnya jumlah LDL kecil padat seperti pada diabetes melitus dan

sindroma metabolik.

- Kadar kolesterol-HDL, makin tinggi kadar kolesterol-HDL akan bersifat

protektif terhadap oksidasi LDL.

Gambar 2. Jalur metabolism endogen.(kutip 10)

5

C.Jalur reverse cholesterol transport

HDL dilepaskan sebagai partikel kecil miskin kolesterol yang mengandung

apolipoprotein (apo ) A,C,E dan disebut HDL nascent. HDL nascent berasal dari usus

halus dan hati, mempunyai bentuk gepeng dan mengandung apolipoprotein A1. HDL

nascent akan mendekati makrofag untuk mengambil kolesterol yang tersimpan di

makrofag. Setelah mengambil kolesterol dari makrofag, HDL nascent berubah menjadi

HDL dewasa yang berbentuk bulat. Agar dapat diambil oleh HDL nascent, kolesterol

( kolesterol bebas ) di bagian dalam dari makrofag harus dibawa ke permukaan membran

sel makrofag oleh suatu tranporter yang disebut adenosin triphosphate-binding cassate

tranporter-1 atau disingkat ABC-1(9,10).

Setelah mengambil kolesterol bebas dari sel makrofag, kolesterol bebas akan

diesterifikasi menjadi kolesterol ester oleh enzim lechitin cholesterol acyotranferase

(LCAT ). Selanjutnya sebagian kolesterol ester yang dibawa oleh HDL akan mengambil

dua jalur. Jalur pertama ialah ke hati dan ditangkap oleh scavenger reseptor class B type

1 dikenal dengan SR-B1. Jalur kedua adalah kolesterol ester dalam HDL akan

dipertukarkan dengan trigliserid dari VLDL dan IDL dengan bantuan kolesterol ester

transfer protein ( CETP ). Dengan demikian fungsi HDL sebagai “ penyerap “ kolesterol

dari makrofag mempunyai dua jalur yaitu langsung ke hati dan jalur tidak langsung

melalui VLDL dan IDL untuk membawa kolesterol kembali ke hati(9,10).

Gambar 3. Jalur reverse cholesterol transport.(kuti 10)

6

Gambar 4. Jalur metabolisme lipoprotein.(kutip 10)

2.2 Metabolisme lipoprotein pada penderita diabetes melitus

Trigliserida dalam jaringan lemak (adiposa) maupun dalam darah (VLDL dan

IDL ) akan mengalami hidrolisis menjadi asam lemak bebas dan gliserol. Proses hidrolis

ini terjadi oleh karena adanya enzim trigliserid lipase. Terdapat tiga jenis enzim

trigliserid lipase yaitu lipoprotein lipase (LPL) yang terdapat pada endothelium vascular,

hormone sensitive lipase (HSL) di sel adipose, dan hepatic lipase (HL) di hati. Kerja

enzim lipase tersebut sangat tergantung dari jumlah insulin. Dijaringan adiposa insulin

menekan kerja enzim hormone sensitive lipase, makin rendah kadar insulin makin aktif

kerja hormon tersebut(9,10).

Dalam keadaan normal tubuh menggunakan glukosa sebagai sumber energi.

Pada keadaan resistensi insulin, hormon sensitive lipase akan menjadi aktif sehingga

lipolisis trigliserid dijaringan adiposa semakin meningkat. Keadaan ini akan

menghasilkan asam lemak bebas yang berlebihan. Asam lemak bebas akan memasuki

aliran darah, sebagian akan digunakan sebagai sumber energy dan sebagian akan dibawa

kehati sebagai bahan baku pembentukan trigliserid. Di hati asam lemak bebas akan

menjadi trigliserid kembali dan menjadi bagian dari VLDL. Oleh karena itu VLDL yang

dihasilkan pada keadaaan resistensi insulin akan sangat kaya trigliserid, disebut VLDL

kaya trigliserid atau VLDL besar(9,10).

Dalam sirkulasi trigliserid yang banyak di VLDL akan bertukar dengan

kolesterol ester dari kolesterol-LDL. Hal ini akan menghasilkan LDL yang kaya

trigliserid tetapi kurang kolesterol ester. Trigliserid yang dikandung oleh LDL akan

7

dihidrolisis oleh enzim hepatic lipase ( yang biasanya meningkat pada resistensi insulin )

sehingga menghasilkan LDL yang kecil padat, yang dikenal dengan LDL kecil padat.

Partikel LDL kecil padat ini sifatnya mudah teroksidasi, oleh karena itu sangat

aterogenik(9,10).

