DEXAMETHASONE PADA ORANG DEWASA PENDERITA BACTERIAL MENINGITIS

ABSTRACT Latar belakang. Angka kematian dan kecacatan sangat tinggi pada orang dewasa penderita bacterial meningitis, khususnya mereka yang mengidap pneumococcal meningitis. Dalam penelitian meningitis pada binatang, perawatan dengan cortiscosteroids memiliki efek yang menguntungkan. Metode. Kami melaksanakan suatu pengujian perawatan multisenter, acak, dan prospektif dengan menggunakan dexamethasone, dibandingkan dengan placebo, pada orang dewasa penderita bacterial meningitis akut. Dexamethasone (10mg) atau placebo diberikan 15 hingga20 menit sebelumnya atau dengan dosis antibiotic yang pertama dan diberikan setiap 6 jam selama 4 hari. Pengukuran hasil utamanya adalah skor pada Skala Hasil Glasgow pada minggu ke delapan (skor 5, mengindikasikan hasil yang diinginkan, sedangkan skor 1 hingga 4, menunjukkan hasil yang tidak diinginkan). Analisa subkelompok menurut organisme kausatif juga dilaksanakan. Analia tersebut dilakukan berdasarkan basis niat-merawat (intention-to-treat basis). Hasil. Total 301 pasien ditentukan secara acak untuk suatu kelompok perawatan: 157 untuk kelompok dexamethasone dan 144 pasien intuk kelompok placebo. Karakteristik dasar kedua kelompok hampir sama. Perawatan dengan dexamethasone berhubungan dengan pengurangan resiko hasil yang tidak diinginkan (resiko relatif, 0.59; 95% interval konfiden, 0.37 hingga 0.94; P=0.03). Perawatan dengan dexamethasone juga berhubungan dengan pengurangan kematian (resiko relatif kematian, 0.48;95% interval konfiden, 0.24 hingga 0.96; P=0.004). Diantara pasien penderita pneumococcal meningitis ada hasil yang tidak diinginkan pada 26% pasien di kelompok dexamethasone, dibandingkan dengan 52% di kelompok placebo resiko relatif, 0.50; 95% interval konfiden, 0.30 hingga 0.83; P=0.006). Pendarahan gastrointestinal muncul pada dua pasien di kelompok dexamethasone dan lima pasien di kelompok placebo. Kesimpulan. Setiap perawatan dengan dexamethasone meningkatkan hasil pada orang dewasa penderita bacterial meningitis akut dan tidak meningkatkan resiko pendarahan gastrointestinal.

Angka kematian diantara orang dewasa penderita bacterial meningitis akut dan frekuensi neurologis sequele diantara mereka yang bertahan sangat tinggi, khususnya diantara pasien penderita pneumococcal meningitis. Hasil neorologis yang tidak disukai bukan merupkan hasil perawatan dengan menggunakan agen antinikrobial yang tidak tepat., karena perkembangan cairan cerebrospinal sangat steril 24 hingga 48 jam setelah dimulainya terapi antibiotik. Penelitian pada binatang telah menunjukkan bahwa bakterial lysis, setelah dirangsang dengan perawatan antibiotik, mengakibatkan pembengkakan di ruang subarachnoid, yang mungkin mengakibatkan hasil yang tidak diinginkan. Semua penelitian tersebut juga menunjukkan bahwa perawatan dengan agen anti peradangan (anti-inflammatory), seperti dexamethasone, mengurangi peradangan cairan cerebrospinal dan sequelae neurologist. Banyak pengujian terkontrol telah dilakukan untuk menentukan apakh terapi costicosteroids menguntungkan bagi anak-anak penderita bacterial meningitis. Hasilnya, meskipun demikian, tidak secara tegas menunjukkan efek yang menguntungkan. Meta analisa pengujian acak (random) terkontrol yang dilakukan sejak 1988 menunjukkan efek terapi dexamethasone tambahan sehubungan dengan kehilangan pendengaran yan parah pada anak-anak penderita meningitis Haemophilus influenzae tipe b dan analisa tersebut juga menunjukkan suatu efek prlindungan pada mereka penderita pneumococcal meningitis jika obat diberikan sebelum atau bersamaan dengan antibiotik parenteral. Ada sedikit data mengenai penggunaan terapi dexamethasone tambahan pada orang dewasa penderita bacterial meningitis. Suatu pengujian acak prospektif skala besar menunjukkan keuntungan terapi dexamethasone pada subkelompok pasien penderita pneumococcal meningitis. Kurangnya data tersebut menghalangi rekomendasi dexamethasone untuk diberikan rutin pada orang dewasa penderita bacterial meningitis. Kami melaksanakan penelitian untuk menetukan apakah perawatan dexamethasone tambahan meningkatkan hasil pada para pasien tersebut.