Trigliserid VLDL besar juga dipertukarkan denan kolesterol ester dari HDL dan

dihasilkan HDL miskin kolesterol ester tapi kaya trigliserid. HDL yang bentuk demikian

menjadi lebih mudah dikatabolisme oleh ginjal sehingga jumlah HDL serum menurun.

Oleh karena itu pada pasien- pasien dengan diabetes terjadi kelainan propil lipid serum

yang khas yaitu kadar trigliserid yang tinggi, kolesterol –HDL rendah dan meningkatnya

subfraksi LDL kecil padat, dikenal dengan nama fenotipe lipoprotein aterogenik atau

lipid triad(9,10).

Gambar 5. Metabolisme lipoprotein pada pasien diabetes.(kutip 10)

8

2.3 Diagnosis

Kapan disebut lipid normal, sebenarnya sulit untuk dipatok satu angka, oleh

karena normal untuk seseorang belum tentu normal untuk orang lain yang disertai faktor

risiko koroner multipel. Walaupun demikian National Cholesterol Education Program

Adult Treatment Panel III ( NCEP-ATP III ) telah membuat satu batasan yang dapat

dipakai secara umum untuk diagnostik dislipidemia tanpa melihat faktor risiko koroner

seseorang(10). Dibawah ini dapat dilihat beberapa nilai untuk mengukur kadar

dislipidemia menurut NCEP-ATP III.

Tabel 1. Klasifikasi kolesterol total, kolesterol LDL, kolesterol LDL, dan trigliserida menurut

NCEP-APT III 2001(kuti 10)

Pemeriksaan untuk kadar lipid setidaknya dilakukan setahun sekali dan harus

dilakukan lebih sering jika ada target tertentu. Pada pasien dengan kadar lipid beresiko

rendah (LDL < 100 mg/dl, HDL > 50 mg/dl, dan trigliserida < 150 mg/dl), pemeriksaan

kadar lipid dapat dilakukan tiap 2 tahun(2).

9

BAB III

Penatalaksanaan Dislipidemia Diabetik

Penatalaksanaan dislipidemia diabetik ditentukan atas dasar derajat risiko yang

ditunjukkan oleh tingginya kadar masing-masing lipoprotein seperti diperlihatkan pada 

tabel 1. Sasaran kadar lipid bagi pasien DM dewasa adalah kadar lipid yang termasuk

kategori risiko rendah. Bagi semua pasien yang termasuk kategori risiko tinggi dan

sedang, direkomendasikan untuk  mendapat terapi obat-obat penurun lipid disamping

perubahan gaya hidup dan obat-obat penurun kadar glukosa darah(6).

Tabel 2.Kategori risiko berdasarkan kadar lipoprotein pada pasien diabetes(kutip 6)

Walaupun kelainan lipid pada dislipidemia diabetik disifati oleh

hipertrigliseridemi, dan kadar kolesterol-HDL rendah sedang kolesterol-LDL umumnya

normal, sasaran yang harus dicapai pada dislipidemia diabetik adalah kolesterol-LDL(9).

Dari berbagai penelitian seperti misalya UKPDS, didapatkan bahwa penentu

utama keberhasilan pengelolaan lipid dalam mencegah kelainan kardiovaskular adalah

kadar kolesterol-LDL karena mempunyai peran yang sangat nyata dan kuat dalam proses

aterosklerosis, melebihi peran fraksi lipid yang lain ( Trigliserida dan HDL-kolesterol )(8). Menurut

National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III pada tahun 2001,

kadar kolesterol LDL pasien dengan diabetes haruslah < 100 mg/dl, bahkan pada pasien-

pasien diabetes dengan penyakit kardiovaskular di harapkan kadar kolesterol LDL harus

lebih rendah lagi yaitu < 70 mg/dl ( kol-total < 175 mg/dl )(11).

10

Penatalaksanaan dislipidemia diabetik terdiri atas(6,10):

1. Penatalaksanaan non farmakologik

2. Penatalaksanaan farmakologik dengan menggunakan obat-obatan penurun lipid.

3.1. Penatalaksanaan non farmakologik

Meliputi terapi nutrisi medik, aktivitas fisik serta beberapa upaya lain seperti

berhenti merokok, menurunkan berat badan bagi yang gemuk dan mengurangi asupan

alkohol. Penurunan berat badan dan peningkatan aktivitas fisik dapat menurunkan kadar

trigliserida dan meningkatkan kadar HDL kolesterol serta sedikit menurunkan kadar

LDL kolesterol(6,10,11).

A. Terapi nutrisi medik

Selalu merupakan tahap awal  penatalaksanaan dislipidemi, oleh karena itu

disarankan untuk berkonsultasi dengan ahli gizi. Pada dasarnya adalah pembatasan

jumlah kalori dan jumlah lemak. Pasien dengan kadar kolesterol LDL atau kolesterol

total yang tinggi dianjurkan untuk mengurangi asupan lemak jenuh dan meningkatkan

asupan lemak tidak jenuh rantai tunggal dan ganda ( mono unsaturated fatty acid =

MUFA dan poly unsaturated fatty acid = PUFA). Pada pasien dengan kadar trigliserida

yang tinggi perlu dikurangi asupan karbohidrat, alkohol dan lemak(6,10).

Tabel 3. Komposisi makanan untuk hiperkolesterolemia(kutip 6)

11

B. Aktivitas fisik

Pada prinsipnya pasien dianjurkan untuk meningkatkan aktivitas fisik sesuai

dengan kondisi dan kemampuannya. Semua jenis aktivitas fisik bermanfaat, seperti jalan

kaki, naik sepeda, berenang dll. Penting sekali diperhatikan agar jenis olahraga

disesuaikan dengan kemampuan dan kesenangan pasien, selain itu agar dilakukan secara

terus menerus. Pasien DM yang mempunyai BB berlebih sebaiknya mendapat Terapi

Nutrisi Medik dan meningkatkan aktivitas fisik. The American Heart Association

merekomendasikan untuk pasien DM dengan Penyakit Kardiovaskular bahwa Terapi

Nutrisi Medik maksimal dapat menurunkan kadar LDL kolesterol sebesar 15 sampai 25

mg/dl. Jadi, bila kadar LDL kolesterol mengalami peningkatan lebih dari 25 mg/dl diatas

kadar sasaran terapi, hendaklah diputuskan untuk menambahkan terapi farmakologik

terutama terhadap pasien2 dengan risiko tinggi (pasien DM dgn riwayat infark miokard

sebelumnya atau dengan kadar LDL kolesterol tinggi (diatas 130 mg/dl)(6,10).

3.2. Penatalaksanaan farmakologi

Berbagai studi klinis menunjukkan bahwa terapi farmakologik dengan obat-obat

penurun lipid memberi manfaat perbaikan profil lipid dan menurunkan komplikasi

Kardiovaskular pada pasien-pasien diabetes. Pada saat ini dikenal sedikitnya 6 jenis obat

yang dapat memperbaiki propil lipid serum yaitu(6,10):

A. HMG-CoA reduktase inhibitor

B. Derivat asam fibrat

C. Sekuestran asam empedu

D. Asam nikotinat

E. Ezetimibe

F. Asam lemak omega-3.

A. HMG-CoA reduktase inhibitor

Dalam 10 tahun terakhir ini di seluruh dunia, HMG-CoA reduktase inhibitor

yang biasa disebut sebagai statin menjadi obat yang paling banyak diresepkan sebagai

obat penurun kadar lipid. Obat golongan ini bekerja dengan cara menghambat kerja

enzim HMG-CoA reduktase yaitu suatu enzim di hati yang berperan dalam

12

pembentukan kolesterol. Dengan menurunnya sintesis kolesterol maka hati akan

mengkompensasi dengan meningkatkan reseptor LDL pada permukaan hati. Dengan

demikian kadar kolesterol LDL di dalam darah akan ditarik ke hati, sehingga akan

menurunkan kadar kolesterol LDL dan juga VLDL(10,13).

Gambar 6. Mekanisme kerja HMG-CoA reductase inhibitor(kutip 10)

Mengenai dosis obat sangat individual sekali, tergantung pada karakteristik

pasien seperti target terapi dan respon terhadap terapi yang diberikan. Dibawah ini dapat

dilihat dosis beberapa obat golongan statin.

Tabel 4. Dosis-dosis obat golongan statin(14)

13

Popularitas statin dipengaruhi oleh banyaknya data uji klinik yang

mengkonfirmasi bahwa penurunan kadar lipid pada pasien yang diterapi akan berakibat

juga pada turunnya risiko penyakit kardiovaskuler terutama pada penyakit jantung,

infark miokard, prosedur revaskularisasi dan menurunnya angka kematian(13,14).