METODE

Pasien yang memenuhi syarat Pasien yang dirujuk ke salah satu pusat-pusat yang berpartisipasi (terdaftar di Lampiran)memnuhi syarat untuk penelitian jika mereka berusia 17 tahun atau lebih, diduga mengidap meningitis ombinasi dengan cairan cerebrospinal yang kotor, terdapat bakteri dalam cairan cerebrospinal, atau

memiliki hitungan leukosit cairan cerebrospinal lebih dari 1000 per millimeter kubik. Pasien tidak diikutsertakan bila mereka memiliki sejarah hipersensitif terhadap abtibiotik lactam-β atau corticosteroids; jika mereka sedang hamil; jika mereka mengalami penyusutan cerebrospinal, jika mereka telah dirawat dengan antibiotik oral atau parenteral 48 jam sebelumnya, memiliki tuberculosis aktif atau infeksi jamur, atau memiliki sejarah trauma dikepala, bedah syaraf, atau penyakit radang dinding lambung; atau jika mereka mengikuti penelitian lain pada saat bersamaan. Protokol penelitian disetujui oleh dewan kaji ulang institusi dari setiap rumah sakit yang berpartisipasi. Semua pasien atau perwakilan yang berwenang secara hokum memberikan persetujuan sebelum mendaftar. Semua pasien mendaftar antara Jnni 1993 dan Desember 2001. Penelitian tersebut didisain, dilakukan, dan dianalisa secara bebas dari pihak manapun.

Perawatan Pasien secara acak ditetapkan untuk menerima dexamethasone sodium phosphate (Oradexon), pada dosis 10mg yang diberikan setiap enam jam kedalam pembuluh darah selama empat hari, atau placebo yang identik bentuknya dengan obat yang aktif. Pengobatan yang diteliti diberikan 15 hingga 20 menit sebelum pemberian antibiotic secara parenteral Setelah analisa sementara, protokol diubah dengan memberikan antibiotik. Penentuan perawatan yang seimbang dalam setiap rumah sakit diperoleh dengan menggunakan daftar nomor acak diblok enam yang dihasilkan komputer. Kode tidak diberitahukan hingga pasien terakhir yang mendaftar telah menyelesaikan delapan minggu perawatan lanjutan. Penentuan perawatan dirahasiakan dari semua peneliti, tapi dalam kasus emergensi, para peneliti memiliki akses ke amplop buram tertutup berisi penentuan atau penugasan; dua kasus emergensi muncul. Para pasien awalnya dirawat dengan amoxicillin (2 gram disuntikkan setiap empat jam) selama 7 hingga 10 hari, tergantung pada penyebab meningitis dan respons klinis. Pengaturan ini didasarkan pada data yang tersedia mengenai kerawanan terhadap antibiotik dibeberapa pasien di Netherlands. Perawatan antibiotik awal ini dipertahankan atau diubah sesuai hasil tes Gram mengenai cairan cerebrospinal.

Penelitian Laboratorium Pemeriksaan rutin darah dan cairan cerebrospinal dilakukan sebelum dimulainya perawatan antibiotik . Dihari ke lima, tes rutin kimia darah dilakukan, termasuk pengukuran glukosa dan level hemoglobin. Sebagai bagian pemeriksaan rutin, Netherlands Reference Laboratory for Bacterial

Meningitis melakukan pengujian in vitro pada pasien penderita cairan cerebrospinal untuk diuji kerentanannya terhadap penicillin. Pengujian hasil Pengukuran hasil utama adalah skor di Skala Hasil Glasgow delapan minggu setelah pengacakan (randomisasi), seperti yang diuji oleh dokter yang memriksa pasien. Skor 1 mengindikasikan kematian; 2, keadaan vegetatif ( pasien tidak dapat berinteraksi dengan lingkungan); 3, kecacatan parah (pasien tidak bisa hidup mandiri tetapi dapat mengikuti perintah); 4, kecacatan sedang (pasien mampu hidup mandiri tapi tidak dapat bekerja dan sekolah); dan 5, kecacatan ringan atau tidak ada kecacatan (pasien dapat kembali bekerja atau sekolah). Hasil yng diinginkan adalah 5, dan yang tidak diinginkan adalah 1 hingga 4. Skala Hasil Glasgow telah sering digunakan dalam pengujian yang melibatkan stroke dan luka kepala lainnya. Skala ini adalah skala yang disyahkan dengan oersetujuan antar pengamat yang baik. Pengukuran hasil kedua adalah kematian, ketidaknormalan neurologist fokal (didefinisikan sebagai aphasia, cranial-nerve palsy, monoparesis, hemiparesis, dan ataxia parah), kehilangan pendengaran pendarahan gastrointestinal (pendarahan relevan secara klinis dengan level hemoglobin serum yang menurun), infeksi jamur, herpes zoster, dan hyperglycemia (level glukosa darah lebih tinggi daripada 144 mg per deciliter [8.0 mmol per liter]. Pengujian audiologi dilakukan pada pasien dengan kehilangan pendengaran klinis. Analisa subkelompok dilakukan pada pasien dengan penyebab menginitis khusus: Neisseria meningitis, Streptococcus pneumoniae, bakteri lainnya, dan penyebab lain yang tak teridentifikasi (diindikasikan dengan pembiakan bakteri cairan cerebrospinal). Analisa statistik Kalkulasi ukuran sample yang dibutuhkan didasarkan pada asumsi bahwa dexamethasone akan mengurangi proporsi pasien dengan hasil yang tak diinginkan dari 40 hingga 25 persen. Dengan tes dua-sisi, level alpha 0.05, dan kekuatan 80%, analisa tersebut membutuhkan 150 pasien per kelompok. Analisa hasil dilakukab berbasis niat-merawat (intention-to-treat) dengan penggunaan prosedur pengamatan-terakhir-dilanjutkan (last-observation-carried-forward). Suatu analisa dimana data pasien yang berhenti menjalani perawatan dianggap hilang juga dilkukan. Hasil kedua analisa tersebut hampir sama atau serupa. Proporsi pasien dalam dua kelompok dibandingkan dengan menggunakan Fischer ‘s test. Nilai P yang kurang dari 0.05 dianggap

mengindikasikan signifikansi secara statistik. Nilai parametrik dan nonparametric diuji dengan tes-t siswa dan dengan tes Mann-Whitney U,berturut-turut. Hasilnya dinyatakan sebagai resiko relatif untuk kelompok dexamethasone seperti yang dibandingkan dengan kelompok placebo, dengan resiko relatif kurang dari 1.0 yang mengindikasikan efek yang menguntungkan. Analisa regresi logistik dari variabel dasar (jenis kelamin, usia, durasi gejala, ada atau tidaknya serangan penyakit secara tiba-tiba, coma, hypotensi saat masuk, hasil dari pembiakan bakteri didarah , jumlah sel-putih cairan cerebrospinal; dan organisme kausatif) dilakukan untuk mengidentifikasi faktor resiko untuk hasil yang berbeda selain dari penugasan kelompok. Sembilan puluh lima persen interval konfiden, yang dihitung dengan menggunakan Analisa Interval Confidence, terlaporkan. Komite pengawasan dataindependen yang terdiri dari 3 member melakukan analisa sementara setelah 150 pasien didaftarkan. Penelitian akan dihentikan jika perbedaan dalam kemanjuran atau keamanan telah ditemukan. Pada tanggal 10 Januari, komite pengawasan data merekomendasikan terminasi (penghentian) awal pengujian karena angka pendaftaran terlalu lambat untuk diselesaikan dalam waktu yang masuk akal. Komite selanjutnya mempertimbangkan keputusannya dan merekomendasikan agar pengujian diulang kembali jika angka pendaftaran tidak meningkat. Untuk meningkatkan angka pendaftaran, dua persetujuan protokol dibuat. Pertama, protokol disetujui agar dapat memberikan antibiotik dalam penelitian pengobatan. Keputusan ini berdasarkan pada hasil analisa meta pengujian dexamethasone pada anak-anak penderita bacterial meningitis. Kedua, protokol dibuat untuk memperbolehkan peneliti mengikuti petunjuk atau pedoman lokal untuk memberikan terapi antibiotik empiris. Perubahan ini dibuat karena partisipasi pusat-pusat kesehatan dibanyak negara dimana pneumococcal strains lebih umum darpada di Netherlands.