Heart Protection Study melakukan penelitian yang berskala besar melibatkan

5963 pasien penderita diabetes berusia > 40 tahun dengan kadar total kolesterol > 135

mg/dl. Pada penelitian ini, pasien diabetes yang diberikan simvastatin mengalami

penurunan risiko hingga 22% terhadap terjadinya penyakit CVD (Cardio Vascular

Disease). Penurunan resiko ini terjadi pada semua subkategori LDL yang diperiksa,

termasuk pasien dengan kadar kolesterol LDL yang lebih rendah sebelum terapi (<116

mg/dl)(14).

Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) meneliti sebanyak 2838

penderita diabetes melitus yang tidak menderita penyakit kardiovaskular atau

revaskularisasi koroner sebelumnya. Secara acak diberikan atorvastatin 10 mg/hari dan

plasebo selama 4 tahun. Kadar kolesterol LDL pada awal penelitian adalah sekitar 116

mg/dl. Pada akhir penelitian, sebanyak 75 % dari penderita kadar kolesterol LDL

menurun mencapai 96 mg/dl dan 25 % menurun sampai < 64 mg/dl. Seiring dengan

penurunan kadar kolesterol LDL, terdapat penurunan risiko kejadian penyakit

kardiovaskular sebesar 37 %(16).

Sedangkan Anglo Scandinavian Cardiac Outcomes Trials-lipid lowering arm

( ASCOTT-LLA) melakukan penelitian dengan mengikutsertakan 10.305 penderita

hipertensi tanpa riwayat penyakit kardiovaskuler sebelumnya tetapi sedikitnya

mempunyai tiga faktor risiko kardiovaskular, yang secara acak diberikan atorvastatin 10

mg dan plasebo. Dari jumlah tersebut, sebanyak 2532 orang adalah penderita diabetes.

Tujuan penelitian ini adalah ingin melihat manfaat penurunan kolesterol pada penderita

diabetes dimana tekanan darah terkendali baik sedang kadar kolesterol sedikit tinggi atau

normal yaitu total kolesterol < 250 mg/dl. Setelah 3,3 tahun kadar kolesterol pada

penderita diabetes mellitus yang mendapat atorvastain 38,6 mg/dl lebih rendah

dibandingkan penderita yang mendapat plasebo. Jumlah penderita yang mengalami

penyakit kardiovaskuler jauh lebih sedikit pada mereka yang mendapat atorvastain

dibandingkan plasebo masing masing 9,2 % dan 11,9 %(17).

14

Efek samping pemakaian statin biasanya terjadi peningkatan yang sifatnya minor

pada kadar enzim hati sering dijumpai pada 5 bulan pertama terapi statin yang biasanya

akan normal kembali dengan sendirinya. Peningkatan yang bermakna terjadi pada 2%

pasien pada awal terapi tergantung pada dosis statin yang digunakan, dan akan normal

kembali jika dosis statin diturunkan atau dihentikan. Pemantauan enzim hati secara

teratur selama penggunaan statin, yaitu pada 1‐bulan, 3 bulan dan 6 bulan setelah terapi

statin dimulai, dan kemudian sekali setiap tahun. Walaupun ada pembatasan penggunaan

statin, hanya ada sedikit bukti yang menunjukkan bahwa statin berbahaya untuk pasien

dengan penyakit hati kronik seperti hepattis B dan C atau kholestasis(10,13,14).

Efek samping lain yang dijumpai pada 5% pasien adalah miopati , muncul

sebagai gejala nyeri pada otot dan persendian tanpa adanya perubahan kadar kreatin

kinase (CK). Miopati yang parah (rhaddomiolisis fatal) dialami oleh 0,2% pasien,

disertai dengan peningkatan CK (10 kali batas atas kadar normal, CK normal adalah 10‐

150 IU/L), dan dalam hal ini penggunaan statin harus segera dihentikan. Jika CK

berkisar antara 3‐10 kali batas atas normal, statin tetap dilanjutkan tetapi CK harus terus

dipantau sampai diketahui apakah keadaan membaik atau memburuk (sehingga

memerlukan penghentian statin). Jika perlu dosis statin diturunkan untuk meredakan

efek samping tersebut. Gejala efek samping pada otot ini bisanya lebih banyak terjadi

pada pasien yang menggunakan kombinasi obat penurun kadar lipid, misalnya

kombinasi statin dan fibrat atau asam nikotinat(10,13,14).

B. Derivat asam fibrat

Obat antihiperlipidemik yang termasuk golongan asam fibrat adalah:

Gemfibrozil, Fenofibrate, Ciprofibrate dan Bezafibrate. Obat ini bekerja dengan cara

meningkatkan oksidasi asam lemak bebas di hati ataupun otot dan mengurangi

lipogenesis dihati sehingga sekresi dari VLDL dan trigliserid hati menjadi menurun.