HASIL

Total 301 pasien diteentukan secara acak untuk kelompok penelitian; 157 ke kelompok dexamethasone dan 144 ke kelompok placebo. Dua pasien (satu dalam setiap kelompok) tidak memnuhi kriteria yang termasuk karena terlalu muda. Tujuh pasien dalam kelompok dexamethasone dan sembilan dalam kelompok placebo masing-masing memenuhi criteria yang termasuk; satu pasien dalam kelompok dexamethasone memenuhi dua criteria yang termasuk. Sebelas pasien dalam setiap kelompok mengundurkan diri diawal perawatan,tapi semua 301 pasien menerima perawatan yang

ditentukan,paling tidak diawalnya. (gambar 1). Empat pasien mengundurkan diri karena tidak memenuhi criteria yang termasuk (tiga dikelompok dexamethasone dan satu dikelompok placebo), dan lima karena ada kejadian yang berlawanan (empat dikelompok dexamethasone dan satu dikelompok placebo). 13 pasien lainnya ditarik karena alasan-alasan lain: empat pasien secara sengaja tidak dirawat selama empat hari (dua dalam setiap kelompok;kempat-empatnyamenerima penelitian pengobatan yang sudah ditentukan dihari pertama dan atau di dua hari pertama), satu pasien di kelompok placebo menarik surat persetujuan dan delapan orang mengalami penurunan klinis dan dirawat dengan cortiosteroids (dua pasien di kelompok dexamethasone dan 6 di kelompok placebo. Alasan untuk perawatan corticosteroids adalah herniasi otak (pada 3 pasien), masalah paru-paru (pada 3 pasien), pembekuan (coagulation) encephalomyelitis (pada 1 pasien), dan encephalomyelitis akut (pada satu pasien). Tomografi computer cranial menunjukkan pembengkakan otak menyebar pada pasien penderita herniasi dan luka hypodense pada pasien penderita encephalomyelitis akut. Delapan jam setelah mendaftar, pengujian neurologist dilakukan pada 262 dari 269 pasien (97 persen). Tujuh pasien berhenti melakukan perawatan ditengah jalan, tiga di kelompok dexamethasone dan empat di kelompok placebo. Pada saat pemberhentian, enam dari tujuh pasien memiliki skor 5 di Skala Hasil Glasgow, dan satu pasien memiliki skor 4. Semua skor pengamatan tersebut dibawa hingga minggu ke delapan, sehingga semua 301 pasien dimasukkan dalam analisa hasil utama dan kematian.

Karakteristik dasar pasien Gejala klasik dan tanda-tanda meningitis muncul pada banyak pasien (sakit kepala pada 94% pasien, demam pada 81% pasien, dan leher kaku pada 94% pasien). Pada dasarnya, karakteristik klinis dan hasil tes laboratorium serupa dalam kelompok dexamethasone dan placebo, meskipun persentase pasien yang lebih besar dalam kelompok dexamethasone mengalami serangan tiba-tiba (Tabel 1). Tekanan cairan cerebrospinal juga hampir sama dalam kedua kelompok tersebut, seperti juga proporsi pasien dalam kedua kelompok yang memiliki tekanan darah tinggi (40cm air atau lebih tinggi). Tes Gram pada specimen cairan cerebrospinal, yang dilakukan pada 290 pasien, menunjukkan bakteri pada 215 pasien (74%). Pembiakabn cairan cerebrospinal menghasilkan bakteri pada 234 dari 299 pasien (78%). Empat puluh tiga dari 65 pasien (66%) pembiakan cairan cerebrospinal negatif memiliki paling tidak satu penemuan cairan cerebrospinal individual yang diprediksikan adanya bacterial meningitis (satu level glukosa dibawah