Fibrat juga mempunyai efek merubah struktur lipid melalui aktivasi dari Peroxisome

Proliferator Activated receptor Type Alpha (PPARα). Aktivasi dari PPARα

meningkatkan lipolisis dan eliminasi aterogenik yang banyak mengandung partikel

trigliserida dari plasma dengan mengaktifkan Lipoprotein lipase dan mengurangi

produksi apoprotein CIII (suatu inhibitor dari aktivitas lipoprotein lipase). Aktivasi

15

PPARα juga memicu peningkatan sintesa apoprotein AI and AII, yang dapat

menimbulkan berkurangnya kolesterol VLDL dan kolesterol LDL yang berisi

apoprotein B dan peningkatan kolesterol HDL yang mengandung apoprotein AI dan AII.

Mengenai mekanisme kerja obat fibrat untuk lebih jelasnya dapat dilihat pada gambar di

bawah ini (13,18,19)

Gambar 7. Mekanisme kerja fibrat(19)

Fibrat di absorpsi dengan baik di saluran cerna, kadar puncaknya di plasma dapat

ditemukan 6 sampai 8 jam setelah di konsumsi. Setelah diabsorpsi fibrat dieksresikan

melalui urine dalam bentuk metabolitnya, asam fibrat terkonjugasi. Rata-rata 60% dosis

di eksresikan melalui urine dan 25 % nya di eksresikan melalui feses. Asam fibrat di

eliminasi dengan waktu paruh sekitar 20 jam, sehingga di berikan dengan dosis sekali

sehari . Fibrat meningkatkan kadar statin. Karena itu dosis statin seharusnya lebih

rendah jika di berikan bersamaan dengan fibrat. Dosis fibrat harusnya juga di kurangi

pada pasien dengan gagal ginjal sedang dan berat. Para ahli merekomendasikan

pemberian di pagi hari, sedangkan statin di malam hari(13,18).

Efek samping yang paling sering dijumpai adalah gangguan saluran cerna pada

5% pasien. Seperti juga pada statin, peningkatan enzim hati juga terjadi pada awal terapi

tapi tidak berlanjut. Miopati jarang dilaporkan jika fibrat digunakan sebagai terapi

tunggal. Harus dipertimbangkan risiko dan manfaatnya sebelum memberikan fibrat

16

sebagai terapi kombinasi. Fibrat di kontraindikaskan pada pasien – pasien yang

hipersensitif terhadap fibrat, pasien dengan kerusakan ginjal yang berat, sirhosis bilier,

dan pasien dengan kerusakan fungsi hepar yang persisten, serta penyakit kandung

empedu(13,18).

Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes( FIELD study ) tahun

2009 dalam suatu penelitiannya mendapatkan bahwa fenofibrat 200 mg/hari secara

signifikan mengurangi kejadian penyakit kardiovaskuler pada pasien-pasien dengan

kolesterol LDL yang rendah dan hipertensi. Efek terbesar dari fenofibrat adalah

menurunkan risiko penyakit kardiovaskular yang diobservasi pada pasien dengan

dislipidemia ( trigliserida yang tinggi yaitu diatas 2,3 mmol/L dan kolesterol LDL yang

rendah ) sebanyak 27 %(20).

Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol InterventionTrial (VA-

HIT) mendapatkan bahwa gemfibrozil 1200 mg/hari dihubungkan dengan penurunan

cardiovascular events sebesar 24% pada penderita diabetes yang sebelumnya telah

menderita penyakit kardiovaskuler dengan HDL rendah (<40 mg/dl) dan peningkatan

trigliserida(2).

C. Sekuestran asam empedu (Penangkap asam empedu)

Terdapat tiga jenis Sekuestran asam empedu yaitu cholestyramin, colestipol dan

Colesevelam dengan dosis masing-masing adalah 8-16 g/hari, 10-20 g/hari dan 6,5

g/hari. Mekanisme kerjanya ada dua yaitu meningkatkan bersihan (klirens) kolesterol

dan menurunkan resirkulasi asam empedu. Mula‐mula obat ini mengikat asam empedu

pada usus halus sehingga mencegah resirkulasinya ke dalam sistem entrohepatik.

Dengan demikian ekskresi asam empedu meningkat hingga 10 kali lipat, dan karena

asam empedu berkurang, hati berespon meningkatkan produksi asam empedu dengan

cara memecah kolesterol. Selain itu reseptor LDL juga meningkat untuk mengikat

kolesterol, sehingga kadar kolesterol yang ada dalam sirkulasi darah makin menurun.(10,13)

17

Gambar 8. Mekanisme kerja sekuestran asam empedu(kutip 10)

Sekuestran asam empedu menurunkan kolesterol LDL 15‐30%, dan

meningkatkan HDL sampai 5%. Pada beberapa pasien sekuestran asam empedu

meningkatkan kadar trigliserida, sehingga penggunaannya dihindari untuk pasien

hipertrigliseridemia atau hiperlipidemia campuran dengan peningkatan kadar trigliserida

yang signifikan. Sekuestran asam empedu dapat menurunkan kejadian gangguan fungsi

jantung dan progresi aterosklerosis. Obat ini terutama berguna untuk mengobati pasien

yang mengalami peningkatan kolesterol LDL saja atau sebagai obat tambahan jika

monoterapi gagal mencai target terapi(10,13).

Masalah utama pada terapi sekuestran asam empedu ini adalah penerimaan

pasien karena rasa obat yang tidak enak. Biasanya obat diminum 4 kali sehari, dalam

bentuk serbuk yang dicampurkan ke dalam sejumlah besar air.Pada dosis maksimum,

golongan obat ini sering menimbulkan rasa tidak nyaman pada abdomen, refluks

esofagus dan konstipasi. Obat ini juga dapat mengikat obat lain, misalnya digoksin,

levotiroksin, atau warfarin, sehingga harus diperhatikan agar penggunaan antar obat‐

obat tersebut dengan sekuestran asam empedu ini terpisah paling sedikit 4‐6 jam(10,13).

D.Asam nikotinik

Asam nikotinik merupakan obat penurun lipid yang pertama kali diperkenalkan.

Oleh karena bentuk yang lama yaitu asam nikotinik serap cepat mempunyai efek

samping cukup banyak, maka obat ini tidak banyak dipakai. Dengan diperkenalkannya

18

asam nikotinik yang lepas lambat ( niaspan ) sehingga absorpsi di usus berjalan lambat,

maka efek samping menjadi lebih kurang(10,13).

Obat ini diduga menghambat enzim hormone sensitive lipase di jaringan adiposa,

dengan demikian akan mengurangai asam lemak bebas. Diketahui bahwa asam lemak

bebas yang ada dalam darah sebagian akan ditangkap oleh hati dan akan menjadi sumber

pembentukan VLDL. Dengan menurunnya sintesis VLDL dihati, akan mengakibatkan

penurunan kadar trigliserida dan juga kolesterol LDL plasma. Pemberian asam nikotinik

ternyata juga meningkatkan kadar kolesterol HDL bahkan merupakan obat yang terbaik

untuk meningkatkan kolesterol HDL. Oleh karena menurunkan trigliserida, menurunkan

LDL dan meningkatkan kolesterol HDL maka disebut juga sebagai broad spectrum lipid

lowering agent(10,13).

Gambar 9. Mekanisme kerja asam nikotinik(19)

Efek samping yang paling sering terjadi adalah flushing yaitu perasaan panas

pada muka bahkan di badan. Untuk mencegah hal tersebut, pada penggunaan asam

nikotinik sebaiknya dimulai dengan dosis rendah kemudian ditingkatkan, misalnya

selama satu minggu 375 mg/hari kemudian ditingkatkan secara bertahap sampai dosis

maksimal sekitar 1500- 2000 mg/hari. Dengan asam nikotinik yang baru yaitu lepas

lambat, efek samping sangat berkurang. Hasil yang sangat baik didapatkan bila

dikombinasikan dengan golongan HMG-CoA reductase inhibitor(10,13)

19

E.Ezetimibe

Ezetimibe tergolong obat penurun lipid yang baru, diperkenalkan di pasaran

sejak tahun 2003. Obat ini bekerja sebagai Karena jumlah kolesterol yang masuk melalui

usus halus turun, maka hati meningkatkan asupan kolesterolnya dari sirkulasi darah,

sehingga kadar kolesterol serum akan turun. Ezetimibe 10 mg/hari digunakan untuk

hiperkolesterolemia primer.(10,13,21).

Sebagai terapi tunggal, efek utama ezetimibe adalah menurunkan kadar

kolesterol LDL sampai 18%,dengan sedikit efek pada trigliserida dan HDL.Jika

dikombinasi dengan statin, bisa menghasilkan penurunan kadar LDL serum 20% lagi

dibanding statin saja, penurunan kadar trigliserida 9%, dan peningkatan kolesterol HDL

3%.Saat ini ezetimibe digunakan jika terapi tunggal statin gagal mencapai target

terapi,atau sebagai alternatif monoterapi jika pasien tidak tahan statin. Efek samping

yang yang sering muncul pada pemakaian ezetimibe adalah gangguan intestinal,sakit

kepala dan mialgia(10,13).