34 mg per deciliter [1.9mmol per liter], rasio glukosa [rasio glukosa dalam cairan cerebrospinal dengan yang ada didarah] dibawah 0.23, suatu level protein diatas 220 mg per deciliter, jumlah sel-putih diatas 2000 per millimeter Kemanjuran Delapan jam setelah pendaftaran, prosentase pasien dengan hasil yang tidak diinginkan secara signifikan lebih kecil dalam kelompok dexamethasone daripada dalam kelompok placebo (15% versus 25%; resiko relatif, 0.59; 95% interval confiden, 0.37 hingga 0.94; P= 0.03) (Table 2); pengurangan absolute dalam resiko hasil yang tidak diinginkan sebesar 10%. Prediktor hasil yang tidak diinginkan adalah koma pada saat masuk (P=0.002), hypotensi (P=0.03), dan meningitis karena S. pneumoniae (P=0.02). Keuntungan dexamethasone tetap substantial dalam analisa untuk faktor-faktor lain (rasio ganjil,0.045; P=0.02). Diantara pasien penderita pneumococcal meningitis, 26 % pasien dalam kelompok dexamethasone mendapatkan hasil yang tidak diinginkan, bila dibandingkan dengan 52% di kelompok placebo. Diantara pasien penderita N. meningitides, meskipun begitu, perawatan dengan dexamethasone tidak memberikan keuntungan yang signifikan. Proporsi pasien yang meninggal secara signifikan lebih kecil dalam kelompok dexamethasone daripada dalam kelompok placebo (7% versus 15%; resiko relatif, 0.48;95 % konfiden interval, 0.24 hingga 0.96; P=0.004). Diantara pasien penderita pneumococcal meningitis,14 % dari mereka yang menerima dexamethasone dan 34% dari mereka yang menerima placebo meninggal dunia. Perawatan dengan dexamethasone tidak memiliki efek yang menguntungkan pada neurologist sequelae, termasuk kehilangan pendengaran . Selama pendaftaran, pengujian audiologist dilakukan pada 28 pasien, 14 orang mengalami kehilangan pendengaran yang parah (60dB atau lebih pada salah satu atau kedua-dua kuping). Diminggu ke 8, 27 pasien mengalami kehilangan pendengaran. Distribusi skor pada Skala Hasil Glasgow terlihat di tabel 3. Angka kematian yang lebih rendah dalam kelompok dexamethasone tidak mengakibatkan peningkatan angka neurologis sequelae yang parah dalam kelompok ini. Tabel 4 menunjukkan resiko relatif hasil yang tidak diinginkan menurut keparahan penyakit (seperti yang diindikasikan oleh skor pada Skala Koma Glasgow pada saat masuk). Dexamethasone terlihat paling menguntungkan bagi pasien dengan penyakit yang sedang ataupun yang parah.

Kejadian-kejadian yang berlawanan (adverse events)

Kejadian-kejadian yang berlawanan mengakibatkan pengunduran diri diawal empat pasien dalam kelompok dexamethasone dan satu pasien dalam kelompok placebo. (Gambar 1). Dalam kelompok dexamethasone, dua pasien mengundurkan diri karena hyperglycemia parah , satu pasien karena dugaan perforasi perut (yang sebenarnya bukan masalah), dan satu pasien karena agitasi. Satu pasien di kelompok placebo mengundurkan diri karena dugaan abses cerebral. Secara keseluruhan, perawatan dengan dexamethasone tidak mengakibatkan meningkatkan resiko terjadinya kejadian-kejadian yang berlawanan (tabel 5). Pada satu pasien dalam kelompok dexamethasone, pendarahan gastrointestinal diperparah oleh adanya perforasi perut (pelubangan di perut), yang membutuhkan pembedahan.