F.Asam lemak omega-3.

Bukti epidemiologi sejak lama menunjukkan bahwa diet kaya asam lemak

omega‐3 yang diperoleh dari minyak ikan menurunkan resiko kardiovaskuler. Asam

lemak omega‐3,terutama asam eikosapentanoat(EPA) dan asam dokosaheksanoat(DHA)

mempunyai beberapa efek pada lipid dan metabolism lipid.

Asam lemak omega‐3 menurunkan kadar lipid dengan cara menekan produksi

trigliserida dan VLDL di hati dan meningkatkan konversi VLDL menjadi LDL. Kadar

trigliserida menurun hingga 30% disertai sedikit peningkatan HDL.Suplemetasi asam

lemak omega‐3 4‐6g/hari digunakan untuk hiperkolestrolemia. Juga dapat ditambahkan

pada terapi statin atau fibrat untuk meningkatkan efektivitas penurunan lipidnya. Dosis

rendah 1g/hari digunakan untuk menurunkan risiko kardiovaskular dengan hasil

penurunan mortalitas infark miokard dan stroke 10%, dan kematian jantung mendadak

44%. Efek samping utama adalah pada saluran cerna, berupa diare.

20

3.3 Terapi kombinasi

Pengobatan kombinasi untuk dislipidemia diabetik adalah satu cara

penatalaksanaan lipid yang oftimal dengan menggunakan dua macam obat lipid yang

mekanisme kerjanya berbeda, bersifat efektif dan ditoleransi baik dan aman terhadap

pasien. Kombinasi yang digunakan sebaiknya menggunakan kombinasi jalur endogen

dengan eksogen sintesa kolesterol, kombinasi tersebut adalah statin-niacin, statin-fibrat,

statin-bile acid sequestrant, statin-ezetimibe, dan niacin-bile acid sequestrant.

Penggunaan kombinasi dua obat juga terbukti efektif untuk yang gagal dengan

monoterapi, karena kombinasi dengan dosis kecil mempunyai efek penurun lipid lebih

besar dibandingkan terapi dosis yang ditingkatkan. Secara umum menurunkan dosis dari

tiap obat yang digunakan akan memperkecil risiko efek samping(6,22).

Studi-studi membuktikan bahwa terapi kombinasi antara statin dan berbagai obat

lain seperti bile acid resin, fibrat dan niacin memberikan manfaat yang lebih baik dalam

hal penurunan kadar LDL kolesterol. Kombinasi ezetimibe dengan statin merupakan

strategi baru dalam memperbaiki profil lipid pada pasien DM tipe 2.  Studi terbaru

menunjukkan bahwa kombinasi ezetimibe dengan simvastatin pada dosis 10/10, 10/20,

10/40 dan 10/80 mg menghasilkan penurunan kadar LDL kolesterol, total kolesterol,

trigliserida, non HDL cholesterol dan apolipoprotein (Apo) B yang lebih besar

dibandingkan simvastatin monoterapi serta ditoleransi dengan baik. Berikut ini adalah

daftar prioritas pilihan obat- obatan dalam penatalaksanaan dislipidemia diabetik

menurut American Diabetes Association(6,22).

Tabel 5. Prioritas pilihan penatalaksanaan dislipidemia diabetik (kutip2)

21

BAB IV

PENUTUP

4.1 Kesimpulan

1. Dislipidemia diabetik yang dikenal dengan triad dislipidemia dicirikan dengan

peningkatan kadar trigliserida, penurunan kadar kolesterol HDL dan adanya

kolesterol LDL yang kecil dan padat.

2. Triad dislipidemia merupakan salah satu faktor risiko terjadinya aterosklerosis

sehingga diperlukan penatalaksaan yang baik dan tepat.

3. Penatalaksanaan dislipidemia diabetik terdiri atas penatalaksanaan non

farmakologik dan penatalaksanaan farmakologik dengan menggunakan obat-

obatan penurun lipid terutama golongan fibrat.

4. Sasaran terapi yang utama untuk dislipidemia diabetik adalah menurunkan kadar

kolesterol LDL< 100 mg/dl disamping penurunan kadar trigliserida dan

peningkatan kadar HDL kolesterol.

5. Apabila sasaran terapi tidak tercapai dengan pengobatan monofarmaka maka

diperlukan terapi kombinasi dalam penanganan dislipidemia diabeik.