Rangkaian klinis Pelemahan kesadaran secara signifikan kurang mungkin muncul pada pasien yang menerima dexamethasone daripada mereka yang menerima placebo( 18 dari 157 pasien[11%] versus 36 dari 144[25%], P=0.002). Pasien dalam kelompok dexamethasone secara signifikan kurang mungkin mengalami serangan secara tiba-tiba (8[5%] versus 17[12%], P=0.04) dan kegagalan kardiorespiratory (16[10%] versus 29 [20%], P=0.02).

Perawatan antibiotik dan pengujian kerawanan atau kerentangan Antibiotik awal yang paling sering diresepkan adalah amoxicillin dan penicillin (pada 77% pasien), cephalosporin generasi ketiga (pada 8% pasien), dan penicillin serta amoxicillin dikombinasikan dengan cephalosporin (dalam 8% pasien). Reference Laboratory for bacterial Meningitis menrima 78 sample cairan cerebrospinal dari 108 pasien penderita S. pneumonia meningitis (72%); semua sampel tersebut rentan terhadap penicillin (konsentrat penghalang minimal, kurang dari 0.1 µg per millimeter). 80 sampel dari 97 pasien penderita meningococcal meningitis (82%) diuji oleh laboratorium referensi; hanya 1 yang menunjukkan perlawanan sedang terhadap penicillin (konsentrat penghalang minimal, antara 0.1 dan 1.0 µg per millimeter). Aturan antibiotik awal memberikan cakupan mikrobiologis yang cukup pada 116 dari 120 pasien (97%) dengan pembiakan cairan cerebrospinal positif dalam kelompok dexamethasone dan pada 112 dari 114 pasien (98%) dalam kelompok placebo.

DISKUSI

Hasil pengujian prospektif terkontrol kami menunjukkan bahwa perawatan awal dengan dexamethasone meningkatkan hasil pada orang dewasa penderita bacterial meningitis akut. Perawatan dengan dexamethasone mengurangi resiko baik hasil yang tidak diinginkan ataupun kematian. Dexamethasone tidak memiliki efek yang menguntungkan pada neeurologis sequelae, termasuk kehilangan pendengaran. Meskipun demikian, neurologis sequelae terlihat terutama pada para pasien yang sakit parah, dan proporsi pasien yang sakit parah yang bertahan untuk diuji lebih besar dalam kelompok dexamethesone daripada dalam kelompok placebo. Efek dexamethasone yang menguntungkan paling terlihat pada pasien penderita pneumococcal meningitis. Meskipun demikian, efek yang menguntungkan pada pasien penderita meningococcal meningitis tidak dapat ditetapkan, karena jumlah pasien dalam subkelompok ini kecil. Oleh karena itu, kami merekomendasikan perawatan dexamethasone untuk semua pasien penderita bacterial meningitis akut. Kemungkinan bias seleksi adalah masalh utama dalam penelitian ini. Untuk mengontrol bias seleksi, kami membandingkan karakter dasar pasien Yang mendaftar untuk penelitian kami dengan data prospektif dari kelompok diseluruh dunia mengenai 634 orang dewasa penderita bacterial meningitis akut. Semua pasien dalam kelompok tersebut, untuk siapa data dikumpulkan dalam periode 1998 hingga 2002, tidak dimasukkan dalam penelitian yang sekarang. Tidak ada perbedaan signifikan antara dua kelompok sehubungan dengan Skala Koma Glasgow pada saat masuk. Lebih jauh lagi, angka kematian diantara pasien dalam kelompok placebodi penelitian ini dan dikelompok laim diseluruh dunia hampir sama. Oleh karena itu, kami menyimpulkan bahwa bias seleksi tidak mengacaukan hasilnya. Keterlambatan dalam memulai terapi antibiotik juga menjadi masalah. Prosedur persetujuan terlapor dapat menunda dimulainya terapi antibacterial, yang menyebabkan hasil yang tidak baik. Selain itu, cranial CT harus dilakukan sebelum ada kebocoran lumbar untuk menghilangkan pergerakan otak pasien yang koma,papilledema,, atau hemiparesis diaman diduga terdapat meningitis. Kebocoran lumbar meningkatkan resiko herniasi otak jika massa intracranial ada. Dalam keadaan ini, terapi antibiotik empiris harus dimulai sebelum cranial CT dilakukan. Dalam penelitian kami, perawatan mungkin juga ditunda bagi pasien yang menjalani cranial CT sebelum ada kebocoran lumbar, karena penelitian pengobatan dilakukan sebelum atau dengan dosis antibiotiik pertama dan