4.2 Saran

1. Pemeriksaan untuk kadar lipid pada pasien diabetes setidaknya dilakukan

setahun sekali dan harus dilakukan lebih sering jika ada target tertentu. Pada

pasien dengan kadar lipid beresiko rendah (LDL < 100 mg/dl, HDL > 50 mg/dl,

dan trigliserida < 150 mg/dl), pemeriksaan kadar lipid dapat dilakukan tiap 2

tahun.

2. Terapi kombinasi dapat digunakan untuk mencapai sasaran terapi tetapi harus

diperhatikan efek samping yang mungkin akan muncul.

22

DAFTAR PUSTAKA

1. Anwar TB. Dislipidemia sebagai faktor risiko penyakit jantung koroner. Fakultas

Kedokteran Universitas Sumatera Utara,2004.

2. American Diabetes Association. Manajement of dyslipidemia in adult with

diabetes ( position statement ). Diabetes care 2004;27(suppl 1):S68-71.

3. Mooradian AD. Dyslipidemia in type 2 diabetes mellitus. Endocrinology &

Metabolism 2009;5(3):150-9.

4. Adiwijono dan Asdie AH. Dislipidemia pada diabetes melitus tipe II.

Patofisiologi dan pendekatan terapi. Berkala ilmu kedokteran jilid XXV, no 4

desember 1993.

5. American Diabetes Association & American College of Cardiology. Diabetic

Dyslipidemia. Diakses dari http://www.ihs.gov/ADACardioReview_3.pdf.

6. Alwi Shahab. Penatalaksanaan dislipidemia pada diabetes melitus tipe 2,

Subbagian Endokrinologi Metabolisme Bagian Ilmu Penyakit Dalam FK Unsri/

RSMH Palembang, 2006

7. Syahbuddin S. Perkembangan mutakhir dislipidemia aterogenik pada diabetes

mellitus tipe-2 dan sindroma metabolik. Dalam: Naskah Lengkap Pertemuan

Ilmiah Berkala VI Ilmu Penyakit Dalam. Padang 2005:117-23.

8. Waspadji S. Update: Pengobatan Dislipidemia Diabetik. Dalam: Surabaya

Diabetes Update-XVII. Surabaya 2008:95-9.

9. Adam JMF. Dislipidemia diabetes dan Risiko Kardiovaskuler Peran Statin

Sebagai Pencegahan. Dalam: Naskah Lengkap Pertemuan Ilmiah Berkala X Ilmu

Penyakit Dalam. Padang 2010:254-73.

10. Adam JMF. Dislipidemia. Dalam Buku ajar Ilmu Penyakit Dalam. Editor

Sudoyo AW dkk. Jilid III Edisi IV. Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit

Dalam FKUI. Jakarta.2006:1948-54.

11. Canadian Diabetes Association. Dyslipidemia in adult with diabetes. Canadian

journal of diabetes 2006;30(3):230-40.

23

12. Grundy RM et al. Implication of Recent Clinical Trials for the National

Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines.

Circulation 2004;110:227-239.

13. Lyrawati D. Dislipidemia terapi obat. Diakses dari http://dislipidemia obat

hosppharm.pdf

14. Wikipedia. Statin. Diakses dari http://en.wikipedia.org/wiki/statin

15. Heart Protections Study Collaboration Group. Life-table plot of effect of

simvastatin allocation on percentage of diabetic participant having major

vascular event. The Lancet 2003;361:2005-16.17.

16. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN et al. LDL-C level in atorvastatin-

treated patients. The Lancet 2004;364:685-96.19.

17. Sever PS et l. Effect of atorvastatin and placebo on cardiovascular and coronary

end point by diabetic status in ASCOTT-LLA. Diabetes care 2005;28:1151-

57.20.

18. Wikipedia. Fenofibrat. Diakses dari http://en.wikipedia.org/wiki/fenofibrat

19. Knopp RH. Drug treatment of lipid disorders. The new England of medicine

1999;341(7):498-511.

20. Russell Scott, et al. Effects of fenofibrate treatment on cardiovascular disease

risk in 9,795 individuals with type 2 diabetes and various components of the

metabolic synndrome: the FIELD study. Diabetes Care 2009; 32: 493-498.

21. Shen GX. Lipid disorder in diabetes mellitus and current management. Current

Pharmaceutical Analysis 2007;3(1):17-24.

22. Lindarto D. Pengobatan kombinasi dislipidemia, Divisi Endokrin Metabolik

Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK USU/RSUP H. Adam Malik Medan,

2006.

24

25