keterlibatan pasien dalam penelitian tergantung pada adanya kelainancairan cerebrospinal. Karena terapi awal mengurangi kematian dan ketidakwajaran, perawatan dengan menggunakan dexamethasone dan antibiotik harus dimulai sebelum kebocoran lumbar pada semua pasien penderita meningitis yang harus menjalani cranial CT terlebih dahulu. Dua hal penting adalah durasi dan waktu terapi dexamethasone. Meskipun data menunjukkan bahwa aturan dua hari dan empat hari sama efektifnya, aturan empat hari telah banyak digunakan dalam pengujian klinis yang melibatkan anak-anak penderita bacterial meningitis. Dexamethasone telah diperkirakan memiliki efek yang menguntungkan pada anak penderita pneumococcal meningitis hanya jika diberikan sebelum atau dengan dosis pertama antibiotik. Dalam penelitian, kami mengunakan aturan empat hari dan memulainya lebih awal. Oleh karena itu, aturan empat hari direkomendasikan,dengan terapi dexamethasone dimulai sebelum atau dengan dosis antibiotik yang pertama. Kebanyakan pasien awalnya menerima monoterapi dengan amoxicillin. Dipertengahan pertama penelitian, amoxicillin adalh perawatan standar bagi semua pasien. Tingkat ketahanan antibiotik diantara pasien meningococcal dan pneumococcal sangat rendah. Tingkat yang sama ditemukan pada penelitian nasional di Netherlands. Dalam audit terapi empiris prospektif pada orang dewasa penderita bacterial meningitis di Netherlands, monoterapi dengan amoxicillin atau penicillin kelihatannya paling sering diresepkan. Meskipun dexamethasone tidak berhubungan dengan kejadian-kejadian yang berlawanan, perhatian telah dinyatakan bahwa karena obat tersebut mengurangi masuknya darah ke otak, hal ini menghalangi penetrasi vancomycin kedalam ruang subarachnoid. Dengan penigkatan diseluruh dunia dalam kelaziman pneumococci-anti-penicillin, terapi kombinasi yang melibatkan vancomycin menjadi lebih penting. Pada anak-anak penderita bacterial meningitis, perawatan dengan dexamethasone tidak mengurangi level vancomycin dalam cairan cerebrospinal. Meskipun demikian, kegagalan perawatan telah terlaporkan pada orang dewasa yang menerima dosis standar vancomycin dan dexamethasone tambahan. Oleh karena itu, pasien penderita pneumococcal meningitis yang dirawat dengan vancomycin dan dexamethasone harus secara hati-hati diamati sepanjang terapi. Kerusakan kognitif atau pemahaman muncul lebih sering pada orang dewasa yang bertahan dari bacterial meningitis. Karena corticosteroids dapat mengakibatkan luka ischemic terhadap neuron., penting untuk mengetahui apakah dexamethasone mencegah kematian kematian tetapi memperburuk pemfungsian cortical cerebral. Meskipun dalam penelitian

kami pengurangan kematian diantara pasien yang dirawat dengan dexamethasone tidak mengakibatkan meningkatnya neorogis sequelae, suatu evaluasi kognitif pada orang dewasa yang dirawat dengan dexamethasone dan mereka yang tidak dirawat dengan dexamethasone juga diperlukan. Hasil penelitian kami menunjukkan bahwa terapi dexamethasone tambahan meningkatkan hasil pada pasien penderita bacterial meningitis akut. Dexamethasone (10 mg setiap 6 jam selama 4 hari) harus diberikan ke semua orang dewasa tersebut, dan aturan harus dimulai sebelum atau dengan dosis antibiotik yang pertama. Perawatan ini tidak meningkatkan resiko pendarahan gastrointestinal.